Фазлодекс 250 мг 5 мл розчин

1 картонна коробка містить контурну коміркову упаковку, що містить 2 попередньо заповнені скляні шприци з контролем першого відкриття, кожен з яких містить по 5 мл розчину, з двома безпечними голками «BD SafetyGlideÔ».

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, від безбарвного до жовтого кольору, в'язка рідина.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість з якими порівняно з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов'язаний з негативною .

Клінічні дослідження за участю жінок у постменопаузі з первинним раком молочної залози показали, що фулвестрант порівняно з плацебо значно знижує рівень білків ЕР при пухлинах з позитивними ЕР. агоністів естрогенів ефектів. Також було показано, що фулвестрант у дозі 500 мг більшою мірою, ніж фулвестрант у дозі 250 мг, інгібує ЕР та маркер проліферації Ki67 в пухлинах молочної залози при неоад'ювантному лікуванні жінок у постінформації.

Клінічна безпека та ефективність застосування лікарського засобу на пізніх стадіях раку молочної залози

Монотерапія

Клінічне дослідження фази 3 було проведено за участю 736 жінок у період постменопаузи з поширеним раком молочної залози, які мали рецидив захворювання на фоні або після ад'ювантної ендокринної терапії або прогрес після ендокринної терапії з приводу поширеного захворювання.  пацієнтки, у яких захворювання рецидивувало або прогресувало під час антиестрогенної терапії (підгрупа АЕ), та 313 пацієнток, у яких захворювання рецидивувало або прогресувало на фоні лікування інгібіторами ароматази (підгрупа АІ). Це дослідження порівнювало ефективність та безпеку застосування лікарських засобів дозі 500 мг (n=362) і в дозі 250 мг (n=374). Головною кінцевою точкою була виживання без прогресування захворювання (ВБП); ключові вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту об'єктивної відповіді (ЛОД), nbsp; частоту клінічної ефективності (ЧКЕ) та загальну виживання (ЗВ). Результати дослідження CONFIRM про ефективність узагальнені нижче в таблиці 1.

Таблиця 1. Узагальнення результатів аналізу головної кінцевої точки ефективності (ВБП) та ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні CONFIRM

^а Фазлодекс показаний пацієнткам, у яких хвороба рецидивувала або прогресувала на тлі антиестрогенної терапії. Результати в підгрупі АІ не остаточні.

^b Значення ОВ представлене для остаточного аналізу виживання при 75% обробці даних.

^з Номінальне значення без будь-яких коригувань, зроблених для повторюваності між первинними аналізами загальної виживання при 50% обробці та оновленими аналізами виживання при 75% обробці даних.

^d ЧОВ була проаналізована у пацієнток, відповідь яких оцінювався на початковому рівні (тобто вони мали прояви захворювання, які можна було оцінити на вихідному рівні: 240 пацієнток у групі застосування Фазлодекс у дозі 500 мг та 261 пацієнтка у групі застосування Фазлодекс у дозі 250 мг).

^e Пацієнти з найкращою об'єктивною відповіддю у вигляді повної відповіді, з частковою відповіддю або стабілізацією захворювання протягом ≥ 24 тижнів.

ВБП – виживання без прогресування захворювання; ЛД – частота об'єктивної відповіді;  ОВ – об'єктивна відповідь; ЧКЕ – частота клінічної ефективності; КЕ – клінічна ефективність; ЗВ – загальна виживання; К-М – Каплан -ndash; Мейєр;  ДІ – довірчий інтервал; AI – інгібітор ароматази; АЕ – антиестроген.

Було проведено рандомізоване подвійне сліпе з подвійним маскуванням мультицентрове дослідження фази 3 з вивчення ефективності лікарського засобу Фазлодекс 500 мг порівняно з анастрозолом 1 мг у жінок у постменопаузі з місцеворозповсюдженим або метастатичним раком молочної залози з позитивними естроген-/ . Загалом 462 пацієнтки були послідовно рандомізовані 1:1 у групу фулвестранту 500 мг або анастрозолу 1 мг.

Рандомізація була стратифікована за ознаками захворювання (місцерозповсюджений рак або метастатичний), попередньо проведеною хіміотерапією у разі поширеного захворювання та клінічними проявами захворювання.

Початковою кінцевою точкою ефективності була виживання без прогресування захворювання (ВБП) за оцінкою дослідника відповідно до RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). ПЛ).

