Еноксапарин-Фармекс 10000 анти-Ха МЕ/мл 0.2 мл розчин для ін'єкцій

По 0,2 мл у попередньо наповненому шприці:

№ 1 (1 × 1) по 1 попередньо наповненому шприцю в контурній осередковій упаковці або блістері, по 1 контурній осередковій упаковці або блістері в картонній пачці.

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або жовтуватий розчин.

Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або жовтуватий розчин.

Еноксапарин є низькомолекулярним гепарином, у якого антитромботична та антикоагулянтна активність стандартного гепарину не пов'язані між собою. Діюча речовина представлена у вигляді натрієвої солі.

В очищеній системі in vitro еноксапарин натрію виявляє високу анти-Xa активність (приблизно 100 МО/мг) та низьку анти-IIa (або антитромбінову) активність (приблизно 28 МО/мг), співвідношення яких становить 3,6. Ці антикоагулянтні активності опосередковуються антитромбіном III (ATIII), що обумовлює антитромботичні ефекти у людей.

Крім анти-Xa/IIa активності, були виявлені додаткові антитромботичні та протизапальні властивості еноксапарину у здорових добровольців та у пацієнтів, а також в експериментальних моделях у рамках доклінічних досліджень. 

До них відносяться ATIII-залежне інгібування інших факторів згортання крові, таких як фактор VIIa, індукування ендогенного вивільнення інгібітора шляху тканинного фактора (TFPI), а також зменшення вивільнення фактора фон Віллебранда (vWF) з судинного ендотелію рус. Ці фактори роблять свій внесок у загальний антитромботичний ефект еноксапарину натрію.

При застосуванні з метою профілактики еноксапарин натрію істотно не впливає на показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ). При застосуванні з метою лікування АЧТВ може подовжуватись у 1,5-2,2 рази порівняно з контрольним часом на тлі максимальної активності препарату.

Клінічна ефективність та безпека.

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень, пов'язаних із хірургічними втручаннями.

Тривала профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) після ортопедичних оперативних втручань.

У подвійному сліпому дослідженні тривалої профілактики після оперативного втручання з приводу протезування тазостегнового суглоба 179 пацієнтів без будь-яких венозних тромбоемболічних ускладнень, які спочатку отримували під час стаціонарного лікування еноксапарин натрію в дозі 4000 МО (4 , були рандомізовані для отримання після виписки зі стаціонару або еноксапарину натрію в дозі 4000 МО (40 мг) (n = 90) один раз на добу п/к або плацебо (n = 89) протягом 3 тижнів.

Частота виникнення тромбозу глибоких вен (ТГВ) на фоні тривалої профілактики була статистично значуще нижче у групі застосування еноксапарину натрію порівняно з такою у групі плацебо; при цьому не було зареєстровано жодного випадку тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Випадків виникнення великих кровотеч не спостерігалося.

Дані ефективності представлені в таблиці 1. 

Таблиця 1.

В іншому подвійному сліпому дослідженні 262 пацієнтів без будь-якої венозної тромбоемболії, яким виконували оперативне втручання з приводу протезування тазостегнового суглоба і які спочатку отримували під час стаціонарного лікування еноксапарин натрію в дозі 4000 МО (40 мг) для отримання після виписки зі стаціонару або еноксапарину натрію в дозі 4000 МО (40 мг) (n = 131) один раз на добу підшкірно або плацебо (n = 131) протягом 3 тижнів. 

Подібно до результатів першого дослідження, частота ВТЕ на тлі тривалої профілактики була статистично значуще нижче в групі застосування еноксапарину натрію порівняно з плацебо як за показником загальної кількості ВТЕ (еноксапарин натрію - 21 [16%] порівняно з плацебо - 45 [34,4%];p = 0,001), так і за показником кількості проксимального ТГВ (еноксапарин натрію - 8 [6,1%] порівняно з плацебо - 28 [21,4%]; p = <0,001). Не спостерігалося жодних відмінностей щодо частоти розвитку великих кровотеч між групами застосування еноксапарину натрію та плацебо.

Тривала профілактика ТГВ після оперативних втручань з приводу онкологічних захворювань.

У подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні порівнювалися безпека та ефективність 4-тижневого та 1-тижневого режиму профілактичного застосування еноксапарину натрію 332 пацієнтам, яким виконували планові оперативні втручання з приводу онкологічних захворювань органів черевної порожнини або тазу.

Пацієнти отримували еноксапарин натрію (4000 МО (40 мг) підшкірно) щодня протягом 6-10 днів, після чого були рандомізовані для отримання або еноксапарину натрію, або плацебо протягом ще 21 доби. У проміжку між 25 і 31 днями або раніше, якщо виникали симптоми ВТЕ, виконувалася двостороння венографія. Спостереження за пацієнтами здійснювалось протягом 3 місяців.

Профілактичне застосування еноксапарину натрію протягом 4 тижнів після оперативних втручань з приводу онкологічних захворювань органів черевної порожнини або тазу статистично значуще знижувало частоту підтверджених результатами венографії тромбозів порівняно з профілактичним застосуванням еноксапарину натрію.

Частота ВТЕ наприкінці подвійно сліпої фази склала 12,0% (n = 20) у групі плацебо та 4,8% (n = 8) у групі еноксапарину натрію p = 0,02. Ця різниця зберігалася протягом трьох місяців [13,8% vs. 5,5% (n=23 vs. 9), p=0,01]. Не було виявлено жодних відмінностей між групами частоти кровотеч або інших ускладнень протягом подвійного сліпого періоду та періоду наступного спостереження.

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних пацієнтів із гострими захворюваннями, які очікувано викликають обмеження рухливості.

У подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні в паралельних групах дія еноксапарину натрію в дозі 2000 МО (20 мг) або 4000 МО (40 мг) один раз на добу п/к порівнювали з плацебо в рамках профілактики ТГВ у терапевтичних пацієнтів з дуже обмеженою рухливістю (що визначається дистанцією <10 метрів у межах ≤ 3 днів) у зв'язку з гострим захворюванням. 

У цьому дослідженні брали участь пацієнти з серцевою недостатністю (функціональний клас III або IV згідно з функціональною класифікацією хронічної серцевої недостатності (NYHA)), гострою дихальною недостатністю або ускладненою хронічною дихальною недостатністю, або гострою інфекцією, або гострим ревматичним захворюванням за умови наявності хоча б одного фактора ризику ВТЕ (вік ≥ 75 років, онкологічне захворювання, раніше перенесені ВТЕ, ожиріння, варикозне розширення вен, гормональна терапія, хронічна серцева або дихальна недостатність). 

Загалом до дослідження було включено 1102 пацієнтів, а досліджуване лікування отримували 1073 пацієнти. Лікування тривало протягом 6-14 днів (медіана тривалість становила 7 днів). При застосуванні в дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу п/к еноксапарин натрію статистично значно знижував частоту виникнення ВТЕ в порівнянні з плацебо. Дані ефективності представлені в таблиці 2.

