Дивігель гель 0.1 % по 1 г №28 у пак.

По 1 г гелю у пакетику; по 28 пакетиків у картонній коробці.

Гель.
Основні фізико-хімічні властивості: однорідний опалесцюючий гель.

Естрадіолу валерат, який є синтетичним 17b-естрадіолом, хімічно і біологічно ідентичний ендогенному людському естрадіолу. Він компенсує знижені рівні естрогенів у жінок у період менопаузи, полегшуючи в такий спосіб симптоми менопаузи. Естрогени запобігають втраті кісткової маси, що виникає у період менопаузи або після оваріоектомії. 

Трансдермальне застосування естрадіолу сумісно з медроксипрогестерону ацетатом сприяє зниженню рівня загального холестерину без зміни показників холестерину ліпопротеїдів високої щільності. Ефективність Дивігелю для корекції зниження щільності кісткової тканини у постменопаузальному періоді така ж, як і при застосуванні пероральних естрогенних препаратів.

Дивігель являє собою гель естрадіолу на спиртовій основі. 

При нанесенні гелю на шкіру спирт швидко випаровується і естрадіол проникає через шкіру, потрапляючи у кровоносну систему. Нанесення препарату на площу 200 ̶ 400 см2 (розмір однієї або двох долонь) не впливає на кількість абсорбованого естрадіолу. Однак, якщо препарат наносити на велику площу, ступінь всмоктування значно знижується. Деяка кількість естрадіолу затримується у підшкірній клітковині, звідки поступово проникає у системний кровотік. Трансдермальне застосування дозволяє уникнути першої стадії печінкового метаболізму. З цієї причини коливання концентрації естрогену у плазмі крові при застосуванні Дивігелю виражені значно менше, ніж при застосуванні пероральних естрогенів.

При трансдермальному нанесенні Дивігелю концентрації естрадіолу у плазмі були такими:

Під час лікування препаратом співвідношення естрадіол/естрон зберігається на рівні 0,4 ̶ 0,7, тоді як при пероральному прийомі естрогенів воно зазвичай падає до рівня менше 0,2. Стійкий показник біодоступності становить 82 % порівняно з еквівалентною пероральною дозою естрадіолу валерату. 

Метаболізм та екскреція Дивігелю при трансдермальному застосуванні аналогічні таким у природних естрогенів.

Прості препарати природних і напівсинтетичних естрогенів. Естрадіол. Код АТХ G03C A03.

Супутнє застосування препаратів ̶ індукторів печінкових ферментів, особливо цитохрому Р450, може прискорювати метаболізм естрадіолу. Ці речовини включають протисудомні лікарські засоби (наприклад, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та протимікробні лікарські засоби (наприклад, рифампіцин, рифабутін, невірапін, ефавіренз).

Ритонавір і нелфінавір, хоча і є потужними інгібіторами, при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами проявляють, навпаки, індукуючий ефект. 

Рослинні препарати, що містять траву звіробою продірявленого, можуть підсилювати метаболізм естрогенів. Клінічно значуще підвищення метаболізму естрогенів може спричинити зниження ефективності вказаних гормонів і провокувати зміни періодичності менструальних кровотеч.

Клінічно підвищений метаболізм естрогенів і прогестагенів може призвести до зниження ефекту і зміни характеру вагінальної кровотечі.

Діюча речовина: естрадіол;

1 пакетик містить естрадіолу гемігідрату еквівалентно 1 мг естрадіолу;

допоміжні речовини: карбомер 974Р, триетаноламін, пропіленгліколь, етанол 96 %, вода очищена.

Препарат не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Застосування Дивігелю в період вагітності або годування груддю не показане. Якщо пацієнтка завагітніла під час терапії, лікування Дивігелем слід негайно припинити. 

За результатами більшості епідеміологічних досліджень, випадкове застосування естрогену під час вагітності не має тератогенного або фетотоксичного ефекту.

Препарат дітям не застосовувати.

Симптоми, пов’язані з дефіцитом естрогенів, при природній або штучній менопаузі.

Для профілактики постменопаузального остеопорозу з високим ризиком перелому, коли інші лікарські засоби для профілактики остеопорозу протипоказані або непридатні.

• Рак молочної залози (діагностований, підозрюваний або в анамнезі).
• Діагностовані або підозрювані естрогензалежні злоякісні пухлини (наприклад, рак ендометрія).
• Вагінальні кровотечі нез’ясованої етіології.
• Гіперплазія ендометрія, що не лікувалася.
• Тромбоемболічні захворювання вен, у тому числі в анамнезі (тромбоз глибоких вен (ТГВ), емболія легеневої артерії).
• Виявлене підвищене згортання крові (наприклад, дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну).
• Гостра тромбоемболія артерій, у тому числі в анамнезі (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда).
• Гострі захворювання печінки, у тому числі в анамнезі (до нормалізації лабораторних показників функцій печінки).
• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Порфірія.