Медіана віку пацієнток, залучених до цього дослідження, становила 63 роки (в діапазоні від 39 до 90 років). У більшості пацієнток (87,0%) спостерігалася метастатична форма захворювання на початку дослідження. П'ятдесят п'ять відсотків ( 55%) пацієнток мали метастази у внутрішні органи на початку дослідження. Загалом 17,1% пацієнток отримували хіміотерапію раніше у зв'язку з поширеним захворюванням; 84,2% пацієнток мали виміряні прояви захворювання.

Достовірні результати спостерігалися у більшості пацієнток з попередньо визначених підгруп. У підгрупі пацієнток з метастазами не у внутрішні органи (n=208), які отримували Фазлодекс, показник ВР (ставлення ризиків) склав 0,592 (95% ДІ: 0,839; ) у порівнянні з пацієнтками, які отримували анастрозол. У підгрупі пацієнток з метастазами у внутрішні органи (n = 254), які отримували Фазлодекс, показник ВР склав 0,993 (95% ДІ: 0,740; 1,331), порівняно з пацієнтками, які отримували.  Результати ефективності дослідження FALCON представлені в таблиці 2 та на графіку 1.

Таблиця 2. Узагальнення результатів аналізу первинної кінцевої точки ефективності (ВБП) та ключових вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженні FALCON (оцінка дослідником, вибірка «всі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»).

*(31% обробка) – аналіз ЗВ не є фінальним.

**Для пацієнток із вимірюваними проявами хвороби.

Графік 1. Крива ВБП за Капланом – ndash; Мейєру (оцінка дослідника, вибірка «всі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»), дослідження FALCON.

Два клінічні дослідження фази 3 були проведені загалом за участю 851 жінки в постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на фоні або після ад'ювантної гормональної терапії або прогресування після гормональної терапії з приводу пізніх стадій захворювання. Сім сім; сім відсотків (77%) популяції дослідження хворіли на рак молочної залози з позитивними естрогеновими рецепторами. Ці дослідження порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення лікарського зоофазу Фазлодекс у дозі 250 мг з щоденним введенням 1 мг анастрозола (інгібі). Фазлодекс у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, у значенні виживання без прогресування захворювання, об'єктивної відповіді та часу до смерті. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці за жодною з цих кінцевих точок. Об'єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалося у 83% пацієнток, які отримували Фазлодекс, порівняно з 85% пацієнток, які отримували анастрозол. Об'єднаний аналіз обох досліджень показав, що ризиків для лікарського засобу Фазлодекс у дозі 250 мг та анастрозолу щодо параметра виживання без прогресування захворювання склало 0,95 (95% ДІ 0,82 – 1,10). Рівень об'єктивної відповіді для лікарського засобу Фазлодекс у дозі 250 мг склав 1 2% порівняно з 16,5% для анастрозолу. Медіана часу до смерті становила 27,4 місяця для пацієнток, які отримували Фазлодекс, і 27,6 місяця для пацієнток, які отримували анастрозол.

Комбінована терапія з палбоциклібом

Міжнародне рандомізоване подвійне сліпе мультицентрове дослідження фази 3 у паралельних групах для вивчення застосування лікарського засобу Фазлодекс 500 мг з палбоциклібом 125 мг у порівнянні із застосуванням лікарського засобу Фазлодекс 500 мг з плацебо проводилося за участю жінок з HR- або променевої терапії з лікувальною метою, незалежно від статусу менопаузи, в яких захворювання прогресувало після раніше проведеної ендокринної терапії у складі (нео)ад'ювантної терапії або при метастазах.

Загалом 521 жінка в період пре-/пері- та постменопаузи з прогресуванням захворювання протягом 12 місяців або після завершення ад'ювантної ендокринної терапії, або протягом 1 місяця або після завершення попередньої ендокринної терапії поширеного захворювання було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи застосування лікарського. засоби Фазлодекс з палбоциклібом або лікарського засобу Фазлодекс з плацебо та стратифікований за документованою чутливістю до попередньої гормональної терапії, статусом менопаузи на момент включення до дослідження (у період пре-/пері- або постменопаузи) та наявністю метастазів у внутрішні органи.  пре/перименопаузи отримували агоніст ЛГРГ гозерелін. Пацієнти з поширеним/метастатичним, симптоматичним,

Пацієнтки продовжували отримувати призначене лікування до об'єктивного прогресування захворювання, погіршення симптомів, неприйнятної токсичності, смерті або відкликання згоди на участь у дослідженні. Перехресна зміна лікування в групах не дозволялася.

