Етопозид-Тева концентрат для розчину для інфузій, 20 мг/мл, 10 мл

По 10 мл у флаконі, вкритому захисним покриттям TevaGuard; по 1 флакону в коробці.

Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, злегка в’язкий розчин жовтуватого кольору, практично без видимих часточок.

Етопозид є напівсинтетичним похідним подофілотоксину. Препарат порушує синтез ДНК, пригнічує мітоз, блокує клітини переважно в G2-фазі та пізній S-фазі клітинного циклу. Цитотоксична дія відносно здорових клітин відзначається лише при застосуванні високих доз препарату.

Після внутрішньовенного введення фармакокінетика препарату двофазова з періодом напіввиведення у першій фазі приблизно 1,5 години, у другій – 4-11 годин. Загальний кліренс змінюється у межах 33-48 мл/хв. Етопозид у незначній кількості проникає у плевральну рідину, визначається у слині, печінці, селезінці, нирках, міометрії, у тканинах мозку. У жовч надходить мінімальна кількість препарату. Етопозид погано проникає через гематоенцефалічний бар’єр (концентрація етопозиду у спинномозковій рідині зазвичай варіює від кількості, яка не піддається визначенню, до менш ніж 5 % від концентрації у плазмі крові протягом перших 24 годин після внутрішньовенного введення). Етопозид значною мірою (97 %) зв’язується з білками плазми крові.

Препарат метаболізується у печінці з утворенням неактивної оксикислоти, а також глюкуронідів та сульфатів (5-22 %), які мають мінімальну цитотоксичну активність. Виділяється переважно з сечею, у меншій кількості (приблизно 6 %) – з жовчю. У дітей приблизно 55 % введеної дози екскретується з сечею у незміненому стані протягом 24 годин. Середній нирковий кліренс етопозиду становить 7-10 мл/хв або приблизно 35 % загального кліренсу при призначенні препарату у дозі 80-600 мг/м2.

Антинеопластичні засоби. Похідні подофілотоксину. Код АТX L01C B01.

Сумісне застосування етопозиду і циклоспорину у великих дозах може значною мірою збільшувати концентрацію етопозиду в сироватці крові, що призводить до підвищення ризику побічних реакцій. Імовірно, такий ефект спричиняється зменшенням кліренсу і збільшенням об’єму розподілу етопозиду, коли концентрації циклоспорину у сироватці крові перевищують 2000 нг/мл. Дозу етопозиду при паралельному застосуванні інфузій циклоспорину у високих дозах необхідно зменшити на 50 %.

Комбінована терапія з цисплатином пов’язана зі зменшенням загального кліренсу етопозиду.
Застосування разом з фенітоїном, навпаки, пов’язана зі збільшенням загального кліренсу етопозиду та зменшенням його ефективності.
При одночасному застосуванні з пероральними антикоагулянтами дія останніх може посилюватися.

Супутня терапія варфарином може спричинити збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Рекомендується ретельне відстеження протромбінового часу.
Вакцинація живими вакцинами пацієнтів з ослабленим імунітетом після хіміотерапії може спричинити розвиток тяжких і летальних інфекцій.

При застосуванні етопозиду у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами (зокрема метотрексатом і цисплатином) спостерігається синергічний терапевтичний ефект.
Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть зменшувати зв’язування етопозиду з білками плазми крові.

Експериментально було встановлено наявність перехресної резистентності між антрациклінами та етопозидом.
Етопозид може посилювати цитотоксичну і мієлосупресивну дію інших препаратів.

Повідомлялося про випадки гострого лейкозу з передлейкозною фазою або без неї у пацієнтів, які застосовують етопозид у комбінації з іншими протипухлинними засобами, наприклад блеоміцином, цисплатином, іфосфамідом, метотрексатом.

діюча речовина: етопозид;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 20 мг етопозиду;

допомiжні речовини: кислота лимонна безводна, полісорбат 80, етанол безводний, поліетиленгліколь.

Немає даних щодо впливу етопозиду на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Якщо існує ризик розвитку побічних реакцій з боку центральної нервової системи (сонливість, підвищена втомлюваність) чи транзиторна кіркова сліпота, слід уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Унаслідок відсутності достатніх даних щодо застосування етопозиду у період вагітності рекомендовано застосовувати препарат лише за життєвими показаннями.

Пацієнткам репродуктивного віку слід уникати настання вагітності. Якщо під час застосування етопозиду настала вагітність, жінку слід проінформувати про можливий ризик для плода.