Таблиця 2.

Приблизно через 3 місяці після включення пацієнтів у дослідження частота виникнення ВТЕ в групі застосування еноксапарину натрію в дозі 4000 МО (40 мг) залишалася статистично значуще нижче в порівнянні з групою плацебо.

Загальна частота виникнення кровотеч та частота великих кровотеч становили відповідно 8,6% та 1,1% у групі плацебо, 11,7% та 0,3% у групі застосування еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) та 12 ,6% та 1,7% у групі застосування еноксапарину натрію в дозі 4000 МО (40 мг).

Лікування тромбозу глибоких вен, з тромбоемболією легеневої артерії або без неї.

У багатоцентровому дослідженні в паралельних групах 900 пацієнтів з гострим ТГВ нижніх кінцівок, з ТЕЛА або без неї, були рандомізовані для стаціонарного лікування або еноксапарином натрію в дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу підшкірно. або еноксапарином натрію в дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин підшкірно або гепарином у вигляді внутрішньовенного болюса (5000 МО) з подальшим безперервним інфузійним введенням (для досягнення АЧТВ від 55 до 85 секунд).

Загалом у дослідженні було рандомізовано 900 пацієнтів, усі вони отримували досліджуване лікування. Усі пацієнти також отримували варфарин натрію (доза коригувалась відповідно до показника ПВ з метою досягнення значення міжнародного нормалізованого відношення (МНО) від 2,0 до 3,0), лікування яким розпочиналося в межах 72 годин після початку застосування еноксапарину натрію або стандартної терапії гепарином. і тривало протягом 90 днів. 

Еноксапарин натрію або стандартна терапія гепарином призначалися не менше 5 днів і до досягнення цільового МНО на фоні застосування варфарину натрію. Обидві схеми застосування еноксапарину натрію були еквівалентними стандартній терапії гепарином щодо зниження ризику рецидивів венозної тромбоемболії (ТГВ та/або ТЕЛА). Дані ефективності представлені в таблиці 3.

Таблиця 3.

Частота великих кровотеч становила відповідно 1,7% у групі застосування еноксапарину натрію 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу, 1,3% у групі застосування еноксапарину натрію 100 МО/кг (1 мг / кг) двічі на добу та 2,1% у групі застосування гепарину.

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегменту ST.

У масштабному багатоцентровому дослідженні 3171 пацієнтів, включених під час гострої фази нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, були рандомізовані для отримання в комбінації з ацетилсаліцилової кислотою (100-325 мг один раз на добу) або еноксапарину натрію / кг ( 1 мг / кг) кожні 12 годин, або нефракціонованого гепарину (НФГ) в/в з коригуванням дози залежно від рівня АЧТВ. 

Пацієнти отримували стаціонарне лікування протягом мінімум 2 днів та максимум 8 днів до клінічної стабілізації, проведення процедур реваскуляризації або виписки зі стаціонару. Пацієнти спостерігали до 30 днів. Порівняно з гепарином еноксапарин натрію статистично значуще знижував сукупну частоту стенокардії, інфаркту міокарда та смерті з 19,8 до 16,6% (зниження відносного ризику становило 16,2%) на 14-й день. Це зниження сукупної частоти утримувалося і через 30 днів (з 23,3 до 19,8%, зниження відносного ризику становило 15%).

Не спостерігалося статистично значущих відмінностей щодо частоти розвитку великих кровотеч, хоча крововиливи в місці підшкірної ін'єкції виникали частіше.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI).

У масштабному багатоцентровому дослідженні 20 479 пацієнтів із STEMI, для яких отримання фібринолітичної терапії було прийнятним, були рандомізовані для одержання або еноксапарину натрію у вигляді єдиного в/в болюса 3000 МО (30 мг) з подальшим введенням у дозі 10 0 (1 мг/кг) п/к та подальшим застосуванням у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к кожні 12 годин, або НФГ протягом 48 годин з коригуванням дози в залежності від рівня АЧТВ.

Усі пацієнти також отримували ацетилсаліцилову кислоту протягом принаймні 30 днів. Схема дозування еноксапарину натрію коригувалася для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок та у пацієнтів похилого віку (75 років). П/к ін'єкції еноксапарину натрію застосовувалися до виписки пацієнта зі стаціонару або протягом максимум 8 днів (залежно від того, що було раніше).

4716 пацієнтам виконували черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) з антитромботичною підтримкою досліджуваними препаратами у сліпому режимі. Таким чином, пацієнтам, які отримували еноксапарин натрію, ЧКВ виконували на фоні прийому еноксапарину натрію (без переведення на препарат порівняння) з використанням схеми, вивченої у раніше проведених дослідженнях, тобто без додаткового введення еноксапарину натрію, якщо останнє п/к введення препарату проводили менш ніж за 8 годин до роздування балона, з використанням в/в болюса еноксапарину натрію в дозі 30 МО/кг (0,3 мг/кг), якщо останнє п/к введення препарату проводили більш ніж за 8 годин до роздування балона.

У порівнянні з НФГ еноксапарин натрію статистично значимо знижував частоту первинної кінцевої точки, яка була комбінацією випадків смерті з будь-якої причини та повторного інфаркту міокарда протягом перших 30 днів після рандомізації [9,9% у групі застосування еноксапарину натрію порівняно з 12 0% у групі застосування НФГ зі зниженням відносного ризику на 17% (p<0,001).

Переваги лікування еноксапарином натрію, очевидні для цілого ряду показників ефективності, виявлялися через 48 годин, коли спостерігалося зниження відносного ризику повторного інфаркту міокарда на 35% порівняно з лікуванням НФГ (p<0,001).

Позитивний ефект лікування еноксапарином натрію на первинну кінцеву точку був подібним у всіх ключових підгрупах, включаючи підгрупи за віком, статтю, локалізації інфаркту, анамнезом цукрового діабету, анамнезом раніше перенесеного інфаркту міокарда, типу призначеного фібринолітичного препарату.

Спостерігалися статистично значущі переваги лікування еноксапарином натрію порівняно з НФГ у пацієнтів, які перенесли ЧКВ протягом 30 днів після рандомізації (зниження відносного ризику на 23%) або яким застосовували медикаментозне лікування (зниження відносного ризику на 15%, p = 0, 27 для взаємодії).

Частота явищ комбінованої кінцевої точки, що включала смерть, повторний інфаркт міокарда або внутрішньочерепний крововилив (показник сукупної клінічної користі), через 30 днів була статистично значуще нижче (p <0,0001) у групі застосування еноксапарину натрію (1 ) порівняно з групою застосування НФГ (12,2%), що відповідає зниженню відносного ризику на 17% на користь лікування еноксапарином натрію.

Частота виникнення великих кровотеч через 30 днів була статистично значуще вищою (p<0,0001) у групі застосування еноксапарину натрію (2,1%) порівняно з групою застосування гепарину (1,4%). У групі застосування еноксапарину натрію була вищою частота шлунково-кишкових кровотеч (0,5%) у порівнянні з групою застосування гепарину (0,1%), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була подібною (0,8% на фоні прийому еноксапарину). натрію (порівняно з 0,7% на фоні прийому гепарину).