Пацієнтки були ретельно розподілені за початковими демографічними та прогностичними характеристиками у групи Фазлодекс плюс палбоцикліб та групу Фазлодекс плюс плацебо. Медіана віку, включених у дослідження пацієнток, становила 57 років (діапазон 29, 88). більшість учасників дослідження належали до європеоїдної раси, мали зареєстровану чутливість до попередньої гормональної терапії і були в періоді постменопаузи. Приблизно 20% пацієнток були в період пре-/перименопаузи. попередньо отримували хіміотерапію з приводу початкового діагнозу. Більше половини пацієнток (62%) мали функціональний статус за ECOG PS 0,

Початковою кінцевою точкою дослідження була виживання без прогресування захворювання, що визначається за критеріями RECIST 1.1, за оцінкою дослідника. Додаткові аналізи ВБП були визначені з оцінки незалежної центральної радіологічної експертизи. Вторинні кінцеві точки включали ОВ, ЧКЕ ЗВ), безпека та час до погіршення симптомів (TTD) по кінцевій точці інтенсивності болю.

Дослідження досягло своєї основної кінцевої точки – тривалої СБП за оцінками дослідника при проміжному аналізі 82% запланованих даних СБП; результати були вищими за певну межу ефективності Хейбіттла-Пето (&==0,00135), демонструючи статистично значуще подовження ВБП і клінічно значимий прогресування захворювання при застосуванні комбінації Фазлодекс плюс палбоцикліб і комбінації Фазлодекс плюс плацебо склала 11,2 і 4,6 місяця відповідно. Більш детальна інформація про ефективність наведена в таблиці 3.

Після середнього періоду наступного спостереження тривалістю 45 місяців був проведений заключний аналіз ЗВ на основі 310 небажаних явищ (60% рандомізованих пацієнтів). з плацебо з фулвестрантом; цей результат не був статистично достовірним на заданому рівні значущості 0,0235 (односторонній). лікування після прогресування захворювання.

Результати аналізів ВБП та дані заключної ГП, оцінені дослідником, у дослідженні PALOMA3 представлені в таблиці 3.

Таблиця 3. Результати ефективності дослідження PALOMA3 (за оцінкою дослідника, вибірка пацієнтів «всі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

ЧКЕ – частота клінічної ефективності;  ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів;  ОВ – об'єктивна відповідь.

Результати вторинних кінцевих точок базуються на підтверджених та непідтверджених відповідях згідно з критеріями RECIST 1.1.

^* Статистично недостовірно.

^† Односторонні р-значення, стратифіковані відповідно до логрангового критерію щодо наявності вісцеральних метастазів та чутливості до попередньої ендокринної терапії на момент рандомізації.

Зниження ризику прогресування захворювання або смерті на користь групи застосування Фазлодекс плюс палбоцикліб спостерігалося у всіх підгрупах пацієнток, визначених за показниками стратифікації та початковими характеристиками. ДІ: 0,28; 0,75]) та жінок у постменопаузі (ВР 0,52 [95% ДІ: 0,40; 0,66]), а також у пацієнток з метастазами у внутрішні органи (ВР 0,50 [ 95% ДІ: 0,38;0,65]) і пацієнток без метастазів у внутрішні органи (ВР 0,48 [95% ДІ: 0, 33;0,71]). Користь також спостерігалася незалежно від ліній попередньої терапії за наявності метастазів, при 0 (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,37; 0,93]), 1 (ВР 0,46 [95% ДІ: 0,32; 0,64]), 2 (ВР 0,48 [95% ДІ: 0,30; 0,76]) або ≥3 ліній (ВР 0,59 [95% ДІ: 0,28; 1,22]). Додаткові показники ефективності (ВВ і ЧПУ),

Таблиця 4. Результати дослідження PALOMA3 щодо ефективності при вісцеральному та невісцеральному захворюванні (вибірка «всі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування»)

*Результати відповідей на підставі підтверджених та непідтверджених відповідей.

N – кількість пацієнтів;  ДІ – довірчий інтервал;  ОВ – об'єктивна відповідь; ЧПВ – час до першої відповіді пухлини.