Оскільки етопозид може чинити мутагенну дію, жінкам і чоловікам рекомендується застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування і протягом 6 місяців після закінчення терапії. Якщо після завершення терапії етопозидом пацієнтка бажає мати дітей, рекомендується провести генетичне тестування.

Зважаючи на можливий вплив на фертильність, пацієнтам-чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації їхньої сперми до початку терапії етопозидом.

Дотепер невідомо, чи екскретується етопозид у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних ефектів у дітей, яких годують груддю. З огляду на це слід розглянути рішення припинення застосування препарату або відмову від годування груддю у разі нагальної потреби з боку матері у застосування етопозиду.

Препарат не застосовувати дітям.

Дрібноклітинна карцинома легенів.

Несеміномна карцинома яєчка.

Гострий мієломоноцитарний і мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ, підтипи M4 або M5 за класифікацією FAB), у складі комбінованої терапії при неефективності індукційної терапії.

Паліативна терапія недрібноклітинного раку легенів, реіндукційна терапія хвороби Ходжкіна, індукційна терапія неходжкінської лімфоми і гострого мієлоцитарного лейкозу, а також індукційна і реіндукційна терапія хоріокарцином.

Підвищена чутливість до етопозиду або до інших компонентів препарату, виражена мієлосупресія, тяжкі порушення функції печінки, тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв), гострі інфекції, застосування вакцини від жовтої лихоманки або інших живих вакцин у період лікування препаратом для пацієнтів із імуносупресією; годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з потенційно токсичними речовинами.

Слід уникати будь-якого контакту з етопозидом. При випадковому потраплянні етопозиду на шкіру можуть спостерігатися шкірні реакції.

Медичному персоналу при роботі з препаратом необхідно користуватися захисним одягом (рукавичками, халатом), окулярами, маскою. При потраплянні препарату в очі або на слизові оболонки необхідно промити їх великою кількістю проточної води з милом або 0,9 % розчином натрію хлориду. Не можна допускати до роботи з препаратом вагітних жінок.

Не обробляти в автоклаві.

Етопозид не можна використовувати нерозведеним.

Термін зберігання після розведення: 8 годин. Інфузія є фізично і хімічно стабільною до 120 годин при температурі 25 °C. Однак, виходячи з мікробіологічних особливостей, рекомендується готувати інфузію централізовано в фармацевтичному підрозділі лікарень і утилізувати її упродовж 8 годин.

Після проколювання гумової пробки концентрат етопозиду для інфузії залишається стабільним протягом 72 годин (3 дні) при 25 °C. Тому він підходить для багатократного використання.

Каламутні розчини, а також розчини, які містять осад, непридатні для застосування.

Препарат вводити лише шляхом повільної інфузії протягом 30-60 хвилин.

Доза Етопозиду-Тева становить 60-120 мг/м² площі поверхні тіла на добу протягом 5 послідовних днів, повторні курси з інтервалом 10-20 днів. При лікуванні негематологічних онкологічних захворювань інтервали між курсами мають бути щонайменше 21 дня. Вміст флакона необхідно розчинити безпосередньо перед застосуванням у 5% розчині глюкози або 0,9% розчині хлориду натрію (100 мг етопозиду на 500 мл). Усього проводити 3-4 курси лікування.

Повторні курси хіміотерапії проводити лише після нормалізації гематологічних показників.

Дози та кількість циклів лікування слід встановлювати також з урахуванням стану кісткового мозку та реакції пухлини на лікування.

Корекція дози

Дозування препарату етопозид має модифікуватися відповідно до мієлосупресивних ефектів інших препаратів у комбінації, або результатів попередньої променевої терапії чи хіміотерапії, що може зменшувати резерв кісткового мозку.

Починати новий курс терапії препаратом етопозид можна лише у випадку, якщо кількість нейтрофілів не менше 1500/мм³ (1,5×109/л), а кількість тромбоцитів не менше 100 000/мм< sup>3 (100 × 109/л), крім випадків зниження показників, спричинених новоутвореннями.

Корекція доз після початкової дози повинна бути проведена, якщо кількість нейтрофілів менша за 500/мм³ (0,5 × 109/л) протягом 5 і більше днів, або зниження є пов'язаним з лихоманкою або інфекцією, якщо кількість тромбоцитів є менше 25000/мм³ (25 × 109/л), якщо виникають інші ознаки токсичності ступеня тяжкості 3 або 4, а також якщо швидкість ниркового кліренсу є менше 50 мл/хв .

