Фуцис таблетки 150 мг № 4

По 4 таблетки у блістері у картонній упаковці.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі зі скошеними краями таблетки з лінією розлому з одного боку.

Механізм дії

Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів – потужний та селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). C.glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як Candida krusei є до нього резистентною.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакодинаміка – Фармакокінетика

Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію, є менш задовільним.

Механізм резистентності

Мікроорганізми роду Candida демонструють чисельні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомляли про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., іншими, ніж Candida Albicans видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад, Candida кrusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу подібні при внутрішньовенному та пероральному застосуванні.

Абсорбція

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові та системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Максимальна концентрація в плазмі досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату. Концентрація у плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на другий день лікування при застосуванні першого дня навантажувальної дози вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл

Обсяг розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту води в організмі. Зв'язування з білками плазми низьке (11-12%).

Флуконазол добре проникає у всі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу в слині та мокротинні подібний до концентрації препарату в плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80% концентрації в плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі.

Метаболізм

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11% флуконазолу виводиться із сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3A4, а також інгібітором ферменту 2С19.

Екскреція

Період напіввиведення флуконазолу з плазми становить близько 30 годин. Більшість препарату виводиться нирками, причому 80% дози виявляється у сечі у незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації – 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, меншою мірою - шляхом інтраперитонеальної діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові на 50%.

Пацієнти похилого віку

Зміни фармакокінетики у пацієнтів похилого віку залежать від параметрів функції нирок.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні тріазолу. Код АТХ J02A C01.

Протипоказано одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомляли про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі та подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. «Протипоказання»).

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, викликаних подовженням інтервалу QTc у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, було проведено дослідження взаємодії цих препаратів. При застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг на добу виявлено не подовження інтервалу QTc. Застосування флуконазолу в дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі при одночасному застосуванні цих препаратів. Спільне застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400 мг на добу, одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: спільне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Викликане цим підвищення концентрації астемізолу в плазмі може призвести до подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках - до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. «Протипоказання»).

Пімозид та хінідин: спільне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину в плазмі може викликати подовження інтервалу QT і в поодиноких випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане (див. «Протипоказання»).

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину і флуконазолу потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»), і, як наслідок, до поза смерті. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане (див. «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та вказаних нижче лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину в плазмі за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует»), і як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Спільне застосування флуконазолу та вказаних нижче лікарських засобів потребує обережності.

Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтервалу QT. При необхідності спільного застосування флуконазолу та аміодарону необхідно бути обережним, особливо при застосуванні флуконазолу у високих дозах (800 мг).

Спільне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів потребує обережності та корекції дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол

Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні не мають одночасний прийом їжі, циметидин, антациди, а також променева терапія всієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозку).

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% і скорочує період напіввиведення флуконазолу на 20%. Тому для пацієнтів, які приймають рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлортіазид: у дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багаторазове застосування гідрохлортіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не потребують змін у режимі дозування флуконазолу у пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби

Флуконазол є потужним інгібітором ферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором ферменту 2С19. Крім зафіксованих та описаних взаємодій, наведених нижче, існує ризик підвищення в плазмі крові концентрацій інших сполук, які метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 при одночасному застосуванні їх з флуконазолом. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів. У зв'язку з тривалим періодом напіввиведення флуконазолу його пригнічуюча дія на ферменти зберігається протягом 4-5 діб (див. розділ «Протипоказання»).

Альфентанілом: одночасне застосування флуконазолу в дозі 400 мг та альфентанілу в дозі 20 мкг/кг супроводжується двократним збільшенням показника AUC10 (можливо шляхом інгібування CYP3A4). Це викликає необхідність корекції дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптилином та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень після її початку. У разі потреби слід відкоригувати дозу амітриптиліну або нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованих мишах з нормальним імунітетом та інфікованих мишей зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції Candida albicans, відсутність Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли про випадки розвитку кровотеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та мелений) на фоні подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося дворазове підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно приймають антикоагулянти кумаринового або індандіону. Можлива корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад, мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 рази відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та викликає підвищення рівня карбамазепіну у сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може знадобитися коригування дози карбамазепіну в залежності від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін, верапаміл і фелодипін) метаболізується ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Ретельний моніторинг розвитку побічних реакцій, що рекомендується.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68% та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може знадобитися зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, враховуючи можливий ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.

Фентаніл: повідомляли про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може спричиняти пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може знадобитися корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: одночасне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМК-КоА-редуктази, які метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин і симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, які мета ), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу та проводити моніторинг рівня КФК. У разі підвищення рівня КФК, а також при підозрі або виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.

Олапариб: помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію олапарибу в плазмі одночасного застосування не рекомендується. Якщо неможливо уникнути застосування цієї комбінації, дозу олапарибу необхідно зменшити до 200 мг двічі на добу.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу та циклоспорину в дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус: флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові шляхом інгібування CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїн. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу в залежності від рівня концентрації та ефектів від прийому препарату.

Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрацію такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не було значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати в залежності від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує перетворення лозартану на його активний метаболіт (E-31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II при застосуванні лозартану. Рекомендується здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може знадобитися коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): при одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23% та 81% відповідно в порівнянні з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомера S - (+) - ібупрофену підвищувалися на 15% та 82% відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні лише рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних засобів, які метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксен, лорноксикама, мелоксикама, диклофенаку). Рекомендується періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних із нестероїдними протизапальними засобами. Може знадобитися коригування дози нестероїдних протизапальних засобів.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC24 фенітоїну на 75% та З min на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну в сироватці крові, щоб уникнути розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон: повідомляли про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на фоні застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Скасування флуконазолу, ймовірно, викликало посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою запобігання розвитку недостатності кори надниркових залоз після відміни флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід враховувати симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та Cmax саквінавіру приблизно на 50% та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодія між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалася, тому вони можуть бути більш вираженими. Може знадобитися коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: одночасне застосування флуконазолу з оральними похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид і толбутамід) призводило до пролонгації періоду їх напіввиведення. Рекомендується проводити регулярний контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін: застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі на 18%. Пацієнти, які застосовують теофілін у високих дозах або мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити у разі ознак токсичності.

Алкоїди барвінку: флуконазол, ймовірно, через інгібування CYP3A4 може викликати підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад, вінкрістину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноеву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку, зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку центральної нервової системи.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, 2С19 та CYP3A4): одночасне застосування вориконазолу всередину (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2 днів) та флуконазолу внутрішньо (400 мг у перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) призвело до підвищення максимальної концентрації та AUCτ вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ: 20%, 107%) та 79% (90% ДІ: 40%, 128%) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих з вориконазолом.

Зідовудін: флуконазол підвищує Сmax і AUC зидовудину на 84% і 74% відповідно, що обумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також продовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. Пацієнти, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати за розвитком побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин: при одночасному прийомі одноразового застосування азитроміцину та флуконазолу в дозах 1200 мг та 800 мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUS етинілестрадіолу на 40% та левоноргестрелу - на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у вказаних дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

Івакафтор: одночасне застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтора (M1) - у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг 1 раз на добу.

Діюча речовина: флуконазол (fluconazole).

1 таблетка містить флуконазолу 150 мг.

Допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, повідон К30, тальк, магнію стеарат, натрію крохмалю (тип А), натрію кроскармелоза.

Дослідження впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом при застосуванні препарату. У разі розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з механізмами.

Вагітність

Обсерваційне дослідження показало підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого триместру.

Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього джерельця, викривлення стегна, плечоліктьовий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400-800) або більше місяців для лікування кокцидіоїдозу. Зв'язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначено.

Дослідження на тваринах репродуктивної токсичності.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткострокові курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що потенційно загрожують життю.

Годування груддю

Флуконазол проникає в грудне молоко і досягає концентрацій, близьких до концентрацій у плазмі крові (див. Розділ «Фармакодинаміка»). Годування груддю можна продовжувати після одноразового застосування флуконазолу у дозі 150 мг.

Годувати грудьми не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Рішення про застосування препарату в період годування груддю слід приймати на підставі врахування переваг грудного вигодовування для здоров'я та розвитку дитини, клінічної необхідності при призначенні флуконазолу матері та будь-яких потенційних несприятливих впливів на дитину, пов'язаних з флуконазолом, що надходить з молоком матері, або станом її здоров'я.

Фертильність

З досліджень на тваринах відомо, що флуконазол не впливав на фертильність у самців та самок щурів.

Застосовувати препарат у формі таблеток даної категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути таблетку, зазвичай можливо у віці від 5 років.

Лікування таких захворювань у дорослих як:

• криптококовий менінгіт;
• кокцидіоїдомікоз;
• інвазивний кандидоз;
• кандидоз слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу; кандидурія, хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок;
• хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, викликаний використанням зубних протезів) у разі неефективності місцевих стоматологічних гігієнічних засобів;
• вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, коли місцева терапія є недоречною;
• кандидозний баланіт, коли місцева терапія є недоречною;
• дерматомікози, включаючи мікоз стоп, мікоз гладкої шкіри, паховий дерматомікоз; різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показано застосовувати системну терапію,
• дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів недоречне.

Профілактика таких захворювань у дорослих як:

• рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;
• рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з високим ризиком його розвитку;
• зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадків на рік);
• профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів з тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнти зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію або пацієнти при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

• Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;
• одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово в дозах 400 мг/добу та вище;
• одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, які подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину), див. також розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Препарат застосовувати перорально. Прийом препарату не залежить від їжі.

Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Дорослі

Криптококоз

• Лікування криптококового менінгіту: доза навантаження становить 400 мг в перший день. Підтримуюча доза – 200-400 мг/добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6-8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.
• Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза становить 200 мг/добу протягом необмеженого часу.

Кокцидіоїдомікоз.Рекомендована доза становить 200-400 мг/добу. Тривалість лікування становить 11-24 місяці або довше, залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу.

Інвазивний кандидоз. Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день. Підтримуюча доза – 400 мг/добу. Зазвичай тривалість лікування кандидемії становить 2 тижні після перших негативних результатів посіву крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок

• Кандидоз ротоглотки: доза навантаження становить 200-400 мг в перший день, підтримуюча доза - 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів з тяжким імунодефіцитом.
• Кандидоз стравоходу навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза - 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 14-30 днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.
• Кандидурії рекомендована доза становить 200-400 мг/добу протягом 7-21 днів. Для пацієнтів з тяжким імунодефіцитом тривалість лікування може бути збільшена.
• Хронічний атрофічний кандидоз рекомендована доза становить 50 мг/добу протягом 14 днів.
• Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок рекомендована доза становить 50-100 мг/добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Запобігання рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить 100-200 мг/добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування необмежена для пацієнтів з пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. Рекомендована доза становить 200-400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення числа нейтрофілів понад 1000/мм 3 .

Генітальні кандидози

• Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт рекомендована доза становить 150 мг одноразово.
• Лікування та профілактика рецидивуючих вагінальних кандидозів (4 та більше епізодів захворювання на рік) рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на 3 дні. Усього слід застосувати 3 дози (1-й день, 4-й день та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримуючу дозу 150 мг 1 раз на тиждень протягом 6 місяців.

Дерматомікози

• Мікоз стоп, мікоз гладкої шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 2-4 тижні. Лікування мікозу стоп може тривати до 6 тижнів.
• Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300-400 мг 1 раз на тиждень протягом 1-3 тижнів або 50 мг на добу протягом 2-4 тижнів.
• Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, доки на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках і великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3-6 місяців і 6-12 місяців відповідно. Однак швидкість зростання нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Діти

Застосовувати препарат у формі таблеток даної категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути таблетку, зазвичай можливо у віці від 5 років.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1 раз на добу.

Дозування препарату дітям з порушенням функції нирок наведено нижче. Фармакокінетику флуконазолу не досліджували у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12 років

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза (для дорослих або для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать, що в дітей віком кліренс флуконазолу вище проти дорослими. Застосування доз 100 або 200, або 400 мг дорослим та доз 3 або 6, або 12 мг/кг дітям призводить до досягнення порівнянної системної експозиції.

Ефективність та безпека застосування флуконазолу для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Якщо існує необхідність застосування препарату дітям (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Діти віком від 5 до 11 років

Кандидоз слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу, підтримуюча доза – 3 мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати першого дня з метою швидкого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивний кандидоз, криптококовий менінгіт доза становить 6-12 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком його розвитку: доза становить 6 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозу у пацієнтів з імунодефіцитом: доза становить 3-12 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. Дози для дорослих).

Пацієнти похилого віку

Дозу необхідно підбирати залежно від стану функції нирок (див. нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Флуконазол виводиться переважно із сечею у незміненому вигляді. При одноразовому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включно з дітьми) з порушенням функції нирок за необхідності багаторазового застосування препарату в перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50-400 мг залежно від терапевтичних показань. Після цього добову дозу (залежно від показань) слід розраховувати відповідно до таблиці нижче:

Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100% рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеннями функції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цієї категорії пацієнтів недостатньо (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Особливості щодо застосування

Дерматофітія. Відомо, що при застосуванні флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей останній не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана у підрозділі Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби розділу «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі і флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол спричиняє подовження інтервалу QТ шляхом інгібування струму іонів через калієві канали внутрішнього випрямлення (Іkr). Подовження інтервалу QТ, спричинене іншими лікарськими засобами (такими як аміодарон), може посилюватися внаслідок інгібування ферменту CYРЗА4 цитохрому Р450. Повідомляли про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та тяжкою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення життєво небезпечних шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYРЗА4 цитохрому Р450, протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYРЗА4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні флуконазолу та аміодарону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти, хворі на СНІД, більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомляли про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Протипоказання»).

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYРЗА4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини.

Препарат містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади: зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

Психічні порушення: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи: головний біль, судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку, тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: вертиго.

З боку серця: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, діарея, нудота, блювання, запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарна система: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази, холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатилю >

З боку шкіри та підшкірної тканини: висипання, свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив'янка, підвищене потовиділення, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзанту дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: міалгія.

Загальні порушення та реакції в місці введення: підвищена стомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.

Діти

Частота і характер побічних реакцій та відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у дітей, крім генітального кандидозу, можна порівняти з такими у дорослих.

Симптоми: галюцинації та параноїдальна поведінка.

Лікування симптоматичне (у тому числі промивання шлунка та підтримуюча терапія). Флуконазол виводиться переважно із сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові на 50%.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Використовується в терапії інфекційних захворювань, що мають різну локалізацію, та викликаних чутливою до флуконазолу патогенною флорою.