Була зібрана інформація про симптоми, про які повідомляли пацієнти, та проведена загальна оцінка якості життя з використанням анкети, розробленої Європейською організацією досліджень та лікування раку (EORTC) (QLQ)-C30, та модуля для раку молочних залоз (EORTC QLQ- BR23). Загалом 335 пацієнтів з групи застосування лікарського засобу Фазлодекс з палбоциклібом та 166 пацієнтів з групи застосування лікарського засобу Фазлодекс з плацебо відповіли на анкету на початку дослідження та принаймні під час 1-го візиту після початку.

Час до погіршення було встановлено як час між початковим рівнем болю і першим виникненням збільшення &10; балів у порівнянні з початковим станом за шкалою больового симптому. болі порівняно із застосуванням лікарського засобу Фазлодекс з плацебо (у середньому 8,0 місяця порівняно з 2,8 місяця, ВР 0,64 [95% ДІ: 0,49; 0,85]; p< 0,001). >

Вплив на ендометрій у постменопаузальний період

Доклінічні дані свідчать про відсутність стимулюючого впливу фулвестранту на ендометрій у постменопаузальний період. Двотижневе дослідження за участю здорових добровольців у постменопаузальному періоді, які отримували етинілестрадіол у дозі 20 мкг на добу, показало, що порівняно засобом Фазлодекс у дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулюючої дії. ультразвукового вимірювання товщини ендометрію.

Неоад'ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування або лікарським засобом Фазлодекс у дозі 500 мг, або Фазлодекс у дозі 250 мг, не призводило до клінічно значущих змін у товщині ендометрію, що вказувало на відсутність. На сьогоднішній день немає доказів небажаного впливу на ендометрій пацієнток з раком молочної залози. Немає доступних даних по морфологічній структурі ендометрію.

У двох короткострокових дослідженнях (1 та 12 тижнів) за участю пацієнток у пременопаузі з доброякісними гінекологічними захворюваннями між групами лікування фулвестрантом та плацебо не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей за товщиною ендометрію, що було підтверджено даними ультразвукового обстеження

Вплив на кістки

Довгострокові дані про вплив фулвестранту на кістки відсутні. Неоад'ювантне лікування тривалістю до 16 тижнів у пацієнтів з раком молочної залози, які отримували лікування або Фазлодексом у дозі 500 мг, або Фазлодексом у дозі 250 мг рівнях сироваткових маркерів кісткового ремоделювання.

Педіатрична популяція

Фазлодекс не показаний для лікування дітей. Європейське агентство лікарських засобів дозволило не подавати результати досліджень щодо застосування лікарського засобу Фазлодекс у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з раком молочної залози (інформацію про застосування лікарського засобу дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

У відкритому дослідженні фази 2 вивчали безпеку, ефективність та фармакокінетику фулвестранту у 30 дівчаток віком від 1 до 8 років з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов'язаним із синдромом Олбрайта – Мак-Кьюна (MAS). Діти отримували щомісяця внутрішньом'язово 4 мг/кг фулвестранта. У цьому 12-місячному дослідженні вивчався спектр кінцевих точок щодо ефективності застосування лікарського засобу при MAS. Результати дослідження показали зниження частоти піхвових темпів дозрівання кісткового віку. Стабільні мінімальні концентрації фулвестранту в рівноважному стані у дітей в даному дослідженні відповідали концентраціям у дорослих (див. розділ Фармакокінетика). Ніяких нових питань, пов'язаних з безпекою застосування лікарського засобу, не виникло в ході проведення цього невеликого дослідження.

Всмоктування

Після введення лікарського засобу Фазлодекс у вигляді внутрішньом'язової ін'єкції пролонгованої дії фулвестрант повільно всмоктується, а максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається через 5 днів. При застосуванні лікарського засобу Фазлодекс у дозі 500 мг рівні експозиції рівноважного стану або близького до нього досягаються протягом першого місяця лікування (середнє значення [коефіцієнт варіації (КВ)]: AUC 475 [33,4%] нг.день/мл, C _max 25,1 [35,3 %] нг/мл, C _min16,3 [25,9%] нг/мл відповідно). У рівноважному стані концентрація фулвестранту в плазмі крові зберігається в межах відносно вузького діапазону з приблизно триразовою різницею між максимальною та мінімальною концентраціями. Після внутрішньом'язового введення в діапазоні доз від 50 мг до 500 мг експозиція приблизно пропорційна дозі.