Позитивний вплив лікування еноксапарином натрію на первинну кінцеву точку, що спостерігався протягом перших 30 днів, містився протягом 12-місячного періоду подальшого спостереження.

Порушення функції печінки. За даними наукової літератури, застосування еноксапарину натрію 4000 МО (40 мг) у пацієнтів з цирозом печінки (клас BC за класифікацією Чайлда - П'ю) є безпечним та ефективним для запобігання тромбозу ворітної вени. При цьому слід зазначити, що дослідження, описані в літературі, можуть мати певні обмеження.

Необхідно бути обережними при пацієнтів з порушенням функції печінки, оскільки вони більш схильні до виникнення кровотеч (див. розділ «Особливості застосування») і доки не проводилося жодних формальних досліджень щодо дозування препарату для пацієнтів з цирозом печінки (клас A, B або C за класифікацією Чайлд - П'ю).

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали на основі тривалості анти-Ха та анти-IIa, активності в плазмі крові при рекомендованих дозах (валідовані амідолітичні методи) після одноразового та повторного підшкірного введення та після одноразової внутрішньовенної ін'єкції.

Біодоступність.

Еноксапарин, що вводиться підшкірно, швидко і майже повністю всмоктується (близько 100%). Максимальна активність у плазмі досягається через 3 - 4 години після введення. Така максимальна активність (виражена анти-Ха МО) становить 0,18 ± 0,04 (після 2000 анти-Ха МО), 0,43 ± 0,11 (після 4000 анти-Ха МО) при профілактичному лікуванні та 1, 01 ± 0,14 (після 10000 анти-Ха МЕ) при лікувальній терапії.

Болюсна внутрішньовенна ін'єкція 3000 анти-Ха МО з наступними підшкірними ін'єкціями по 100 анти-Ха МЕ/кг кожні 12:00 призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації антифактору Ха, що дорівнює 1,16 МО/мл (n = 1 середнього показника площі під фармакокінетичною кривою, що відповідає 88% рівноважного рівня. Рівноважний стан досягається на другий день лікування.

У рамках рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною.

Внутрішньосуб'єктна та міжсуб'єктна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям 4000 анти-Ха МО один раз на добу рівноважний стан досягається на 2-й день, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15% вища, ніж після одноразового прийому. Рівень активності еноксапарину в рівноважному стані можна передбачити у фармакокінетиці одноразової дози. 

Після багаторазового підшкірного введення по 100 анти-Ха МО/кг двічі на добу рівноважний стан досягається на 3 - 4-й день, середній показник площі під фармакокінетичною кривою приблизно на 65% вищий, ніж після одноразової дози, а максимальний і мінімальний рівні анти-ха активності дорівнюють 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. 

Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію, ця різниця, що спостерігається для рівноважного стану, є передбачуваною і знаходиться в межах терапевтичного інтервалу. Анти-IIa, активність у плазмі крові після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижча за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-IIa активність спостерігається приблизно через 3 - 4 години після введення препарату та досягає 0,13 анти-IIa, МО/мл при повторних введеннях дози 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу.

Фармакокінетична взаємодія між еноксапарином та тромболітичними засобами при одночасному введенні не спостерігалась.

Розподіл.

Об'єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить близько 5 л і є наближеним до об'єму крові.

Метаболізм.

Еноксапарин метаболізується в печінці (десульфатизація, деполімеризація).

Виведення.

Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів вищий, ніж у нефракціонованого гепарину.

Еноксапарину властивий монофазний висновок з періодом напіввиведення близько 4 годин після підшкірного введення одноразової дози та близько 7:00 після введення повторних доз.

У низькомолекулярного гепарину анти-II, активність у плазмі крові знижується швидше, ніж анти-Ха активність.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться нирками (ненасичений механізм) та через жовчовивідні шляхи.

Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність, становить близько 10% від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40% дози.

Групи високого ризику.

Пацієнти похилого віку.

Виведення уповільнене через фізіологічно знижену функцію нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо функція нирок у таких хворих залишається у прийнятних межах, тобто коли вона лише трохи знижена.

Перед початком лікування низькомолекулярним гепарином (НМГ) у хворих старше 75 років необхідно систематично оцінювати функції нирок.

Порушення функції печінки.

У дослідженні за участю пацієнтів з вираженим цирозом печінки, які отримували еноксапарин натрію в дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу, зниження максимального рівня анти-Ха активності асоціювалося зі збільшенням тяжкості порушення функції печінки (яка оцінювалася за класифікацією Чайлда - П'ю). Це зниження пояснювалося переважно зниженням рівня антитромбіну III (AT III), яке було вторинним щодо зменшення синтезу AT III у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Порушення функції нирок.

Спостерігалася лінійна залежність між плазмовим кліренсом анти-Ха активності та кліренсом креатиніну у рівноважному стані, що свідчить про зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів з порушенням функції нирок. 

Експозиція анти-Xa активності, виражена через показник AUC (площа під кривою "концентрація/час"), у рівноважному стані граничного ступеня зростала при легкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) та при помірному порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) після багаторазового підшкірного введення препарату в дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу.

У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) рівень AUC у рівноважному стані значно зростав у середньому на 65% після багаторазового підшкірного введення препарату в дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Гемодіаліз.

Фармакокінетика еноксапарину натрію при гемодіалізі була подібна до такої в контрольній групі після одноразового внутрішньовенного введення препарату в дозі 25 МО, 50 МО або 100 МО /кг (0,25, 0,50 або 1,0 мг/кг), однак рівень AUC при цьому був удвічі вищим у порівнянні з контрольною групою.

Маса тіла.

Після багаторазового п/к введення препарату в дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу середній рівень AUC анти-Xa активності був граничним ступенем вищий у рівноважному стані у здорових добровольців з ожирінням (ІМТ 30 -48 кг/м²) порівняно з контрольною групою осіб без ожиріння, тоді як максимальний рівень анти-Xa активності у плазмі крові не збільшувався. У осіб з ожирінням при п/до застосування спостерігався низький кліренс після внесення поправки на масу тіла.

При застосуванні препарату в дозах без поправки на масу тіла було виявлено, що після одноразового введення препарату в дозі 4000 МО (40 мг) експозиція анти-Xa активності була на 52% вищою у жінок з низькою масою тіла (<) ;45 кг) і на 27% вище у чоловіків з низькою масою тіла (<57 кг) порівняно з контрольними особами з нормальною масою тіла (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні взаємодії

При одночасному застосуванні еноксапарину натрію та тромболітиків не спостерігалося жодної фармакокінетичної взаємодії між ними.