Дозування

Дивігель – це гель для трансдермального застосування, призначений для тривалого або циклічного лікування. Звичайна початкова доза становить 1 г гелю на добу, що відповідає 1 мг естрадіолу. Тривалість застосування і дози підбирає лікар з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнтки (залежно від клінічного стану, після 2–3 циклів дозу можна коригувати: від 0,5 г до 1,5 г гелю на добу, що відповідає 0,5–1,5 мг естрадіолу на добу). 

Для пацієнток з інтактною маткою Дивігель необхідно комбінувати з терапією прогестагенами з інтервалом в 1 місяць, застосовуючи, наприклад, медроксипрогестерону ацетат, норетиндрон, норетиндрону ацетат або дидрогестерон протягом не менше 12–14 днів.

Прогестагени не рекомендовані жінкам, які перенесли гістеректомію, якщо в них не був діагностований ендометріоз.

Пацієнтки, які не застосовували раніше замісну гормональну терапію (ЗГТ) або переходять на Дивігель після тривалої комбінованої терапії, можуть розпочати лікування Дивігелем у будь-який день. Пацієнтки, які переходять на Дивігель з безперервної замісної гормональної терапії, можуть розпочати лікування Дивігелем після закінчення останнього лікувального циклу.

При лікуванні постменопаузальних симптомів слід застосовувати найменшу ефективну дозу, і тривалість лікування повинна бути якомога коротшою.

Якщо пацієнтка забула вчасно нанести гель, слід продовжити лікування, як зазвичай, наступного дня.

При нерегулярному застосуванні препарату можуть виникнути менструальноподібні маткові кровотечі.

Спосіб застосування

Дивігель слід наносити на чисту суху шкіру.

Дозу Дивігелю наносити 1 раз на добу на шкіру стегон або нижньої частини тулуба, регулярно змінюючи місце нанесення. Площа нанесення за розміром – 1–2 долоні. Дивігель не слід наносити на молочні залози, обличчя, геніталії, а також на ділянки шкіри з подразненням. Після нанесення препарату потрібно почекати кілька хвилин, доки гель не підсохне. Місце нанесення не слід мити протягом однієї години. Слід уникати випадкового потрапляння Дивігелю в очі. Необхідно вимити руки одразу після нанесення гелю.

Протягом перших кількох місяців лікування можливі проривні кровотечі і кров’янисті виділення, чутливість або збільшення грудей. Ці симптоми зазвичай є короткочасними та зникають упродовж лікування.

Дані, наведені нижче, отримані при проведенні клінічних випробувань та у післяреєстраційному періоді. Побічні реакції можуть виникнути приблизно у 76 % пацієнтів. Побічними реакціями, що були зафіксовані у більш ніж 10 % пацієнтів під час клінічних досліджень, були реакції у місці нанесення та біль у молочних залозах.

Частота виникнення побічних реакцій має таку класифікацію: часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); частота невідома (не можна визначити за наявними даними).

Побічні реакції, що виникали при трансдермальному застосуванні естрадіолу.

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Нечасто: доброякісні пухлини молочної залози та ендометрія.

Частота невідома: міома.

Порушення з боку імунної системи

Нечасто: реакції гіперчутливості.

Частота невідома: загострення спадкового ангіоневротичного набряку.

Порушення метаболізму та харчування

Часто: набряк, збільшення маси тіла, зниження маси тіла.

Нечасто: підвищення апетиту.

Частота невідома: гіперхолестеринемія1.

Психічні розлади

Часто: депресія, нервозність, сонливість.

Нечасто: зміни лібідо і настрою, тривожність, безсоння, апатія, емоційна лабільність, порушення концентрації уваги.

Частота невідома: ейфорія¹, збудження¹.

Порушення з боку нервової системи.

Часто: головний біль, запаморочення.

Нечасто: мігрень, парестезії.

Частота невідома: тремор¹.

Порушення з боку органів зору

Нечасто: порушення зору.

Рідко: непереносимість контактних лінз

Частота невідома: сухість очей¹.

Порушення з боку серцево-судинної системи

Часто: припливи.

Нечасто: посилене серцебиття.

Рідко: підвищення артеріального тиску, тромбоемболія вен (наприклад, тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок або тромбоз вен таза), легенева емболія².

Частота невідома: порушення мозкового кровообігу, поверхневий флебіт¹, пурпура¹.

Порушення з боку респіраторної системи, торакальні та медіастинальні розлади

Частота невідома: утруднене дихання¹, нежить¹.

Порушення з боку травного тракту

Часто: нудота, блювання, шлункові коліки, метеоризм.

Нечасто: запор.

Частота невідома: біль у животі, здуття живота, диспепсія¹, діарея¹ , ректальні симптоми¹.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Рідко: порушення функції печінки та відтоку жовчі.

Частота невідома: холестатична жовтяниця.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто: акне, облисіння, сухість шкіри, вузлова еритема, кропив’янка.

Рідко: висип.

Частота невідома: контактний дерматит, екзема, зміни нігтьової пластини1, вузлуваті зміни шкіри 1, гірсутизм1.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини

Нечасто: суглобові симптоми, м’язові судоми

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи

Нечасто: збільшення частоти позивів та частоти сечовипускання.

