Епірубіцин-Віста розчин для ін'єкцій по 2 мг/мл, 5 мл

По 5 мл; по 1 флакону в картонній коробці.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин червоного кольору.

Епірубіцин є антрацикліновим цитотоксичним препаратом. Механізм дії епірубіцину пояснюється зв’язуванням з ДНК. Дослідження клітинних культур показали, що епірубіцин швидко проникає у клітини, локалізується в ядрах та інгібує синтез нуклеїнових кислот і мітоз. Епірубіцин є активним щодо широкого спектра експериментальних пухлин, зокрема лейкозів L1210 і P388, сарком SA180 (солідної та асцитної форм), меланоми B16, карциноми молочної залози, карциноми легень Льюїса і карциноми товстої кишки 38. Доведена активність епірубіцину щодо пухлин людини, трансплантованих безтимусним голим мишам (меланоми, карциноми молочної залози, легень, передміхурової залози і яєчників).

Після внутрішньовенного введення препарату в дозах 60−150 мг/м2 процес зниження концентрації епірубіцину у плазмі крові пацієнтів з нормальною функцією печінки та нирок має трифазний експоненціальний характер. Перша фаза дуже коротка, а період напіввиведення у термінальній фазі становить близько 40 годин. Зазначені дози знаходяться в діапазоні фармакокінетичної лінійності як у плані показників плазмового кліренсу, так і метаболізму. Головними ідентифікованими метаболітами епірубіцину є епірубіцинол (13-OH епірубіцин) і глюкуроніди епірубіцину та епірубіцинолу.

4'-О-глюкуронізація відрізняє епірубіцин від доксорубіцину і пояснює його швидше виведення та меншу токсичність. Концентрація головного метаболіту, похідного 13-ОН (епірубіцинолу), у плазмі крові нижча, ніж епірубіцину, і знижується приблизно пропорційно до концентрації початкової сполуки.

Епірубіцин виводиться переважно печінкою. Високі показники плазмового кліренсу (0,9 л/хв) свідчать про те, що повільне виведення препарату пояснюється широким розподілом у тканинах. Із сечею за 48 годин екскретується приблизно 9−10 % дози.

З жовчю за 72 години екскретується приблизно 40 % дози, це є основним шляхом виведення препарату. Епірубіцин не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТХ L01D B03.

Епірубіцин переважно застосовують у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами. Явища адитивної токсичності можуть, зокрема, виникати з боку кісткового мозку/крові та шлунково-кишкового тракту. Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримують супутню терапію потенційно кардіотоксичними препаратами (такими як 5-фторурацил, циклофосфамід, цисплатин, таксани) або променеву терапію (супутню або в анамнезі) на ділянку середостіння. При комбінованому застосуванні епірубіцину та інших кардіоактивних препаратів (наприклад блокаторів кальцієвих каналів) протягом терапії необхідно регулярно контролювати функцію серця.

Епірубіцин метаболізується переважно у печінці, тому супутня терапія препаратами, що впливають на функцію печінки, може змінювати метаболізм, фармакокінетику епірубіцину, а також його ефективність та/або токсичність.

Антрацикліни, зокрема епірубіцин, можна призначати у комбінації з іншими кардіотоксичними препаратами лише за умови проведення ретельного моніторингу функції серця. Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з довгим періодом напіввиведення (зокрема трастузумаб), можуть також мати підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28−38 днів, і він може циркулювати у крові до 27 тижнів. Тому при можливості слід уникати призначення терапії на основі антрациклінів протягом 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо антрацикліни призначати раніше цього терміну, необхідно дуже уважно контролювати функцію серця.

Слід уникати вакцинації живими вакцинами пацієнтів, які отримують епірубіцин. Допускається застосовування вбитих та інактивованих вакцин, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабкою.

Дексверапаміл може змінювати фармакокінетику епірубіцину і, можливо, посилювати пригнічення функції кісткового мозку.

В одному дослідженні спостерігали збільшення концентрації метаболітів епірубіцину у плазмі крові при введенні доцетакселу одразу ж після епірубіцину.

При комбінованому застосуванні з інтерфероном-α2b можливе зменшення періоду напіввиведення у термінальній фазі і загального кліренсу епірубіцину.