Доклінічні дані щодо безпеки. Крім антикоагулянтних ефектів еноксапарину натрію, не спостерігалося жодних ознак небажаного впливу при застосуванні препарату у дозі 15 мг/кг/добу у 13-тижневих дослідженнях токсичності препарату після п/к введення у щурів та собак та у дозі 10 мг/кг/добу у 26 тижневому дослідженні токсичності препарату після підшкірного та внутрішньовенного введення у щурів та мавп.

Еноксапарин натрію не продемонстрував жодної мутагенної активності за результатами досліджень in vitro, у тому числі тесту Еймса, аналізу прямих мутацій у клітинах лімфоми мишей, а також жодної кластогенної активності за результатами аналізу аберацій хромосом у лім людини in vitro та аналізу аберацій хромосом у кістковому мозку щурів in vivo.

Дослідження, проведені на вагітних самках щурів та кроликів підшкірним введенням еноксапарину в дозі до 30 мг/кг/добу, не виявили жодних доказів тератогенного впливу або фетотоксичності препарату. Було показано, що еноксапарин натрію не впливає на фертильність або репродуктивну функцію самців і самок щурів при підшкірному введенні в дозах до 20 мг/кг/добу.

Антитромботичні засоби. Група гепарину. Код АТХ В01А В05.

Не рекомендується одночасне застосування з наведеними нижче препаратами.

Лікарські засоби, що впливають на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування»). Деякі засоби, що впливають на гемостаз, рекомендується скасовувати до призначення лікування еноксапарином натрію, за винятком випадків, коли такі засоби абсолютно показані. Якщо така комбінація показана, еноксапарин натрію необхідно застосовувати при ретельному клінічному та лабораторному моніторингу.

До препаратів, що впливають на гемостаз, належать: 

• саліцилати для системного застосування, ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), у тому числі кеторолак;

• інші тромболітики (наприклад, альтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, урокіназа) та антикоагулянти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Препарати, одночасне застосування з якими необхідно здійснювати з обережністю.

Інші лікарські засоби, що впливають на гемостаз, такі як:

• інгібітори агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, застосовуються в антиагрегантній дозі (кардіопротекція), клопідогрел, тиклопідин та антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa, які показані при гострому коронарному синдромі, через ризик виникнення

• декстран 40;

• глюкокортикоїди для системного застосування.

Лікарські засоби, які збільшують рівні калію. Лікарські засоби, які збільшують рівень калію в сироватці крові, можуть призначатися одночасно з еноксапарином натрію при ретельному клінічному та лабораторному моніторингу (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

діюча речовина: еноксапарин натрію; 

1 мл 10000 анти-Ха МЕ, що еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію; 

2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл, що еквівалентно 20 мг еноксапарину натрію; 

допоміжні речовини: вода для ін'єкцій.

Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительно.

Вагітність.

Відсутні докази того, що еноксапарин проникає через плацентарний бар'єр у людей під час другого та третього триместрів вагітності. Інформація щодо першого триместру поки що відсутня.

Під час досліджень на тваринах жодних ознак фетотоксичності або тератогенності препарату виявлено не було (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Дані експериментів на тваринах показали, що проникнення еноксапарину через плаценту є мінімальним.

Еноксапарин натрію слід призначати вагітним лише у разі встановлення лікарем чіткої потреби у такому лікуванні.

За вагітними жінками, які отримують еноксапарин натрію, необхідно ретельно спостерігати щодо виникнення ознак кровотечі або надмірної антикоагулянтної дії, а також необхідно повідомити таких пацієнток про ризик геморагічних явищ. Загалом наявні дані вказують на відсутність будь-яких доказів підвищеного ризику кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у таких пацієнток порівняно з цим ризиком у невагітних жінок, крім ризику, який спостерігається у вагітних зі штучними клапанами серця (див. розділ «Особливості застосування» ).

Якщо планується епідуральна анестезія, рекомендується перед виконанням відмінити лікування еноксапарином натрію (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування грудьми. 

Невідомо, чи виводиться еноксапарин у грудне молоко у людини. У щурів у період лактації проникнення еноксапарину або його метаболітів у молоко є дуже низьким.

Абсорбція еноксапарину натрію при пероральному прийомі малоймовірна, тому його можна застосовувати під час годування груддю.

Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ у педіатричній практиці.

Препарат показаний для застосування дорослим для:

• профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних пацієнтів з помірним та високим ризиком, особливо у пацієнтів, які підлягають ортопедичним або хірургічним оперативним втручанням, у тому числі оперативним втручанням щодо онкологічних захворювань;
• профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних пацієнтів з гострими захворюваннями (такими як гостра серцева недостатність, дихальна недостатність, тяжкі інфекції або ревматичні захворювання) та зниженою рухливістю, які мають підвищений ризик виникнення венозної тромбоемболії;
• лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), за винятком випадків ТЕЛА, при яких може знадобитися проведення тромболітичної терапії або хірургічного втручання;
• профілактика утворення тромбів в екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу;
• при гострому коронарному синдромі для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI), у поєднанні з пероральним прийомом ацетилсаліцилової кислоти;
• для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), у тому числі пацієнтів, яким планується медикаментозне лікування або подальше черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ).

Еноксапарин натрію протипоказаний до застосування пацієнтам із такими станами:

• Підвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, у тому числі інших низькомолекулярних гепарин, або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).
• Наявність в анамнезі імуноопосередкованої гепарином тромбоцитопенії (ГІТ) в межах останніх 100 днів за наявності циркулюючих антитіл (див. також розділ «Особливості застосування»).
• Активна клінічно значуща кровотеча та стани з високим ризиком виникнення кровотечі, у тому числі нещодавно перенесений геморагічний інсульт, виразка шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісного новоутворення з високим ризиком кровотечі, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному мозку, спинному мозку або очах відоме або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або серйозні вади розвитку інтраспінальних або інтрацеребральних судин.
• Спінальна або епідуральна анестезія або локорегіонарна анестезія, якщо еноксапарин натрію використовувався для лікування в межах попередніх 24 годин (див. розділ «Особливості застосування»).

Шлях введення – підшкірний (за винятком пацієнтів з інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST, яким необхідне внутрішньовенне болюсне введення).

Рекомендований для застосування дорослим.

Препарат не слід вводити внутрішньом'язово.

1 мл розчину для ін'єкцій еквівалентний приблизно 10000 анти-Ха МЕ еноксапарину.

Дозування.

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних пацієнтів з помірним та високим ризиком.

Індивідуальний тромбоемболічний ускладнень ризик у пацієнтів може бути оцінений за допомогою валідованої моделі (шкали) стратифікації ризиків.

Пацієнтам з помірним ризиком тромбоемболічних подій рекомендована доза еноксапарину натрію становить 2000 МО (20 мг) один раз на добу, яку вводять шляхом підшкірної ін'єкції. Було показано, що передопераційне початкове введення (по 2 години до оперативного втручання) еноксапарину натрію в дозі 2000 МО (20 мг) є ефективним та безпечним при оперативних втручаннях з помірним ризиком.