Пацієнти похилого віку корекції дози не потрібні, крім заснованої на функції нирок.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Корекція доз етопозиду в залежності від кліренсу креатиніну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Дальше дозування має базуватися на переносимості пацієнтом та клінічному ефекті. Поки немає даних про оптимальне дозування у групі пацієнтів із рівнем кліренсу креатиніну <15 мл/хв, тому рекомендується зниження дози у цій групі.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Повідомлялося, що гематологічна токсичність, спричинена етопозидом, була більш серйозною у пацієнтів із підвищеними концентраціями білірубіну у сироватці крові. Також відомо, що загальний кліренс та елімінація етопозиду можуть бути зниженими у пацієнтів зі зниженою печінковою функцією.Тому таким пацієнтам етопозид слід застосовувати з обережністю та брати до уваги можливу необхідність зменшення дози.

Дозобмежувальна мієлосупресія - найбільш значущий токсичний ефект, пов'язаний з терапією етопозидом. У клінічних дослідженнях застосування етопозиду як монотерапія в загальній дозі ≥ 450 мг/м ² найбільш поширеними побічними реакціями будь-якого ступеня тяжкості були лейкопенія (91%), нейтропенія (88%), анемія (72%), тромбоцитопенія (2 (39%), нудота та/або блювання (37%), алопеція (33%) та озноб та/або лихоманка (24%).

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): вторинний гострий лейкоз (з або без передлейкозної фази) у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами.

Інфекції та інвазії: сепсис, інфекція.

З боку системи крові та лімфатичної системи: мієлосупресія (в т. ч. з летальним кінцем), лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія.

З боку серцево-судинної системи: інфаркт міокарда, аритмія, біль у серці, транзиторна систолічна гіпотензія (при дуже швидкому введенні препарату), артеріальна гіпертензія, припливи (артеріальний тиск зазвичай нормалізується протягом декількох годин після завершення введення препарату), кровотеча.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції (в т. ч. з летальним кінцем) з такими проявами як озноб, припливи, тахікардія, задишка, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк.

З боку нервової системи: периферична нейропатія, біль у попереку, судоми (іноді пов'язані з алергічними реакціями), сплутаність свідомості, гіперкінезія, акінезія, запаморочення, нейротоксичність (в т.ч. сонливість, підвищена стомлюваність), транзиторна кора.

З боку органів зору: неврит зорового нерва, сльозотеча.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: апное зі спонтанним відновленням дихання після закінчення лікування етопозидом, раптові летальні реакції, пов'язані з бронхоспазмом, кашель, ларингоспазм, ціаноз, інтерстиціальний пневмоніт, , нежить.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, анорексія, мукозит (в т.ч. стоматит та езофагіт), болі в області живота, запор, дисфагія, дисгевзія.

З боку гепатобіліарної системи: гепатотоксичність, підвищення рівня аланінамінотрансферази, лужної фосфатази, аспартатамінотрансферази, білірубіну.

Метаболічні та аліментарні порушення: гіперурикемія, метаболічний ацидоз, синдром лізису пухлини.

З боку шкіри та підшкірних тканин: оборотна алопеція (іноді повне випадання волосся), набряк обличчя та язика, посилене потовиділення, висипання, кропив'янка, зміни пігментації шкіри, свербіж, повернення симптомів променевого дерматиту, токсичний Епідермальний некроліз, синдром Стівенса, долонно-підошовний синдром.

З боку нирок та сечовивідної системи: оскільки в нирках досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію нирок внаслідок кумуляції, підвищення рівня сечовини та креатиніну, ГНН.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: аменорея, ановуляторні цикли, зниження фертильності, гіпоменорея, азооспермія.

Загальні розлади та місцеві реакції: астенія, нездужання, екстравазація (в т. ч. реакції з боку м'яких тканин: набряк, біль, целюліт, некроз, включаючи некроз шкіри), флебіт, пірексія.

Опис окремих побічних реакцій

Далі викладено інформацію щодо побічних явищ, середня частота яких (у відсотках) розрахована на основі даних досліджень, де використовувалась монотерапія етопозидом.

Гематологічна токсичність.

Повідомлялося про мієлосупресію з летальним кінцем після введення етопозиду. Мієлосупресія часто мала дозозалежний характер. Зазвичай відновлення кісткового мозку відбувалося на 20 день і не спостерігалася кумулятивна токсичність. Найнижчий рівень гранулоцитів та тромбоцитів зазвичай спостерігався через 10-14 днів після прийому лікарського засобу залежно від способу введення та схеми лікування.Найнижчий рівень досягається швидше при внутрішньовенному введенні порівняно з пероральним. Лейкопенія та важка лейкопенія (менше 1000/мм ³ ) спостерігалися у 91% та 17% пацієнтів відповідно. Тромбоцитопенія та тяжка тромбоцитопенія (менше 50000/мм ³ ) спостерігалися у 23% та 9% пацієнтів відповідно.