Розподіл

Фулвестрант екстенсивно та швидко розподіляється. Значний обсяг розподілу у рівноважному стані (Vd _ss ), що становить приблизно від 3 до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл.

Фулвестрант значною мірою (99%) пов'язується з білками плазми. Головними компонентами зв'язування є фракції ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїдів високої щільності (ЛПЗЩ). Досліджень взаємодії щодо конкурентного зв'язування білків не проводилося. Роль глобуліну, що зв'язується зі статевими гормонами (ГСОГ), не встановлена.

Біотрансформація

Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає комбінацію численних можливих метаболічних шляхів біотрансформації, аналогічних метаболічних шляхів біотрансформації ендогенних стероїдів. Ідентифіковані метаболіти (включаючи метаболіти 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- та 17-глюкуронід) в антиестрогенних моделях є або менш активними, або демонструють подібну фулвестранту активність. Дослідження з використанням препаратів печінки людини та рекомбінантних людських ферментів показують, що CYP3A4 є єдиним ізоферментом Р450, що бере участь в окисленні фулвестранту; проте вважається, що in vivo переважають не пов'язані з Р450 шляхи метаболізму. In vitro дані свідчать, що фулвестрант не інгібує ізоферменти CYP450.

Висновок

Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованій формі. Основний шлях виведення – з калом, при цьому менше 1% виводиться із сечею. Фулвестрант має високий кліренс, 11±1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Термінальний період напіввиведення (t _1/2 ) після внутрішньом'язового введення визначається швидкістю всмоктування та оцінюється на рівні 50 днів.

Особливі групи пацієнтів

При популяційному фармакокінетичному аналізі даних досліджень фази 3 не виявлено відмінностей у фармакокінетичному профілі фулвестранту з урахуванням віку (діапазон від 33 до 89 років), маси тіла (від 40 до 127 кг) або расової приналежності.

Порушення функції нирок

Ступінь впливу легкого або помірного порушення функції нирок на фармакокінетику фулвестранту не досягає клінічно суттєвого значення.

Порушення функції печінки

Фармакокінетика фулвестранту оцінювалася в клінічному дослідженні з використанням одноразової дози лікарського засобу, проведеному за участю жінок з легким та помірним порушенням функції печінки (клас A та B за Чайлдом – П'ю). Недовго застосовували високу дозу лікарського засобу для внутрішньом'язових ін'єкцій. У порівнянні зі здоровими особами у жінок із порушенням функції печінки спостерігалося збільшення AUC майже у 2,5 рази. Очікується, що збільшення експозиції до такої величини у пацієнтів, яким вводиться Фазлодекс, добре переноситиметься. Жінки з тяжким порушенням функції печінки (клас C за Чайлдом – П'ю) не оцінювалися.

Педіатрична популяція

Фармакокінетика фулвестранту оцінювалася в клінічному дослідженні, проведеному за участю 30 дівчаток з наростаючим передчасним статевим дозріванням, пов'язаним із синдромом Олбрайта. Мак-К'юна – Штернберга (див. розділ «Фармакодинаміка»). Педіатричні пацієнти мали вік від 1 до 8 років та отримували внутрішньом'язово фулвестрант у дозі 4 мг/кг щомісяця. Геометрична середня (стандартне відхилення) мінімальна концентрація в рівноважному стані (C _min , ss) та AUCss становили 4,2 (0,9) нг/мл та 3680 (1020) нг*ч/мл відповідно. Хоча отримані дані обмежені, рівноважні мінімальні концентрації фулвестранту у дітей, ймовірно, узгоджуються з такими у дорослих.

Антагоністи гормонів та подібні засоби. Антиестрогенні засоби. Код ATX L02B A03.

Дослідження клінічної взаємодії з мідазоламом (субстратом CYP3A4) показало, що фулвестрант не пригнічує CYP3A4. Дослідження клінічної взаємодії з рифампіцином (індуктором CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором CYP3A4). Таким чином, для пацієнтів, яким одночасно призначено фулвестрант та інгібітори або індуктори CYP ЗА4, корекція дози не потрібна.

діюча речовина : 1 попередньо заповнений шприц (5 мл) містить фулвестранту 250 мг;

інші складові : етанол 96 %, спирт бензиловий, бензилбензоат, олія рицинова.