Пацієнтам групи помірного ризику профілактичне лікування еноксапарином натрію слід продовжувати протягом періоду не менше 7-10 днів, незалежно від стану відновлення (наприклад, рухливості). Профілактику потрібно продовжувати доти, доки у пацієнта більше не відзначатиметься суттєво знижена рухливість.

Пацієнтам з високим ризиком тромбоемболічних подій рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) один раз на добу, яку бажано вводити з 12 годин до оперативного втручання шляхом підшкірної (п/к) ін'єкції. Якщо є необхідність на початку профілактичного застосування еноксапарину натрію за більш ніж 12 годин до оперативного втручання 12 годин після оперативного втручання.

Для пацієнтів, які підлягають великому ортопедичному хірургічному втручанню, рекомендується тривала тромбопрофілактика – до 5 тижнів.

Для пацієнтів з високим ризиком венозної тромбоемболії (ВТЕ), яким виконують оперативні втручання на органах черевної порожнини або тазу з приводу онкологічних захворювань, рекомендується тривала тромбопрофілактика – до 4 тижнів.

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних пацієнтів.

Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) один раз на добу, яку вводять шляхом п/к ін'єкції.

Профілактичне лікування еноксапарином натрію необхідно здійснювати протягом періоду тривалістю не менше 6-14 днів, залежно від стану відновлення (наприклад, рухливості). Користь такого лікування протягом періоду тривалістю понад 14 днів наразі не визначена.

Профілактика тромбоутворення в екстракорпоральному контурі кровообігу при проведенні гемодіалізу.

Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг). Пацієнтам з високим ризиком геморагічних ускладнень дозу слід знизити до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) за наявності подвійного судинного доступу або до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) за наявності єдиного судинного доступу.

Під час гемодіалізу еноксапарин натрію слід вводити в артеріальну частину контуру на початку сеансу діалізу. Цієї дози, як правило, вистачає для проведення діалізу протягом 4 годин. Однак при виникненні фібринових кілець, наприклад, коли сеанс триває довше, ніж зазвичай, можна ввести додаткову дозу від 50 МО до 100 МО/кг (від 0,5 до 1 мг/кг).

Дані щодо застосування еноксапарину натрію пацієнтам для профілактики або лікування та під час сеансів гемодіалізу немає.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Еноксапарин натрію необхідно вводити п/к у вигляді ін'єкції 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу або у вигляді ін'єкцій 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу.

Схему дозування вибирає лікар з огляду на результати індивідуальної оцінки, яка повинна включати оцінку ризику тромбоемболічних ускладнень та ризику геморагічних ускладнень. Схему дозування по 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу слід призначати пацієнтам без ускладнень із низьким ризиком рецидиву ВТЕ. Схему дозування по 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу слід призначати всім іншим пацієнтам, таким як пацієнти з ожирінням, симптомною ТЕЛА, онкологічними захворюваннями, що рецидивують ВТЕ або тромбозом проксимальних вен (клубової вени).

Еноксапарин натрію застосовують у середньому протягом 10 днів. При необхідності слід розпочати прийом пероральних антикоагулянтів (див. «Перехід з еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти» наприкінці цього розділу).

Гострий коронарний синдром: лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегменту ST (NSTEMI) та гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI).

Для лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг), яку вводять кожні 12 годин шляхом п/ до ін'єкції та призначають у комбінації з антитромбоцитарною терапією. Лікування слід застосовувати протягом 2 днів і продовжувати до клінічної стабілізації пацієнта. Звичайна тривалість лікування становить від 2 до 8 днів.

Для всіх пацієнтів, які не мають ускладнень, рекомендується застосування ацетилсаліцилової кислоти внутрішньо у початковій навантажувальній дозі 150-300 мг (пацієнти, які ще не отримували ацетилсаліцилову кислоту) та підтримуючій дозі 75-325 мг/добу тривало незалежно від стратегії лікування.

Для лікування гострого STEMI рекомендована доза еноксапарину натрію – одноразове внутрішньовенне (в/в) введення болюсно 3000 МО (30 мг) плюс доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к з подальшим введенням препарату в дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/к кожні 12 годин (максимум 10 000 МО (100 мг) для кожної з перших двох доз, що вводяться п/к). Слід одночасно призначати відповідну антитромбоцитарну терапію, наприклад, ацетилсаліцилову кислоту перорально (75-325 мг один раз на добу) за відсутності протипоказань. 

Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару, залежно від того, що станеться раніше. При застосуванні з тромболитичною терапією (фібринспецифічною або нефібринспецифічною) еноксапарин натрію слід вводити в проміжку від 15 хвилин до початку фібринолітичної терапії та 30 хвилин після початку фібринолітичної терапії.

Особливості дозування пацієнтам у віці ≥ 75 років наводяться нижче («Пацієнти похилого віку»).

Пацієнтам, яким виконують ЧКВ, у разі введення останньої дози еноксапарину натрію п/к менш ніж за 8 годин до роздування балону додаткові дози більше не потрібні. Якщо останнє п/к введення препарату було більш ніж за 8 годин до роздування балона, необхідно ввести в/в болюсно 30 МО/кг (0,3 мг/кг) еноксапарину натрію.

Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію педіатричним пацієнтам поки не встановлені.

Пацієнти похилого віку. При всіх показаннях, крім інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), пацієнтам похилого віку зниження дози не потрібне, за винятком випадків порушення функції нирок (див. нижче «Порушення функції нирок» та «Особливості застосування»).

Для лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) пацієнтам похилого віку (≥ 75 років) не можна вводити початковий в/в болюс препарату. Застосування препарату починають з дози 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/к кожні 12 годин (максимум 7500 МО (75 мг) для кожної з перших двох п/к доз, з подальшим застосуванням препарату у дозі 75 МО /кг (0,75 мг/кг) п/к для решти доз). Особливості дозування для пацієнтів похилого віку з порушенням функції нирок див. нижче в підрозділі «Порушення функції нирок» та розділі «Особливості застосування».

Порушення функції печінки. Зараз доступні лише обмежені дані щодо застосування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки (див. Розділи «Фармакологічні властивості» та «Фармакокінетика»), тому цій категорії пацієнтів слідує дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок (див. Розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Тяжке порушення функції нирок. Еноксапарин натрію не рекомендується до застосування пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну <15 мл/хв) через відсутність належних даних по цій популяції, за винятком профілактики утворення тромбів в екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

Таблиця 4.

Дозування для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-30 мл/хв)

Рекомендована корекція дози не стосується застосування препарату для гемодіалізу.

Порушення функції нирок помірного та легкого ступеня тяжкості. Хоча для пацієнтів з порушенням функції нирок помірної (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та легкої (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) ступеня тяжкості корекції дози не рекомендується, стан таких пацієнтів потребує ретельного клінічного спостереження.

Спосіб застосування. Лікарський засіб не можна вводити внутрішньом'язово.

Для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень після оперативних втручань, лікування ТГВ та ТЕЛА, лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI еноксапарин натрію слід вводити шляхом п/к ін'єкцій.