Паклітаксел може підвищувати плазмову концентрацію незміненого епірубіцину і його метаболітів (наприклад епірубіцинолу). Однак епірубіцинол не є ані токсичним, ані активним. Одночасне призначення паклітакселу або доцетакселу не впливає на фармакокінетику епірубіцину, якщо епірубіцин вводити перед таксанами. В одному досліджені було показано, що епірубіцин зменшує кліренс паклітакселу.

Цю комбінацію препаратів можна використовувати за умови дотримання інтервалу між введенням дозувань. Інфузії епірубіцину та паклітакселу рекомендується виконувати з щонайменше 24-годинним інтервалом.

Хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові у тканини, а також впливати на розподіл епірубіцину в еритроцитах.

При введенні епірубіцину в дозі 100 мг/м2 кожні 3 тижні після терапії циметидином у дозі 400 мг 2 рази на добу було відзначено 50 % збільшення AUC епірубіцину і 41 % збільшення AUC епірубіцинолу (показник р останнього ˂0,05). Оскільки не було виявлено змін AUC 7-дезоксидоксорубіцинолу аглікону і зниження печінкового кровотоку, зазначене явище не пояснюється зниженням активності ферментів системи цитохрому P450. Під час лікування епірубіцином слід припинити застосування циметидину.

При призначенні епірубіцину необхідно врахувати можливість вираженого порушення кровотворення після попередньої (або супутньої) терапії препаратами, які пригнічують функцію кісткового мозку (цитостатики, сульфонамід, хлорамфенікол, дифенілгідантоїн, похідні амідопірину, антиретровірусні засоби).

У пацієнтів, які одночасно отримують антрацикліни та декстразоксан, існує підвищений ризик виникнення мієлосупресії.

діюча речовина: epirubicin;

1 мл розчину містить 2 мг епірубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева 0,1 М, вода для ін’єкцій.

Не проводили систематичних оцінювань впливу епірубіцину на можливість керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами. Епірубіцин може спричиняти нудоту і блювання, внаслідок чого може тимчасово порушуватися здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Фертильність

Точно невідомо, чи може епірубіцин несприятливо впливати на фертильність людини. Епірубіцин може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Зважаючи на можливість розвитку безпліддя внаслідок лікування епірубіцином, пацієнтам чоловічої статі, які бажають стати батьками у майбутньому, рекомендується вдатися до кріокон сервації сперми до початку терапії.

Чоловікам та жінкам, які отримують епірубіцин, слід повідомити про потенційний ризик негативного впливу препарату на репродуктивну функцію організму.

Епірубіцин може спричинити аменорею або передчасне настання менопаузи у жінок, які знаходяться у періоді пременопаузи.

Вагітність

Дані експериментальних досліджень на тваринах свідчать, що епірубіцин може чинити тератогенний вплив на плід при застосуванні вагітними. Пацієнток необхідно детально проінформувати про потенційну шкоду для плода, а також доцільність проведення генетичної консультації у разі призначення препарату вагітним жінкам або настання вагітності протягом лікування епірубіцином.

Невідомо, чи може епірубіцин чинити тератогенний вплив. Як і більшість інших протипухлинних препаратів, епірубіцин демонструє мутагенні та канцерогенні властивості у дослідженнях на тваринах. Випробування з участю вагітних жінок не проводили. Епірубіцин можна застосовувати протягом вагітності лише за умови, якщо потенційний ефект лікування перевищує можливі ризики для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає епірубіцин у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів, зокрема інші антрацикліни, екскретуються у грудне молоко людини, а також зважаючи на потенційні серйозні побічні явища у немовлят внаслідок терапії матері епірубіцином, жінки повинні припинити годування груддю до початку лікування.

Ефективність і безпека застосування препарату для лікування дітей не встановлені.

Лікування широкого спектра неопластичних захворювань, у тому числі раку молочної залози, яєчників, шлунка, легень, колоректального раку, злоякісних лімфом, лейкемій.

При внутрішньоміхуровому застосуванні для лікування поверхневого раку сечового міхура (перехідноклітинний рак, карцинома in situ) та для профілактики рецидивів після трансуретральної резекції.