Фазлодекс не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Однак, оскільки при лікуванні лікарським засобом Фазлодекс повідомлялося про дуже часті випадки астенії, пацієнтам, у яких при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами розвинулася ця побічна реакція, слід бути обережними.

Жінки репродуктивного віку

Пацієнтки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції при лікуванні лікарським засобом Фазлодекс та протягом 2 років після введення останньої дози.

Вагітність

Фазлодекс протипоказаний у період вагітності (див. Протипоказання). Було показано, що фулвестрант проходить через плацентарний бар'єр після одноразового внутрішньом'язового введення лікарського засобу у щурів та кроликів. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, включаючи зростання частоти аномалій та смерть плода. Якщо пацієнтка завагітніла в період лікування лікарським засобом Фазлодекс, її слід проінформувати про потенційну небезпеку для плода та потенційний ризик переривання вагітності.

Грудне вигодовування

Під час лікування лікарським засобом Фазлодекс грудне вигодовування слід припинити. Фулвестрант екскретується в молоко у щурів. Невідомо, чи виділяється фулвестрант у грудне молоко людини. Враховуючи можливість виникнення у грудних дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, серйозних небажаних реакцій, викликаних фулвестрантом, протягом періоду годування груддю протипоказане застосування цього лікарського засобу (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Вплив лікарського засобу Фазлодекс на фертильність у людини не досліджено.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Фазлодекс дітям (до 18 років) не встановлені. Доступних на сьогоднішній день даних, описаних у розділах «Фармакокінетика» та «Фармакодинаміка», недостатньо, щоб встановити рекомендації щодо дозування дітям.

Фазлодекс показаний:

• як монотерапія для лікування місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози з естроген-позитивними рецепторами у жінок у постменопаузі:
• що раніше не отримували ендокринну терапію, або
• у разі рецидиву хвороби під час або після ад'ювантної антиестрогенної терапії або прогресування хвороби під час антиестрогенної терапії;
• у комбінації з палбоциклібом для лікування гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного), негативного за рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2) місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у жінок, які отримували попередню ендокринну терапію (див. розділ « Фармакодинаміка») .

У жінок у пременопаузі або перименопаузі комбіноване лікування з палбоциклібом слід проводити в комбінації з агоністом лютеїнізуючого гормон-рилізингового гормону (ЛГРГ).

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Вагітність та годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Важка печінкова недостатність (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Дозування

Дорослі жінки (включаючи людей похилого віку)

Рекомендована доза становить 500 мг, що застосовується з інтервалом один місяць, через два тижні після першої ін'єкції вводиться додаткова доза 500 мг.

При застосуванні лікарського засобу Фазлодекс у комбінації з палбоциклібом див. коротку характеристику палбоциклібу.

Жінкам у пре/перименопаузальний період перед початком та під час комбінованої терапії лікарським засобом Фазлодекс та палбоциклібом слід застосовувати агоністи ЛГРГ (лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону) відповідно до локальних стандартів клінічної практики.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв) коригувати дозу не можна. Ефективність та безпека лікарського засобу не оцінювали у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), тому таким пацієнтам слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тяжкості коригування дози не потрібно. Однак таким пацієнтам Фазлодекс слід застосовувати з обережністю, враховуючи можливе зростання експозиції фулвестранту. Дані про пацієнтів з важким порушенням функції печінки розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»і «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Фазлодекс слід вводити у вигляді двох послідовних повільних (1-2 хвилини на ін'єкцію), внутрішньом'язових ін'єкцій по 5 мл, по одній у кожну сідницю (сіднична ділянка).

Через близькість розташування сідничного нерва слід бути обережним при введенні лікарського засобу Фазлодекс у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки.

Інструкція з введення

Лікарський засіб слід вводити відповідно до місцевих правил проведення внутрішньом'язових ін'єкцій великого обсягу.

ПРИМІТКА. Через близькість розташування сідничного нерва слід бути обережним при введенні лікарського засобу Фазлодекс у верхній зовнішній квадрант сідничної ділянки (див. розділ «Особливості застосування»).

Застереження: перед використанням не стерилізувати в автоклаві безпечну голку (покриту ковпачком підшкірну голку «BD SafetyGlideÔ»).

Протягом усього часу використання та видалення руки повинні бути позаду голки.