Для лікування гострого STEMI застосування препарату слід починати з одноразової в/в болюсної ін'єкції з наступним негайним підшкірним введенням.

Для профілактики утворення тромбів в екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу препарат вводиться до артеріальної лінії діалізного контуру.

Техніка виконання п/к ін'єкції.

Введення препарату бажано здійснювати у положенні лежачи. Еноксапарин натрію вводиться шляхом глибокої підшкірної ін'єкції.

Для уникнення втрати препарату при використанні попередньо наповнених шприців не слід видаляти зі шприца бульбашки повітря перед ін'єкцією. Якщо необхідно відкоригувати кількість препарату, показану для введення з огляду на масу тіла пацієнта, потрібно використовувати градуйовані попередньо наповнені шприци, які дозволяють отримати необхідний обсяг шляхом видалення надлишку перед ін'єкцією.

Вводити препарат слід поперемінно в ліву та праву передньобокову або задньобокову стінки живота.

Голку необхідно ввести в повну довжину вертикально в складку шкіри, яка знаходиться між великим та вказівним пальцями. Складання шкіри потрібно утримувати, доки ін'єкція не буде завершена. Не слід розтирати місце ін'єкції після введення препарату.

Система безпеки попередньо наповнених шприців із захисною системою голки активується наприкінці ін'єкції.

Якщо пацієнт вводить препарат собі самостійно, йому слід дотримуватись інструкції щодо застосування лікарського засобу Еноксапарин-Фармекс.

Для лікування гострого STEMI застосування препарату слід починати з одноразової в/в болюсної ін'єкції, з наступним негайним підшкірним введенням.

Для внутрішньовенної ін'єкції можна використовувати багатодозовий флакон або попередньо наповнений шприц.

Еноксапарин натрію слід вводити через систему для внутрішньовенних інфузій. Його не можна змішувати або призначати одночасно з іншими лікарськими засобами. Щоб уникнути можливого змішування еноксапарину натрію з іншими лікарськими засобами, обраний в/в доступ необхідно промити достатньою кількістю фізіологічного розчину хлориду натрію або глюкози до введення в/в болюсу еноксапарину натрію і після нього, щоб очистити порт введення від лікарських засобів. Еноксапарин натрію можна безпечно вводити з фізіологічним розчином натрію хлориду (0,9%) або 5% розчином глюкози.

Початковий болюс 3000 МО (30 мг). Для введення початкового болюса 3000 МО (30 мг) за допомогою градуйованого попередньо наповненого шприца необхідно видалити надлишковий об'єм з шприца так, щоб у шприці залишилося тільки 3000 МО (30 мг). Після цього дозу 3000 МО (30 мг) можна безпосередньо вводити внутрішньовенно.

Додатковий болюс при ЧКВ у разі коли останнє п/к введення препарату виконували більш ніж за 8 годин до роздування балона. Для пацієнтів, яким виконують ЧКВ, необхідно введення додаткового внутрішньовенного болюсу 30 МО/кг (0,3 мг/кг), якщо останнє п/к введення препарату виконували більш ніж за 8 годин до роздування балона.

Щоб забезпечити точність введення такого невеликого обсягу, рекомендується розвести препарат до концентрації 300 МО/мл (3 мг/мл).

Набрати необхідний обсяг розведеного розчину в шприц для введення в систему для внутрішньовенних інфузій.

Після розведення об'єм для введення можна розрахувати за допомогою наступної формули: [Об'єм розведеного розчину (мл) = маса тіла пацієнта (кг) x 0,1] або використовуючи таблицю 5. Рекомендується виконувати розведення безпосередньо перед застосуванням препарату.

Таблиця 5. 

Об'єм, який має бути введений через систему для внутрішньовенних інфузій після розведення препарату в концентрації 300 МО (3 мг)/мл.

Введення до артеріальної частини діалізного контуру. Препарат вводять до артеріальної лінії діалізного контуру з метою профілактики утворення тромбів в екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

Перехід з еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти.

Перехід з еноксапарину натрію на антагоністи вітаміну К (АВК). Слід посилити клінічний моніторинг та контроль лабораторних показників [протромбіновий час, виражений через міжнародне нормалізоване відношення (МНО) )] для моніторингу ефекту АВК.

Оскільки існує певний проміжок часу, поки АВК досягне максимуму свого ефекту, слід продовжувати введення еноксапарину натрію в постійній дозі стільки, скільки потрібно для підтримання МНО у цільовому терапевтичному діапазоні для відповідного показання за результатами двох послідовних аналізів.

Пацієнтам, які в даний час отримують АВК, АВК потрібно скасувати і першу дозу еноксапарину натрію вводити тоді, коли МНО зменшиться до рівня нижче терапевтичного діапазону.

Перехід з еноксапарину натрію на прямі пероральні антикоагулянти (ППОА) і навпаки. за 0-2 години (залежить від інструкції щодо застосування кожного ППОА) доти, коли потрібно вводити наступну заплановану дозу еноксапарину натрію.

Пацієнтам, які отримують нині ППОА, першу дозу еноксапарину натрію слід вводити тоді, коли потрібно було вводити наступну дозу ППОА.

Застосування препарату при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції. Якщо лікар прийме рішення про необхідність застосування антикоагулянтів при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції, рекомендується здійснювати ретельне неврологічне спостереження з огляду на ризик розвитку нейроаксіальних гематом (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування профілактичних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 12 годин між останньою ін'єкцією еноксапарину натрію у профілактичній дозі та введенням голки або катетера.

Під час процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний інтервал тривалістю не менше 12:00 до моменту видалення катетера.

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу для виконання пункції/установки або видалення катетера принаймні до 24 годин.

Початкове введення еноксапарину натрію 2000 МО (20 мг) за 2 години до оперативного втручання не застосовується при проведенні нейроаксіальної анестезії.

Застосування лікувальних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю не менше 24 годин між останньою ін'єкцією еноксапарину натрію в лікувальній дозі та введенням голки або катетера (див. також розділ «quo;Протипоказаний.

При виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний інтервал тривалістю щонайменше 24 години до моменту видалення катетера.

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу для виконання пункції/установки або видалення катетера принаймні до 48 годин.

Пацієнти, які отримують препарат за схемою із введенням двічі на добу (тобто 75 МО/кг (0,75 мг/кг) двічі на добу або 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу), повинні пропустити другу дозу еноксапарину натрію, щоб забезпечити достатній проміжок часу до встановлення або видалення катетера.

У цих тимчасових точках все ще виявляються анти-Xa рівні препарату, і дотримання цих інтервалів часу не гарантує, що вони можуть запобігти розвитку нейроаксіальної гематоми.

Отже, не слід застосовувати еноксапарин натрію протягом принаймні 4 годин після спінальної/епідуральної пункції та після видалення катетера. Інтервал часу слід визначати за результатами оцінки співвідношення користь/ризик, яка повинна враховувати як ризик тромбозу, так і ризик кровотечі при цій процедурі враховуючи фактори ризику, наявні у цього пацієнта.