• Підвищена чутливість до епірубіцину, інших антрациклінів та антрацендіонів або до допоміжних речовин препарату.
• Годування груддю.

Протипоказання для внутрішньовенного введення:

• Персистуюча мієлосупресія внаслідок попередньої хіміо- або променевої терапії.
• Активна депресія функції кісткового мозку внаслідок раніше проведених курсів лікування із застосуванням інших протипухлинних засобів або радіотерапії.
• Отримання раніше максимальної кумулятивної дози інших антрациклінів (наприклад доксорубіцину або даунорубіцину).
• Кардіологічні захворювання, у тому числі в анамнезі (зокрема міокардіальна недостатність IV ступеня, гострий інфаркт міокарда або інфаркт міокарда в анамнезі, що спричинив міокардіальну недостатність III або IV ступеня, гострі запальні захворювання серця, аритмії з серйозними гемодинамічними порушеннями).
• Кардіоміопатія.
• Нестабільна стенокардія.
• Гострі системні (генералізовані) інфекції.
• Тяжкі порушення функції печінки.

Протипоказання для внутрішньоміхурового застосування:

• інфекції сечового тракту;
• інвазивні пухлини, що проникли через стінку сечового міхура;
• запалення сечового міхура;
• гематурія;
• проблеми катетеризації (а саме: уретральна непрохідність, спричинена значним внутрішньоміхуровим новоутворенням).

Допускається лише внутрішньовенне або внутрішньоміхурове введення препарату Епірубіцин-Віста. Епірубіцин неактивний при пероральному прийомі і його не слід вводити внутрішньом’язово або інтратекально.

Внутрішньовенне введення

Епірубіцин-Віста рекомендовано вводити за допомогою крапельниці з безперервним потоком фізіологічного розчину; попередньо слід перевірити правильність розміщення голки у вені. Цей метод зводить до мінімуму ризик екстравазації і гарантує, що вена промивається фізіологічним розчином після прийому препарату. Екстравація епірубіцину може привести до серйозних уражень тканин, навіть до некрозу. Венозний склероз може виникнути в результаті ін’єкції у невеликі судини або повторних ін'єкцій в ті самі вени. У разі екстравазації слід негайно припинити введення. 

Звичайні дози

При монотерапії епірубіцину гідрохлорид рекомендується вводити внутрішньовенно у дозі 60−90 мг/м2 поверхні тіла. Внутрішньовенне введення має тривати 3−5 хвилин. Курси терапії повторюють з інтервалами у 21 день залежно від гематологічних показників і функції кісткового мозку пацієнта.

При розвитку токсичних ефектів, зокрема тяжкої нейтропенії/нейтропенічної гарячки та тромбоцитопенії (які можуть не минати до 21 дня), введення препарату слід відкласти на певний час або коригувати подальші дози.

Високі дози

При лікуванні раку легень монотерапію епірубіцину гідрохлоридом у високих дозах призначати за такою схемою:

• дрібноклітинний рак легень (не лікований раніше): 120 мг/м2 у 1 день курсу, повторення курсу кожні 3 тижні;
• недрібноклітинний рак легень (не лікований раніше плоскоклітинний, великоклітинний рак та аденокарцинома): 135 мг/м2 у 1 день курсу або 45 мг/м2 у 1, на 2 та 3 дні курсу, повторення курсу кожні 3 тижні.

Рак молочної залози

При ад’ювантній терапії раку молочної залози на ранній стадії з ураженням регіональних лімфатичних вузлів епірубіцин рекомендується вводити внутрішньовенно у дозах від 100 мг/м2 поверхні тіла (одноразово у 1 день курсу) до 120 мг/м2 поверхні тіла (у двох розділених дозах у 1 та 8 дні курсу) у комбінації з циклофосфамідом і 5-фторурацилом внутрішньовенно, а також тамоксифеном перорально. Курс повторювати з періодичністю у 3-4 тижні. При лікуванні високими дозами епірубіцину гідрохлорид вводити шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій тривалістю 3−5 хвилин або внутрішньовенних інфузій тривалістю до 30 хвилин.