Для кожного з двох шприців:

Утилізація

Попередньо заповнені шприци призначені для одноразового використання.

Це лікарський засіб може становити небезпеку для водного середовища. Будь-який невикористаний лікарський засіб або його відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Особливості застосування

Резюме профілю безпеки

Монотерапія

У цьому розділі представлена інформація про всі побічні реакції, повідомлення про які отримані з клінічних досліджень, післяреєстраційних досліджень або спонтанних повідомлень. В об'єднаній вибірці даних монотерапії фулвестрантом побічними реакціями, про які повідомляється найчастіше, є реакції в місці ін'єкції, астенія, нудота та підвищення рівня печінкових ферментів (АЛТ (аланінамінотрансфераза), АСТ (аспартамамінотрансфераза), ЛФ (луг)).

У таблиці 5 зазначені категорії частоти виникнення побічних реакцій були розраховані на підставі даних групи лікування лікарським засобом Фазлодекс 500 мг з об'єднаного аналізу безпеки досліджень, де порівнювали Фазлодекс 500 мг і Фазлодекс 250 мг [CONFIRM (дослідження ), FIND00 ) і NEWEST (дослідження D6997C00003)], або з окремого дослідження FALCON (дослідження D699BC00001), в якому порівнювалися Фазлодекс 500 мг і анастрозол 1 мг. Якщо частота побічних реакцій в об'єднаному аналізі, ;Частота в наведеній таблиці 5 була визначена на підставі даних з усіх повідомлених побічних реакцій, незалежно від оцінки дослідником причинного зв'язку.

Список побічних реакцій у вигляді таблиці

Нижченаведені побічні реакції класифіковані за частотою та класами систем органів. Групи за частотою визначені за такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100). У рамках групи за частотою побічні реакції вказані в порядку зменшення їх серйозності.

Таблиця 5. Побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів при монотерапії лікарським засобом Фазлодекс.

^a Включено побічні реакції на лікарський засіб, для яких зв'язок з Фазлодексом не може бути встановлений через основне захворювання.

^b Термін «реакції в місці ін'єкції» не включає терміни «геморагії у місці ін'єкції» і «гематома в місці ін'єкції», «ішіас», «невралгія», «периферична нейропатія».

^c Реакція не спостерігалася при великих клінічних дослідженнях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Частота була розрахована з використанням верхньої межі 95% довірчого інтервалу для оцінки точки. ;Вона розраховувалася як 3/560 (де 560 – це кількість пацієнтів у великих клінічних дослідженнях), що відповідає частоті категорії «нечасто».

^dВключає артралгію та менш часто – м'язово-кістковий біль, міалгію та біль у кінцівках.

^eІснують деякі відмінності між частотою побічних реакцій у відповідних категоріях за об'єднаними даними з безпеки та дослідження FALCON.

^fПобічні реакції не спостерігалися у дослідженні FALCON.

Опис окремих побічних реакцій.

Цей опис грунтується на аналізі безпеки групи з 228 пацієнток, які отримали щонайменше одну (1) дозу фулвестранту, та групи з 232 пацієнток, які отримали щонайменше одну (1) дозу анастрозолу у дослідженні фази 3 FALCON.

Біль у суглобах та кістково-м'язовий біль

За даними дослідження FALCON, кількість пацієнтів, які повідомили про біль у суглобах та кістково-м'язових болях, становила 65 (31,2%) та 48 (24,1%) при прийомі фулвестранту та анастрозолу відповідно. З 65 пацієнток , які отримували Фазлодекс, 40% (26/65) пацієнток відзначали суглобовий та кістково-м'язовий біль протягом першого місяця лікування, 66,2% (43/65) пацієнток – протягом перших 3 місяців лікування. Ні один з пацієнтів не повідомляв про випадки ступеня &3; за CTCAE або про випадки, що вимагали зниження дози лікарського засобу, тимчасового припинення прийому або відміни лікування лікарським засобом у зв'язку з цими побічними реакціями. >

Комбінована терапія з палбоциклібом

Загальний профіль безпеки фулвестранту при застосуванні в комбінації з палбоциклібом заснований на даних 517 пацієнток з HR-позитивним, HER2-негативним місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози в рандомізованому дослідженні PALOMA3 (див. розділ «Фармакодинаміка»). (≥20%) побічними реакціями будь-якого ступеня, про які повідомлялося у пацієнток, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, втома, нудота, анемія, стоматит, діарея, тром. 2%) побічними реакціями ≥3 ступеня були нейтропенія, лейкопенія, інфекції, анемія, підвищення рівня АСТ, тромбоцитопенія та втома.