Особливості застосування

Препарат не дозволяється вводити внутрішньом'язово.

Загальні застереження.

Еноксапарин натрію не можна призначати як взаємозамінний (одиниця за одиницю) замість інших низькомолекулярних гепаринів (НМГ). Ці лікарські засоби відрізняються своїми процесами виробництва, молекулярними масами, специфічними анти-Xa та анти-IIa активностями, одиницями активності, дозуванням та клінічною ефективністю та безпекою. Це обумовлює відмінності фармакокінетики та біологічної активності (наприклад, антитромбінової активності, взаємодії з тромбоцитами).

У зв'язку з цим необхідно уважно вивчати інструкції для медичного застосування, специфічні для кожного патентованого лікарського засобу, та дотримуватися їх.

Моніторинг вмісту тромбоцитів.

Також при застосуванні НМГ існує ризик появи ГІТ, опосередкованої антитілами, яка, як правило, розвивається у проміжку між 5-м та 21-м днями після початку лікування еноксапарином натрію.

Ризик ГІТ вищий у пацієнтів, які перенесли оперативне втручання, і спостерігається переважно після кардіохірургічних втручань та у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

У зв'язку з цим рекомендується визначати вміст тромбоцитів перед початком лікування еноксапарином натрію, а також регулярно надалі під час такого лікування.

За наявності клінічної симптоматики, яка може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії, будь-яке болюче ураження шкіри у місці ін'єкції, будь-які алергічні чи анафілактоїдні реакції на фоні лікування), необхідно визначити вміст тромбоцитів. Пацієнти повинні знати, що такі симптоми можуть виникнути і в такому випадку їм потрібно повідомити про це свого лікаря.

Геморагічні явища.

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, може виникнути кровотеча/крововиливи будь-якої локалізації. При кровотечі слід досліджувати його походження та розпочати відповідне лікування.

Еноксапарин натрію, який і будь-який інший антикоагулянтний препарат, необхідно застосовувати з обережністю при станах, які підвищують ймовірність кровотечі, таких як:

• порушення гемостазу;

• наявність в анамнезі виразкової хвороби;

• Нещодавно перенесений ішемічний інсульт

• тяжка артеріальна гіпертензія;

• Нещодавній розвиток діабетичної ретинопатії;

• оперативне втручання на нервовій системі або очах;

• одночасне застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лабораторні аналізи

Еноксапарин натрію в дозах, що застосовуються для профілактики венозної тромбоемболії, не має суттєвого впливу на час кровотечі, загальні коагуляційні показники, а також не впливає на агрегацію тромбоцитів та зв'язування фібриногену з тромбоцитами.

Під час застосування препарату у високих дозах може зростати показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТВ) та активованого часу згортання (АВС). Оскільки не існує лінійної залежності між зростанням АЧТВ та АВС та збільшенням антитромботичної активності еноксапарину натрію, то ці показники є ненадійними і не можуть застосовуватися для моніторингу активності еноксапарину натрію.

Спінальна/епідуральна анестезія у хворих, які отримують профілактичне лікування НМГ

Спінальна/епідуральна анестезія або люмбальна пункція не повинні виконуватися в межах 24 годин після застосування еноксапарину натрію в терапевтичних дозах (див. також розділ «Протипоказання»). Повідомлялося про випадки нейроаксіальних гематом при одночасному застосуванні еноксапарину натрію та проведенні процедур спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції, що призводило до довгострокового або незворотного паралічу. 

Ці випадки рідкісні при застосуванні еноксапарину натрію за схемою 4000 МО (40 мг) один раз на добу або низькі дози. Ризик виникнення таких ускладнень вище при застосуванні постійних післяопераційних епідуральних катетерів, при одночасному застосуванні інших препаратів, що впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні препарати, при проведенні травматичних або повторних епідуральних або спинальних процедур і у пацієнтів, в анамнезі яких є оперативні втручання на позвон. деформації хребта.

Для зниження потенційного ризику розвитку кровотеч, пов'язаних з одночасним застосуванням еноксапарину натрію та проведенням процедур епідуральної або спинальної анестезії/аналгезії або спінальної пункції, слід брати до уваги фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію (див. розділ «Фармакокінетика»).

Слід проінструктувати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти лікаря про виникнення будь-яких із зазначених вище симптомів. Якщо підозрюється утворення спинальної гематоми, потрібно негайно розпочати відповідні заходи з діагностики та лікування, у тому числі розглянути питання про проведення декомпресії спинного мозку, навіть якщо таке лікування може не запобігти несприятливим неврологічним наслідкам.

Некроз шкіри/шкірний васкуліт. Повідомлялося про випадки розвитку некрозу шкіри та шкірного васкуліту на фоні застосування низькомолекулярних гепаринів; у таких випадках необхідно негайно відмінити препарат.

Процедури черезшкірної коронарної реваскуляризації. Для зведення до мінімуму ризику кровотечі після інструментальних процедур на судинах в рамках лікування нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) та гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) необхідно чітко дотримуватися рекомендованих інтервалів між введенням доз. Важливо досягти гемостазу у місці пункції після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ). При використанні пристрою для закриття місця пункції посудини інтродьюсер можна видалити відразу після процедури. 

Гострий інфекційний ендокардит. Застосування гепарину пацієнтам з гострим інфекційним ендокардитом, як правило, не рекомендується через ризик церебральних крововиливів. Якщо таке застосування розцінене як абсолютно необхідне, рішення слід приймати лише після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

Механічні штучні клапани серця. Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчене. Повідомлялося про окремі випадки тромбозу штучних клапанів серця у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрію з метою тромбопрофілактики. 

Наявність факторів додаткового ризику, у тому числі основне захворювання та недостатні клінічні дані, обмежують оцінку таких випадків. Деякі з таких випадків спостерігалися у вагітних жінок, у яких тромбоз спричиняв смерть матері та плода.

Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця. Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчене. У клінічному дослідженні, в якому вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця отримували еноксапарин натрію (100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу) з метою зменшення ризику тромбоемболії, у 2 із 8 жінок утворилися згустки крові, що призвели до блокування. клапана та до смерті матері та плода. 

У післяреєстраційний період надходили окремі повідомлення про тромбоз клапанів у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрію з метою тромбопрофілактики. У вагітних жінок із механічними штучними клапанами серця можливий підвищений ризик тромбоемболії.

Пацієнти похилого віку. При застосуванні препарату у профілактичному діапазоні доз у пацієнтів похилого віку не спостерігалося зростання схильності до кровотеч. У пацієнтів похилого віку (особливо пацієнтів віком від 80 років) підвищується ризик геморагічних ускладнень при застосуванні препарату у терапевтичних дозах. Для пацієнтів старше 75 років, які отримують лікування препаратом при інфаркті міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), рекомендується ретельний клінічний моніторинг і може бути доцільним зниження дози (див. Розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика&raquo >

Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок спостерігається збільшення експозиції еноксапарину натрію, що підвищує ризик виникнення кровотечі. Для таких пацієнтів рекомендується ретельний клінічний моніторинг, а також може бути доцільним біологічний моніторинг шляхом визначення анти-Xa активності (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Еноксапарин натрію не рекомендується до застосування у пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну <15 мл/хв) через відсутність належних даних по цій популяції, за винятком профілактики утворення тромбів в екстракорпоральному кровообігу під час гемодіазу.