Серед пацієнтів з нейтропенією, які отримували терапію препаратом етопозид, також часто виникали лихоманка та інфекційні захворювання. Повідомлялося також про кровотечі.

Шлунково-кишкова токсичність.

Нусота та блювання були найбільш поширеними проявами шлунково-кишкової токсичності препарату етопозид. Зазвичай, ці симптоми коригувалися антиеметичними препаратами. Також спостерігалася діарея.

Алопеція.

Оборотна алопеція, що часто призводила до повного облисіння, спостерігалася у 44% пацієнтів, які проходили терапію препаратом етопозид.

Артеріальна гіпотензія.

Повідомлялося про нестійку артеріальну гіпотензію, яка виникала після швидкого внутрішньовенного введення етопозиду, не пов'язана зі змінами на електрокардіограмі або кардіологічною токсичністю. Гіпотензія часто реагує на припинення інфузії етопозиду та/або застосування іншої підтримуючої терапії, якщо це необхідно. При продовженні інфузії рекомендується уповільнити введення. Не було зареєстровано випадків гіпотензії, відкладених у часі.

Артеріальна гіпертензія.

При терапії етопозидом повідомлялося про виникнення гіпертензії. Якщо виникає клінічно значуща гіпертензія, необхідно розпочати відповідну підтримуючу терапію.

Алергічні реакції.

Також повідомлялося про реакції анафілактичного типу під час або відразу після внутрішньовенного введення етопозиду. Поки що не визначено роль, яку відіграє концентрація чи швидкість інфузії у розвитку реакції анафілактичного типу. Зазвичай тиск нормалізується протягом кількох годин після закінчення інфузії. Реакції анафілактичного типу можуть виникати після першої дози лікарського засобу. У 3% випадків (7 з 245 пацієнтів, які отримували етопозид у 7 клінічних дослідженнях), спостерігалися анафілактичні реакції, що виявлялися ознобом, тахікардія, бронхоспазм, задишка, підвищене потовиділення, пірексія, свербіж, артеріальна гіпертензія або гіпотензія. Припливи спостерігалися у 2% пацієнтів, висипання на шкірі — у 3% пацієнтів.

Також повідомлялося про випадки гострої реакції з бронхоспазмом, які призвели до смерті.Також були повідомлення про апное зі спонтанним відновленням дихання після припинення інфузії.

Метаболічні ускладнення.

Повідомлялося про синдром лізису пухлини (іноді летально) після застосування етопозиду у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами. Для виявлення ранніх ознак синдрому лізису пухлини необхідний ретельний моніторинг, особливо у пацієнтів із такими факторами ризику, як масивні чутливі до лікування пухлини та ниркова недостатність. Пацієнтам із ризиком цього ускладнення терапії можуть знадобитися відповідні профілактичні заходи.

Гостра ниркова недостатність.

Повідомлялося про випадки оборотної ГНН у постмаркетинговий період.

Гостре передозування супроводжується тяжкими проявами побічних реакцій, особливо лейкопенією та тромбоцитопенією.

Внутрішньовенне введення етопозиду в загальній дозі 2,4-3,5 г/м2 поверхні тіла протягом трьох днів спричинило тяжкий мукозит і пригнічення функції кісткового мозку. Повідомлялося про тяжкі гепатотоксичні ефекти і розвиток метаболічного ацидозу у пацієнтів, які отримували етопозид у дозах, вищих за рекомендовані.

Специфічний антидот етопозиду невідомий. У разі передозування призначають симптоматичне і підтримуюче лікування, включаючи переливання еритроцитарної та/або тромбоцитарної маси та антибіотикотерапію. У разі гіперчутливості до препарату слід призначати антигістамінні препарати та внутрішньовенне введення кортикостероїдів.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Несумісніть

Розчин Етопозиду-Тева не можна змішувати в одному об’ємі з іншими препаратами для парентерального введення, окрім розчинників, указаних у розділі «Спосіб застосування та дози».
Етопозид-Тева фармацевтично несумісний з розчинами, які мають лужні значення рН.

Повідомлялося про розтріскування деталей шприців та інфузійних систем, виготовлених з акрилових полімерів або акрилнітрил-бутадієн-стиролу (АБС), при контакті з нерозведеним концентратом для інфузій Етопозид-Тева 20 мг/мл. З розведеними розчинами для інфузій цей ефект не спостерігається.

Цей фармацевтичний препарат входить до групи протипухлинних засобів, що застосовуються в онкологічній практиці.