У таблиці 6 представлені дані про побічні реакції, що відзначалися в дослідженні PALOMA3.

Медіана лікування фулвестрантом склала 11,2 місяця в групі застосування фулвестранту + палбоцикліба і 4,8 місяця в групі застосування фулвестранту + плацебо. Середня тривалість лікування палбоциклібом у групі застосування фулвестранту + палбоцикліба склала. >

Таблиця 6. Побічні реакції за даними дослідження PALOMA3 (N=517)

АЛТ – аланінамінотрансфераза; АСТ – аспартотамінотрансфераза; N/n – кількість пацієнтів.

^a Вказані кращі терміни (ПТ) для реакцій відповідно до MedDRA 17.1.

^b Всі ПТ, що відносяться до класу «Інфекційні та паразитарні захворювання».

^cНейтропенія включає такі ПТ: нейтропенія, знижена кількість нейтрофілів.

^dЛейкопенія включає наступні ПТ: лейкопенія, знижена кількість лейкоцитів.

^eАнемія включає такі ПТ: анемію, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту.

^fТромбоцитопенія включає такі ПТ: тромбоцитопенію, знижену кількість тромбоцитів.

^gСтоматит включає наступні ПТ: афтозний стоматит, хейліт, глосит, глосадіння, виразки в ротовій порожнині, запалення слизових, біль у порожнині рота, орофарингеальний дискомфорт, орофарингеальний біль, стоматит.

^h Висип включає наступні ПТ: висип, макулопапульозний висип, висип із свербінням, еритематозний висип, папульозний висип, дерматит, угреподібний дерматит, токсичні висипи на шкірі.

Опис окремих побічних реакцій

Нейтропенія

У дослідженні PALOMA3, в якому застосовували фулвестрант у поєднанні з палбоциклібом, повідомлялося про нейтропенію будь-якого ступеня у 290 (84,1%) пацієнтів, про нейтропенію 3 ступеня – у 200 (58,0%) пацієнтів, а про нейтропені. – у 40 (11,6%) пацієнтів. У групі застосування фулвестранту + плацебо (n=172) повідомлялося про нейтропенію будь-якого ступеня у 6 (3,5%) пацієнтів. Про випадки нейтропенії 3 і 4 ступеня в групі застосування фулвестранта + плацебо не повідомлялося.

У пацієнтів, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, медіана часу до першого епізоду нейтропенії становила 15 днів (діапазон: 13-512 днів), а медіана тривалості нейтропенії ступеня &3; становила 16 днів. 9%) пацієнтів, які отримували фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, повідомлялося про випадки фебрильної нейтропенії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції в післяреєстраційний період застосування лікарського засобу. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу.

Є окремі повідомлення про випадки передозування лікарського засобу Фазлодекс у людей. При передозуванні рекомендується проводити симптоматичне підтримуюче лікування. Дослідження на тваринах вказують на відсутність ефектів вищих доз фулвестранту, крім безпосередньо або опосередковано пов'язаних з антиестрогенною дією.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Зберігати попередньо заповнені шприци в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Температурні коливання поза діапазоном від 2 до 8 °С повинні бути обмежені. При цьому слід уникати зберігання при температурах вище 30 °C і не перевищувати 28-денного періоду, при якому середня температура зберігання лікарського засобу становить нижче 25 °C (але вище 2 °C). Після коливань температури лікарський засіб повинен бути негайно повернений у рекомендовані умови зберігання (зберігання та транспортування в холодильнику при температурі від 2 до 8 °С). Температурні коливання мають кумулятивний ефект на якість лікарського засобу і 28-денний період не повинен перевищуватись протягом 4-річного терміну придатності лікарського засобу Фазлодекс. Вплив температур нижче 2 °С не призводить до пошкодження лікарського засобу за умови, що лікарський засіб не зберігається при температурі нижче 20 °C.

Препарат Фазлодекс 250 мг 5 мл розчин застосовують для лікування раку молочної залози. Належить до групи лікарських засобів, що використовуються при проведенні гормональної терапії, антинеопластичний препарат з імуномодулюючими властивостями.