Пацієнтам з порушеннями функції кісткового мозку внаслідок літнього віку, попередньої хіміо- або променевої терапії або неопластичної інфільтрації кісткового мозку рекомендується призначати нижчі дози препарату (60−75 мг/м2 поверхні тіла при традиційній терапії і 105−120 мг/м2 – при високодозовій терапії). Загальну курсову дозу можна розділити і вводити протягом 2−3 послідовних днів.

Комбінована терапія

При комбінованій терапії епірубіцину гідрохлоридом з іншими цитотоксичними препаратами дози рекомендується зменшувати. 

Лікування пацієнтів із порушеннями функцій печінки.

Оскільки епірубіцин виводиться переважно гепатобіліарною системою, дози для пацієнтів з порушеннями функцій печінки необхідно знижувати залежно від рівня білірубіну в сироватці крові.

Таблиця 1

Порушення функції нирок

Оскільки ниркова екскреція епірубіцину незначна, зниження дози для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок не потрібне. Проте корекція доз може бути необхідна для пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (рівень креатиніну в сироватці крові >5 мг/дл).

Внутрішньоміхурове введення

Епірубіцину гідрохлорид можна застосовувати внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура та карциноми in situ. Епірубіцин не слід застосовувати внутрішньоміхурово для лікування інвазивних пухлин, що проникли через стінку сечового міхура. У таких випадках більш ефективною є системна терапія або хірургічне втручання. Епірубіцину гідрохлорид також успішно застосовують для внутрішньоміхурової профілактики рецидивів після трансуретральної резекції поверхневих пухлин сечового міхура.

Рекомендуються нижчезазначені схеми приготування розчинів препарату для внутрішньоміхурової терапії поверхневого раку сечового міхура.

Таблиця 2

Інстиляції по 50 мг/50 мл щотижня протягом 8 тижнів (препарат розводять фізіологічним розчином або стерильною дистильованою водою). При прояві місцевих токсичних ефектів рекомендується зменшити дозу до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ: Інстиляції по 80 мг/50 мл (залежно від індивідуальної переносимості).

Профілактика: Інстиляції по 50 мг/50 мл щотижня протягом 4 тижнів, потім щомісячні інстиляції у тій самій дозі протягом 11 місяців.

Розчин повинен залишатися у сечовому міхурі впродовж 1 години. Щоб запобігти розбавленню розчину сечею, пацієнт має утримуватися від вживання будь-якої рідини протягом 12 годин до інстиляції. Під час процедури пацієнтові необхідно періодично повертатися на бік, а після завершення процедури випорожнити сечовий міхур.

Особливості застосування

За частотою побічні ефекти при лікуванні епірубіцином розподілені на такі категорії:

дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (≤1/10000), невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних).

У більш ніж 10 % пацієнтів, які отримують епірубіцин, очікується поява побічних ефектів. Найпоширенішими побічними ефектами є мієлосупресія, реакції з боку шлунково-кишкового тракту, анорексія, алопеція, інфекційні захворювання.

Інфекції та інвазії

Дуже часто: інфекційні захворювання, кон’юктивіт.

Нечасто: сепсис*, пневмонія*.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені неоплазми (включаючи кісти і поліпи)

Нечасто: гострий лімфолейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз. Вторинний гострий мієлоїдний лейкоз із передлейкозною фазою або без неї, що виникає при призначенні епірубіцину у поєднанні з ДНК-пошкоджувальними протипухлинними препаратами. Такі лейкози мають короткий латентний період (1−3 роки).

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто: мієлосупресія (лейкопенія, гранулоцитопенія, нейтропенія, анемія та фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія).

У великої кількості пацієнтів з різними солідними пухлинами безпечно призначали терапію епірубіцином у високих дозах; при цьому відзначалися ті ж самі побічні ефекти, що і при терапії звичайними дозами препарату. Виключення становили випадки оборотної тяжкої нейтропенії (<500 нейтрофілів/мм3 протягом <7 діб), що спостерігалися у більшості хворих. Проте лише невелика кількість пацієнтів потребувала госпіталізації і підтримуючого лікування внаслідок тяжких інфекційних ускладнень при застосуванні високих доз препарату.

З боку імунної системи

Рідко: анафілаксія*(анафілактичні/анафілактоїдні реакції із шоком або без нього, включаючи шкірні висипи, свербіж, гарячку, озноб).

З боку метаболізму та харчування

Часто: анорексія, зневоднення*.

Рідко: гіперурикемія*(у результаті швидкого лізису пухлинних клітин).

З боку нервової системи

Нечасто: головний біль.

Рідко: запаморочення.

З боку органів зору

Дуже часто: кератит.

З боку серця

Часто: кардіотоксичні ефекти (зміни ЕКГ, тахікардія, аритмія, кардіоміопатія), застійна серцева недостатність (з такими проявами, як диспное, набряки, збільшення печінки, асцит, набряк легень, плевральний випіт, ритм галопу), шлуночкова тахікардія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, блокада пучка Гіса.

З боку судинної системи

Дуже часто: припливи, флебіт*.

Часто: кровотеча*, почервоніння*.

Нечасто: емболія, емболія судин*, тромбофлебіт*.

Невідомо: шок*.

З боку дихальної системи

Нечасто: емболія легеневих артерій*.

З боку травної системи

Дуже часто: нудота, блювання, стоматит, мукозит (може розвиватися через 5-10 днів після початку лікування і проявляється у вигляді стоматиту з болючими ерозіями, виразками та кровотечами, здебільшого у ділянках боків язика та під язиком), діарея, яка може спричинити дегідратацію, втрату апетиту.

Часто: біль у ділянці живота*,ерозії шлунково-кишкового тракту*, виразки шлунково-кишкового тракту*.

Нечасто: шлунково-кишкові кровотечі*.

Невідомо: дискомфорт у ділянці живота, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини*.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: алопеція, зазвичай оборотна (у 60−90 % пацієнтів), припинення росту бороди у чоловіків, токсичність для шкіри.

Часто: висип, свербіж, пігментація нігтів*, розлади шкіри, гіперпігментація шкіри*.

Нечасто: кропив’янка*, еритема*.

Невідомо: підвищена чутливість шкіри до світла*.

З боку нирок та сечовивідної системи

Дуже часто: забарвлення сечі у червоний колір через 1−2 дні після введення препарату*.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Дуже часто: аменорея.

Загальні порушення та реакції у місці введення

Дуже часто: нездужання, гіперпірексія*.

Часто:озноб*.

Нечасто: слабкість.

Лабораторні показники

Дуже часто: підвищення рівня трансаміназ.

Часто: безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Дуже часто: хімічний цистит*, інколи геморагічний, після внутрішньоміхурового застосування.

Невідомо: підвищена чутливість опроміненої шкіри*(ремісія побічних явищ променевої терапії

*- побічні реакції зареєстровані у пост маркетинговий період.

Внутрішньоміхурове введення

Оскільки дуже мала кількість активної речовини препарату абсорбується після внутрішньоміхурових інстиляцій, рідко спостерігаються серйозні системні побічні реакції та алергічні реакції. Часто реєстрували такі місцеві реакції як відчуття печіння та часті випорожнення сечового міхура (полакіурія). Також повідомляли про поодинокі випадки бактеріального або хімічного циститу. У більшості випадків ці побічні ефекти були оборотними.

Гостре передозування епірубіцином може спричинити гостру дегенерацію міокарда протягом 24 годин, тяжке пригнічення функції кісткового мозку (переважно лейкопенію та тромбоцитопенію) протягом 10−14 днів, а також явища інтоксикації з боку шлунково-кишкового тракту (переважно мукозит). Відстрочену серцеву недостатність спостерігали через декілька місяців або років після завершення терапії антрациклінами. Слід ретельно спостерігати за пацієнтом та у разі появи об’єктивних ознак серцевої недостатності призначити лікування відповідно до стандартних рекомендацій.

Лікування симптоматичне. Метою лікування цього стану є підтримуюча терапія пацієнта та застосування таких засобів як переливання крові, антибіотикотерапія, створення стерильних умов при догляді за пацієнтом. Епірубіцин не виводиться при діалізі.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 °C до 8 °C. 

Приготовлений розчин придатний для застосування 24 години при зберіганні при температурі 2 – 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Епірубіцин - цитотоксичний препарат, що застосовується для лікування утворень злоякісного типу. Механізм дії лікарського засобу полягає у впливі на ДНК клітин пухлини шляхом зв'язування, а також зупинки процесів формування ДНК та РНК.