Для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-30 мл/хв), враховуючи суттєве зростання експозиції еноксапарину натрію, рекомендується корекція дози препарату як при терапевтичному, так і при профілактичному застосуванні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам з порушенням функції нирок помірним (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та легким (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) ступенем тяжкості корекція дози не рекомендується.

Порушення функції печінки. Еноксапарин натрію слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки через підвищення ризику кровотеч. Коригування дози за результатами моніторингу рівнів анти-Xa активності є ненадійним для пацієнтів з цирозом печінки і не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Низька маса тіла. У жінок з низькою масою тіла (<45 кг) та у чоловіків з низькою масою тіла (<57 кг) спостерігалося збільшення експозиції еноксапарину натрію, який застосовувався в профілактичних дозах (без поправки на масу тіла), що підвищує ризик кровотечі. У зв'язку з цим таким пацієнтам рекомендується ретельний клінічний моніторинг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ожирінням. У пацієнтів з ожирінням відзначається підвищений ризик виникнення тромбоемболії. Безпека та ефективність застосування профілактичних доз препарату пацієнтам з ожирінням (ІМТ (індекс маси тіла) > 30 кг/м²) не вивчені достатньою мірою, і поки що немає єдиної думки щодо доцільності коригування дози для цієї категорії пацієнтів.

Гіперкаліємія. Гепарин може пригнічувати секрецію альдостерону в надниркових залозах, що призводить до гіперкаліємії (див. розділ «Побічні реакції»), особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, вже наявною метаболічним ацидозом та у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, здатні підвищувати рівень калію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Простежуваність. Низькомолекулярні гепарини є біологічними лікарськими засобами. З метою покращення їх простежуваності рекомендується, щоб медичні працівники записували торгову назву та номер серії введеного препарату до документації пацієнта.

Частота визначалася так: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до <1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко (<1/10 000) частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У межах кожної групи систем органів побічні реакції представлені в порядку зменшення ступеня їх серйозності.

З боку крові та лімфатичної системи.

• Часто: геморагічні явища, геморагічна анемія, тромбоцитопенія, тромбоцитоз.
• Рідко: еозинофілія.
• Рідко: випадки імуноалергічної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких із цих випадків тромбоз був утруднений інфарктом органів або ішемією кінцівок (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку імунної системи.

• Часто: алергічна реакція.
• Рідко: анафілактичні/анафілактоїдні реакції, у тому числі шок.

З боку нервової системи.

• Часто: головний біль.

З боку судин.

• Рідко: спинальна гематома (або нейроаксіальна гематома). Ці реакції призводили до неврологічним розладам різного ступеня тяжкості, у тому числі до тривалого або незворотного паралічу (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку гепатобіліарної системи.

• Дуже часто: підвищення рівня печінкових ферментів (головним чином рівнів трансаміназ більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми).
• Нечасто: гепатоцелюлярні ураження печінки.
• Рідко: холестатичне ураження печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

• Часто: кропив'янка, свербіж, еритема.
• Нечасто: бульозний дерматит.
• Рідко: алопеція, шкірний васкуліт, некроз шкіри, який виникає, як правило, у місці ін'єкції (ці явища зазвичай передують пурпурі або еритематозній бляшці). Вузлики в місці ін'єкції (запальні вузлики, які являли собою некістозні &lquo;кишені» еноксапарину). Вони розсмоктуються через кілька днів і не вимагають відміни препарату.

З боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток.

• Рідко: остеопороз після тривалої терапії (протягом більш ніж 3 місяців).

Загальні порушення та реакції у місці введення препарату.

• Часто: гематома у місці ін'єкції, біль у місці ін'єкції, інша реакція у місці ін'єкції (наприклад, набряк, крововилив, гіперчутливість, запалення, об'ємне утворення, біль або інші реакції).
• Нечасто: місцеве роздратування, некроз шкіри у місці ін'єкції.

Зміни за результатами обстеження.

Рідко: гіперкаліємія (див. Розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опис окремих небажаних реакцій.

Геморагічні явища.Були зареєстровані випадки значних геморагічних ускладнень, деякі з них були летальними. У хірургічних пацієнтів геморагічні ускладнення розцінювалися як серйозні у таких випадках: якщо геморагічні ускладнення зумовлювали значуще клінічне явище або якщо воно супроводжувалося зниженням рівня гемоглобіну ≥ 2 г/дл або вимагало переливання двох або більше стандартних одиниць препаратів крові. Ретроперитонеальні та внутрішньочерепні крововиливи завжди розцінювалися як серйозні.

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів можуть виникати геморагічні явища за наявності супутніх факторів ризику, таких як: органічні ураження, при яких існує ймовірність виникнення кровотечі, інвазивні процедури або одночасне застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз (див. розділи « Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблиця 6.

* Такі як гематома, екхімози (крім того, що спостерігається в місці ін'єкції), гематома рани, гематурія, носова кровотеча та шлунково-кишкова кровотеча.

Тромбоцитопенія  і тромбоцитоз.

Таблиця 7.

^** Збільшення вмісту тромбоцитів > 400 Г/л.

Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію дітям сьогодні не вивчені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Симптоми. Ненавмисне передозування еноксапарину натрію в результаті внутрішньовенного, екстракорпорального або підшкірного введення може призводити до геморагічних ускладнень. Після прийому навіть досить високих доз всмоктування еноксапарину натрію є малоймовірним.

Лікування. Антикоагулянтні ефекти препарату можуть бути значною мірою нейтралізовані повільним внутрішньовенним введенням протаміну. Доза протаміну залежить від введеної дози еноксапарину натрію:

• 1 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин натрію було введено в межах попередніх 8 годин.
• Можна використовувати інфузійне введення протаміну в дозі 0,5 мг на кожні 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин натрію був введений за більш ніж 8 годин до застосування протаміну або якщо була визначена необхідність призначення другої дози протаміну.
• Через 12 годин після введення еноксапарину натрію застосування протаміну може бути непотрібним.

Однак навіть при застосуванні високих доз протаміну анти-Xa активність еноксапарину натрію ніколи не нейтралізується повною мірою (максимум приблизно на 60%) (див. Інструкції щодо застосування протамінових солей).

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25°C. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Еноксапарин-Фармекс 10000 анти-Ха МЕ/мл 0.2 мл розчин для ін'єкцій використовується для застосування дорослим для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних та терапевтичних пацієнтів з гострими захворюваннями, для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), для профілактики утворення тромбів в екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу, при гострому коронарному синдромі для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI).