Гемцитабін Амаксу 1000 мг №1 розчин

Скляні флакони з порошком для приготування розчину для інфузій 1000 мг у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Порошок для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору.

Гемцитабін демонструє циклоспецифічність, в основному призводячи до загибелі клітин при синтезі ДНК (S-фаза), а також блокуючи зростання клітин у G1/S-фазі циклу.

Гемцитабін (dFdC) зазнає внутрішньоклітинного метаболізму під дією нуклеозидкіназ з утворенням дифосфатних (dFdCDP) та трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксичний ефект гемцитабіну обумовлений комбінованою дією дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів, що призводить до пригнічення синтезу ДНК. По-перше, дифосфатний нуклеозид пригнічує рибонуклеотидредуктазу, яка каталізує реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК. Пригнічення цього ферменту з боку дифосфатнуклеозиду призводить до зниження концентрацій дезоксинуклеотидів, у тому числі dCTP. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання).

Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP уможливлює приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Епсилон-ДНК-полімерази можуть усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ДНК, до ланцюгів ДНК, синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) та запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Пікова концентрація у плазмі крові (дані отримано за 5 хвилин до завершення інфузії) становила від 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрація у плазмі крові основного компонента після введення дози 1000 мг/м²/30 хв перевищувала 5 мкг/мл приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії та перевищувала 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.

Розподіл

Об’єм розподілу у центральній камері становить 12,4 л/м² у жінок і 17,5 л/м² у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить 91,9 %). Об’єм розподілу у периферичній крові дорівнював 47,4 л/м² і не залежав від статі.

Зв’язування з білками плазми було визнано незначним.

Період напіввиведення - від 42 до 94 хвилин залежно від віку й статі пацієнта. При застосуванні препарату в рекомендованих дозах виведення гемцитабіну практично завершується через 5-11 годин після початку введення інфузії. При застосуванні гемцитабіну один раз на тиждень препарат не кумулюється.

Метаболізм

Гемцитабін Амакса швидко метаболізується цитидиндезаміназою в печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Унаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабін моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP відповідно), при цьому активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт - 2’-дезокси-2’,2’-дифторуридин(dFdU) - неактивний і виявляється в плазмі і сечі.

Виведення

Системний кліренс варіюється у діапазоні від 29,2 до 92,2 л/г/м² залежно від статі та віку пацієнта (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс приблизно на 25 % нижчий у жінок, ніж у чоловіків. Хоча кліренс є досить високим, він знижується з віком як у чоловіків, так і у жінок. У разі застосування рекомендованої дози 1000 мг/м² шляхом 30-хвилинної інфузії низький кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози гемцитабіну.

Виведення зі сечею: у незміненому вигляді виділяється менше 10 % препарату. Нирковий кліренс становить 2-7 л/г/м².

Кількість препарату, що виводиться за один тиждень після введеної дози, становить від 92 до 98 %, 99 % якого виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU, і 1 % введеної дози виводиться з калом.

Кінетика dFdCTP

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах клітин периферичної крові.

Період повного виведення - 0,7-12 годин.

Внутрішньоклітинні концентрації підвищуються пропорційно до дози гемцитабіну (35-350 мг/м²/30 хв), даючи стаціонарні концентрації, що становлять 0,4-5 мкг/мл. При концентрації гемцитабіну у плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Початкова плазмова концентрація після застосування препарату в дозі 1000 мг/м²/30 хв перевищує 5 мкг/мл приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії та 0,4 мкг/мл протягом подальшої години.

Кінетика dFdU

Пікова концентрація у плазмі крові (через 3-15 хвилин після завершення інфузії препарату в дозі 1000 мг/м² протягом 30 хвилин) становить 28-52 мкг/мл. Залишкова концентрація після введення препарату 1 раз на тиждень - 0,07-1,12 мкг/мл, акумуляції не спостерігається.

Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер порівняно з кривою часу, середній період напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 години).

Утворення dFdU з вихідної сполуки 91-98 %.

Середній об’єм розподілу в центральній крові - 18 л/м² (у діапазоні 11-22 л/м²).

Середній стаціонарний об’єм розподілу (Vss) - 150 л/м² (у діапазоні 96-228 л/м²).

У тканинах розподіляється екстенсивно.

Середній кліренс - 2,5 л/год/м² (у діапазоні 1-4 л/год/м²).