Частота невідома: нетримання сечі1, цистит1, знебарвлення сечі1, гематурія1.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто: чутливість/біль/напруження у молочних залозах, проривні кровотечі або кров’янисті виділення, вагінальні виділення, вульварні/вагінальні симптоми, менструальні розлади.

Нечасто: збільшення молочних залоз, підвищена чутливість молочних залоз, гіперплазія ендометрія.

Рідко: болісні менструації, передменструальний синдром.

Частота невідома: маткові симптоми¹.

Загальні порушення і реакції у місці введення. 

Часто: подразнення, свербіж у місці нанесення, біль, гіпергідроз.

Нечасто: втома.

Частота невідома: відхилення лабораторних показників від норми1, астенія1, гіпертермія1, грипозні симптоми1, нездужання1.

1 Окремі повідомлення. Зважаючи на невелику кількість людей, які брали участь у дослідженнях (n = 611), на підставі отриманих результатів наведені побічні реакції не можна класифікувати як такі, що виникають нечасто або рідко.

2 Див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування».

Інші побічні реакції, що виникали при естроген-прогестагенній комбінованій терапії:

Естрогензалежні доброякісні та злоякісні пухлини, наприклад рак ендометрія.

Розвиток інфаркту міокарда та інсульту.

Порушення роботи жовчного міхура

Поодинокі випадки хлоазми, мультиформної еритеми. 

Розвиток деменції у віці після 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик розвитку раку молочних залоз

Ризик розвитку раку молочних залоз зростає у жінок, які застосовували комбінацію естрогену і прогестагену більше п’яти років. Ризик значно менший у жінок, які застосовували монотерапію естрогеном, ніж у тих, хто застосовував естроген-прогестагенну комбінацію. Ступінь ризику залежить від тривалості лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик розвитку раку ендометрія

Пацієнтки з інтактною маткою у постменопаузі

Ризик розвитку раку ендометрія у жінок з інтактною маткою, які не застосовують ЗГТ, становить 5 : 1000.

Монотерапія естрогенами не рекомендована для ЗГТ жінкам з інтактною маткою, оскільки зростає ризик раку ендометрія (див. розділ «Особливості застосування»).

За результатами епідеміологічних досліджень, збільшення ризику розвитку раку ендометрія залежить від тривалості монотерапії естрогенами та дози естрогену і становить від 5 до 55 додаткових випадків на 1 тисячу жінок віком від 50 до 65 років.

Додавання прогестагенів до терапії естрогенами принаймні на 12 днів протягом кожного періоду запобігає збільшенню цього ризику.

Відповідно до досліджень MWS («Дослідження мільйона жінок»), застосування комбінованої ЗГТ (циклічної або безперервної) протягом 5 років не збільшує ризик розвитку раку ендометрія [(відноcний ризик 1,0 (95 % ДІ 0,8–1,2))].

Ризик розвитку раку яєчників

Застосування ЗГТ при монотерапії або у комбінації з прогестагенами асоційоване з незначним збільшенням ризику розвитку раку яєчників. 

Згідно з дослідженнями, за 5 років ЗГТ у жінок віком від 50 до 54 років зафіксовано приблизно 1 випадок раку яєчників на 2000 пацієнток, які отримували ЗГТ, та 2 випадки раку яєчників на 2000 пацієнток, які не отримували ЗГТ.

Ризик розвитку емболії вен

ЗГТ пов’язана з 1,3 ̶ 3-кратним підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії, наприклад тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Розвиток хвороби найімовірніший у перший рік ЗГТ.

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця дещо підвищується у пацієнток віком від 60 років, котрі застосовують ЗГТ.

Ризик розвитку ішемічного інсульту

Відносний ризик ішемічного інсульту зростає у 1,5 раза у пацієнток, котрі застосовують як монотерапію естрогенами, так і естроген-прогестагенну комбіновану терапію. Ризик геморагічного інсульту упродовж ЗГТ не підвищується.

Відносний ризик не залежить від віку або тривалості лікування, проте ризик як такий, очевидно, залежить від віку, тому загальний ризик розвитку інсульту з віком підвищується у пацієнток, які застосовують ЗГТ.

Дослідження гострої токсичності не вказують на ризик гострих побічних реакцій після застосування дози, що у кілька разів більше рекомендованої.

У деяких жінок може виникати нудота, головний біль, блювання, кровотеча відміни.

Відповідно до кількох повідомлень, ніяких серйозних побічних ефектів не спостерігалося у дітей, які прийняли пероральні контрацептиви з великою дозою естрогенів.

Лікування симптоматичне

При трансдермальному застосуванні передозування естрадіолу малоймовірне. Специфічного антидоту не існує. Лікування симптоматичне. Гель слід змити.

Зберігати при температурі не вище +25 °С у недоступному для дітей місці.

Дивігель використовується для корекції дефіциту жіночих гормонів - естрогенів - в організмі.