Виведення зі сечею повне.

Комбінована терапія гемцитабіном та паклітакселом

Комбінована терапія гемцитабіном та паклітакселом не впливає на фармакокінетику жодного з цих лікарських засобів.

Комбінована терапія гемцитабіном та карбоплатином

Комбінована терапія гемцитабіном та карбоплатином не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

Порушення функції нирок

Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 до 80 мл/хв) не виявляє тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01B C05.

Специфічних досліджень взаємодії не проводилося.

Радіотерапія.

Супутня радіотерапія (проводять одночасно із застосуванням гемцитабіну або з інтервалом 7 днів). Токсичність, спричинена різними видами терапії, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінення.

Гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. В одному дослідженні, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом з терапевтичним опроміненням грудної клітини пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого та потенційно загрозливого для життя мукозиту, зокрема, у вигляді езоф та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування - 4,795 см³). Оптимальний режим безпечного застосування препарату Гемцитабін АМАКС із терапевтичними дозами опромінення ще не визначено для всіх типів пухлин.

Проводять із інтервалом > 7 днів. Аналіз даних не підтверджує посилення проявів токсичності при застосуванні гемцитабіну більш ніж за 7 днів до або через 7 днів після променевої терапії, виняток становить місцева запальна реакція в області, що раніше опромінювалася. Дані свідчать про те, що починати введення гемцитабіну можна після того, як проходять гострі променеві реакції, або щонайменше через тиждень після променевої терапії. Спостерігалися променеві ураження цільових тканин (езофагіт, коліт, пневмоніт) незалежно від сумісного застосування гемцитабіну.

Інші.

Не рекомендується використовувати живі ослаблені вакцини, у тому числі вакцини проти жовтої лихоманки, через ризик виникнення системного, можливо летального захворювання, зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

Діюча речовина: гемцитабін;

1 флакон містить 200 мг або 1000 мг гемцитабіну (у вигляді гемцитабіну гідрохлориду);

1 мл відновленого розчину для інфузій містить 38 мг/мл гемцитабіну (у вигляді гідрохлориду).

Допоміжні речовини:

маніт (E421) натрію ацетат, тригідрат (E262) натрію гідроксид (E524) (3,8%).

Жодних досліджень з вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилося.

Оскільки гемцитабін може викликати сонливість, від легкої до помірної, особливо у поєднанні з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, доки не буде встановлено, що вони не відчувають сонливості.

Вагітність.

Достатніх даних про застосування гемцитабіну вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії гемцитабіну, цей препарат не слід застосовувати під час вагітності за відсутності чіткої необхідності такого показання. Необхідно рекомендувати жінкам утримуватися від вагітності під час прийому гемцитабіну та негайно повідомити лікаря про те, що вони завагітніли.

Годування грудьми.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко, тому слід припинити годування груддю протягом лікування гемцитабіном.

Вплив на репродуктивну здатність.

У дослідженнях фертильності гемцитабін викликав у тварин-самців гіпосперматогенез. У зв'язку з цим чоловікам рекомендується користуватися надійними методами контрацепції під час лікування гемцитабіном та протягом 6 місяців після терапії. Враховуючи властивість гемцитабіну викликати безплідність, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо кріоконсервації сперми до початку лікування.

Гемцитабін Амакса не рекомендують застосовувати дітям (до 18 років) з урахуванням недостатності даних з безпеки та ефективності.

• Рак сечового міхура. Гемцитабін Амаксу в комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.

• Рак підшлункової залози. Гемцитабін Амакс показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими або метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

• Недрібноклітинний рак легень. Гемцитабін Амакс у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін Амакс як монотерапія показаний для лікування пацієнтів похилого віку та пацієнтів з іншим функціональним статусом.

• Рак яєчників. Гемцитабін Амакс у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою або метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін Амакс показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, становив не менше 6 місяців після попередньої терапії першої лінії препаратами платини.

• Рак молочної залози. Гемцитабін Амакс у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельну, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад'ювантної/неоад'ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.

• Рак жовчних проток. Гемцитабін Амакс показаний для лікування хворих на рак жовчних проток.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Період годування груддю.

Гемцитабін Амакса призначає тільки лікар, який має досвід протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

Рак сечового міхура.

Комбіноване застосування. Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м², що вводиться внутрішньовенно протягом 30-хвилинної інфузії в 1-й на 8-й та 15-й день кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин застосовується у рекомендованій дозі 70 мг/м² у 1-й день після гемцитабіну або на 2-й день кожного 28-денного циклу. Потім 4-тижневий цикл повторюється. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом одного циклу в залежності від ступеня токсичності, яку зазнає хворий.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м², що вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються із щотижневих інфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного четвертого тижня. 3меншення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можливе залежно від ступеня токсичності, якою піддається пацієнт.

Недрібноклітинним раком легень.

Монотерапія. Рекомендована доза становить 1000 мг/м² і вводиться шляхом 30-хвилинної інфузії 1 раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого потрібна тижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом одного циклу можна проводити в залежності від ступеня токсичності, якій піддається пацієнт.

Комбіноване застосування.

Рекомендована доза становить 1250 мг/м² і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин у перший та восьмий дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом одного циклу в залежності від ступеня токсичності, якої піддається хворий. Цисплатин вводити рекомендована доза 75-100 мг/м² 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак молочної залози.

Комбіноване застосування. Гемцитабін Амаксу в комбінації з паклітакселом рекомендується застосовувати в такому режимі: паклітаксел (175 мг/м²) вводити в 1-й день протягом 3-годинної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м²) протягом 30-хвилинної інфузії -й та на 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом одного циклу в залежності від ступеня токсичності, якої піддається хворий. Перед початком застосування комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів має бути абсолютна кількість гранулоцитів менше 1,500 (×106/л).

Рак яєчників.

Комбіноване застосування. Гемцитабін Амаксу в комбінації з карбоплатином рекомендується вводити наступним чином: гемцитабін 1000 мг/м² шляхом 30-хвилинної інфузії в 1-й та 8-й день кожного 21-денного циклу. У 1-й день після гемцитабіну вводиться карбоплатин у дозі забезпечує AUC 4,0 мг/мл · хв. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом одного циклу в залежності від ступеня токсичності, якої піддається хворий.

Рак жовчних проток

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза Гемцитабін Амаксу - 1000 мг/м², яку слід вводити протягом 30 хв. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім 1 тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторюватимуть. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось 1 циклу можливе залежно від величини токсичності, на яку піддається пацієнт.

Комбіноване застосування.

Дорослі. Гемцитабін Амакса у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день циклу шляхом інфузії, далі вводити гемцитабін Амакс у дозі 1250 мг/м². Гемцитабін Амакс вводити в 1-й та 8-й день кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюватимуть. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось 1 циклу можливе залежно від ступеня токсичності, якою піддається пацієнт.

Контроль токсичності та корекція дози в залежності від токсичності.

Модифікація дози, пов'язана з негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно проводити періодичне об'єктивне обстеження та перевірку функцій нирок та печінки. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом одного циклу в залежності від ступеня токсичності, якої піддається хворий. Загалом, при виявленні негематологічної токсичності тяжкого ступеня (ступінь III або IV), крім нудоти/блювання, терапію гемцитабіном слід припинити або зменшити (рішення приймає лікар). Застосування слід припинити, доки не зникнуть ознаки токсичності. За коригуванням доз цисплатину, карбоплатину та паклітакселу в комбінованій терапії дивіться інстурцію для медичного застосування відповідного лікарського засобу.

Модифікація дози залежить від гематологічної токсичності.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які приймають Гемцитабін Амакс, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів та гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу має становити не менше 1500 (х106/л), а тромбоцитів - 100000 (х106/л).

Протягом циклу лікування.

Таблиця 1

Модифікація дози гемцитабіну протягом циклу.

Модифікація дози Гемцитабін Амаксу протягом циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, НМКРЛ, рак підшлункової залози - при монотерапії або в комбінації з цисплатином.

* Від введення дози протягом циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (x106/л), а тромбоцитів - 50 000 (x106/л).

Таблиця 2

* Введення дози не слід відновлювати протягом циклу. Лікування потрібно починати в 1-й день наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (x106/л), а тромбоцитів - 100 000 (x106/л).

Таблиця 3

* Введення дози не відновлюють протягом циклу. Лікування починають у 1-й день наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1,500 (x106/л), а тромбоцитів - 100 000 (x106/л).

Корекція дози в залежності від гематологічної токсичності у наступних циклах для всіх показань.

Дозу гемцитабіну необхідно знизити до 75% від повної дози циклу, що вводиться на початку, у разі таких проявів гематологічної токсичності:

• Абсолютна кількість гранулоцитів <500 x 106/л протягом понад 5 діб.

• Абсолютна кількість гранулоцитів <100 x 106/л протягом понад 3 діб.

• Фебрильна нейтропенія.

• Кількість тромбоцитів <25 000 x 106/л.

• Відкладення циклу більш ніж на 1 тиждень через прояви токсичності.

Метод застосування.

Гемцитабін Амакс добре переноситься протягом інфузії та його можна застосовувати при амбулаторному лікуванні. У разі екстравазації слід негайно припинити інфузію та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після застосування препарату.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою та нирковою недостатністю. Гемцитабін Амакса слід обережно застосовувати пацієнтам з печінковою або нирковою недостатністю, оскільки в ході досліджень отримано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Пацієнти похилого віку. Гемцитабін Амакса добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що для осіб похилого віку необхідне коригування дози, крім рекомендованого для всіх пацієнтів.

Інструкція з приготування розчину (і подальшого розведення, якщо це необхідно).

Єдиним схваленим розчинником для розведення стерильного порошку гемцитабіну є розчин хлориду натрію 9 мг/мл (0,9%) для ін'єкції (без консерванту). Враховуючи розчинність, максимальна концентрація для гемцитабіну після приготування становить 40 мг/мл. Розведення в концентраціях понад 40 мг/мл може призвести до неповного розчинення, чого слід уникати.

Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не менше 25 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій у флакон, що містить 100 гемцитабіну. Загальний обсяг після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38мг/мл, також враховує обсяг заміщення ліофілізат. Збовтати, щоб розчинити. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9% розчином хлориду натрію для ін'єкцій без консервантів. Відповідну кількість лікарського засобу можна вводити відразу після приготування або розвести 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій. Отриманий розчин повинен бути прозорим або трохи жовтуватим.

Кошти для парентерального введення необхідно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх частинок та зміну забарвлення. За наявності сторонніх частинок розчин не можна застосовувати. Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства. Перед введенням слід розглядати візуально на наявність сторонніх частинок і забарвлення.

Особливості застосування.

Збільшення тривалості інфузії та частоти введення доз підвищує токсичність.

Гематологічна токсичність

Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтів, які отримують гемцитабін, слід обстежувати перед застосуванням кожної дози на кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. При виявленні гальмування діяльності кісткового мозку, викликаного препаратом, слід розглянути питання про припинення або модифікацію терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У той же час, мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не потребує зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові може продовжувати знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеннями функції кісткового мозку лікування слід починати з обережністю. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними засобами, слід зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у разі призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова або ниркова недостатність

Гемцитабін Амакса слід з обережністю застосовувати пацієнтам із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в процесі досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для пацієнтів такої групи (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Введення гемцитабіну пацієнтам із супутніми метастазами в печінці або при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до загострення печінкової недостатності. Слід періодично проводити лабораторну оцінку ниркової та печінкової функції (включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня радіотерапія

У процесі супутньої радіотерапії (проводять одночасно із застосуванням гемцитабіну або з інтервалом ≤ 7 днів після) повідомлялося про токсичність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» для детальної інформації та рекомендацій для застосування).

Живі вакцини

Для хворих, які лікуються гемцитабіном, не рекомендується застосування вакцин проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ)

Повідомлялося про випадки розвитку СОЗЕ із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном як монотерапію або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких зафіксовано випадки СОЗЕ, спостерігалися гостра артеріальна гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів могли бути інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ). СОЗЕ є оборотним станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо СОЗЕ розвивається у процесі терапії, слід припинити застосування гемцитабіну та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомну терапію.

Серцево-судинна система

Через ризик розвитку серцевих та/або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні препарату пацієнтам зі серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Синдром капілярного просочування

У хворих, які отримували монотерапію гемцитабіном або комбіновану терапію гемцитабіну з іншими хіміотерапевтичними засобами, зафіксовано синдром капілярного просочування (див. розділ «Побічні реакції»). При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром капілярного просочування зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось і про летальні випадки. Стан зумовлений підвищеною системною капілярною проникністю, під час якої рідина і протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Клінічні симптоми включають генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемію, тяжку форму гіпотензії, гостру ниркову недостатність і набряк легень.

Якщо під час лікування розвивається синдром капілярного просочування, гемцитабін слід повністю відмінити і застосувати відповідну терапію. Синдром капілярного просочування може виникати на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система

У зв’язку з терапією гемцитабіном повідомлялось про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легень, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД)). Якщо розвиваються такі явища, слід розглянути можливість переривання терапії гемцитабіном. Вчасне застосування заходів симптоматичної терапії може поліпшити стан.

Видільна та сечостатева система

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС)

Клінічні прояви, пов’язані з ГУС, рідко відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували гемцитабін (див. розділ «Побічні реакції»). ГУС є потенційно небезпечним для життя захворюванням. При виявленні будь-яких ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидко падаючий гемоглобін зі супутньою тромбоцитопенією, підвищення рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові або лактатдегідрогенази, застосування гемцитабіну слід припинити. У разі припинення терапії ниркова недостатність може бути необоротною і може виникнути необхідність у діалізі.

Канцерогенез

Довготривалі дослідження на тваринах не виявили карциногенетичного потенціалу гемцитабіну.

Вплив на репродуктивну здатність

У процесі досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у період лікування та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується проконсультуватися з фахівцями щодо кріоконсервації сперми перед початком лікування.

Згідно з доклінічними даними гемцитабін є мутагенним у мутаційному тесті при вивченні впливу на лімфому миші (L51778Y) in vitro та у мікронуклеарному тесті на клітинах кісткового мозку in vivo.

Натрій

200 мг гемцитабіну містить 3,56 мг (0,15 ммоль) натрію.

1000 мг гемцитабіну містить 17,81 мг (0,77 ммоль) натрію.

Це слід враховувати пацієнтам, які знаходяться на дієті з контролем натрію.

До найпоширеніших побічних реакцій при застосуванні лікарського засобу Гемцитабін Амаксу належать нудота, що супроводжується або не супроводжується блюванням; підвищені рівні трансаміназ (АЛАТ та АсАТ) та лужної фосфатази печінки, про що повідомлялося у майже 60% пацієнтів; про протеїнурію та гематурію повідомлялося приблизно у 50% пацієнтів; задишка, про яку повідомлялося у 10-40% пацієнтів (особливо часто розвивалася у пацієнтів з раком легень); алергічні шкірні висипання зафіксовано майже у 25% пацієнтів, при цьому 10% пацієнтів скаржилися на свербіж. Частота виникнення та ступінь тяжкості побічних реакцій залежать від дози, швидкості інфузії та інтервалів між інфузіями. Побічними реакціями, що потребують обмеження дози, є зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

У таблиці 4 подано побічні реакції та частоту їх появи, отримані в ході досліджень. У кожній групі побічні реакції надані в порядку зменшення серйозності з частотою: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 та <1/10); нечасто (від ≥1/1000 та <1/100); рідко (від ≥1/10000 та <1/1000); дуже рідко (<1/10000), невідомо (не піддаються оцінці на основі наявних даних).

Таблиця 4

Комбіноване застосування при лікуванні раку молочної залози. Частота появи побічних реакцій гематологічної токсичності III та IV ступеня, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом, особливо нейтропенії. Хоча підвищення частоти виникнення цих побічних реакцій не асоційовано з підвищеною частотою виникнення інфекцій чи геморагічних явищ. Втома та фебрильна нейтропенія відзначається частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом. Слабкість, яка не пов'язана з анемією, зазвичай минає після першого циклу.

Таблиця 5

Комбіноване застосування при лікуванні раку молочної залози. Побічні реакції III та IV ступеня при монотерапії паклітакселом порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселом.

* Нейтропенія IV ступеня, що триває понад 7 днів, спостерігалася у 12,6% пацієнтів у групі комбінованого лікування та у 5,0% пацієнтів у групі застосування лише паклітакселу.

Таблиця 6

Комбіноване застосування при раку сечового міхура. Побічні реакції III та IV ступеня при застосуванні МВАЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином.

Таблиця 7

Комбіноване застосування при раку яєчників. Побічні реакції III та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином.

Явлення сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

Відомого антидоту при передозуванні гемцитабіну немає. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м2 шляхом 30-хвилинної інфузії протягом 2 тижнів.

У разі підозри на передозування необхідний контроль стану пацієнта з відповідними аналізами крові, при необхідності призначають симптоматичну терапію.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25°С.

Протипухлинний лікарський засіб. Структурний аналог піримідину.