Діфорс 160 таблетки, в/плів. обол. по 5 мг/160 мг №30 (10х3)

По 10 таблеток у блістері; по 1 або по 3 блістери в картонній пачці.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, покриті плівковою оболонкою білого кольору.

Діфорс містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін відноситься до класу антагоністів кальцію, а валсартан - до класу антагоністів ангіотензину II. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.

Амлодипін.

Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію в гладкі м'язи серця та судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну обумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м'язи судин, що призводить до зменшення периферичного судинного опору та призводить до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв'язується в дигідропіридинових та негідропіридинових місцях зв'язку. Скоротливі процеси серцевого м'яза та гладких м'язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в ці клітини через специфічні іонні канали.

Після введення терапевтичних доз пацієнтам з артеріальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску в положеннях лежачи та стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі при тривалому застосуванні.

Ефект корелює з концентраціями в плазмі у пацієнтів молодого та літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору та рівня клубочкової фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції або протеїнурії.

Як і у випадку з іншими блокаторами кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, загалом показали невелике підвищення серцевого індексу без суттєвого впливу на dP/ dt або кінцевий діастолічний тиск, або обсяг лівого шлуночка. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не проявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні в терапевтичних дозах у інтактних тварин і людей, навіть при сумісному введенні з бета-блокаторами людям.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людей. Відомо, що у клінічних дослідженнях при застосуванні амлодипіну у комбінації з бета-блокаторами у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або стенокардією змін показників електрокардіограми не відзначено.

Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, була підтверджена ангіографічно.

Застосування пацієнтам з артеріальною гіпертензією

Рандомізоване подвійне сліпе дослідження захворюваності та летальності - проведено з метою порівняння нових методів терапії: застосування амлодипіну у дозі 2,5-10 мг на добу (блокатора кальцієвих каналів) або лізиноприлу у дозі 10-40 мг на добу (інгібітор АПФ). як першої лінії терапії порівняно із застосуванням тіазидного діуретика хлорталідону в дозі 12,5-25 мг на добу при легкій та помірній артеріальній гіпертензії.

Першою кінцевою точкою були ішемічна хвороба серця з летальним кінцем або нелетальний інфаркт міокарда. Значних відмінностей у первинній кінцевій точці при порівнянні терапії амлодипіном та хлорталідоном не спостерігалося. Серед вторинних кінцевих точок кількість випадків розвитку серцевої недостатності була значно більшою у групі застосування амлодипіну порівняно з групою застосування. Однак не було відзначено значних відмінностей за показником летальності з усіх причин між групами застосування амлодипіну та хлорталідону.

Валсартан.

Валсартан є активним, потужним та специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину II, призначений для прийому внутрішньо. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які є рідкісними та відповідають за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ1-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ2-рецептори, що врівноважують ефект АТ1-рецепторів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста щодо АТ1-рецепторів і має набагато більшу (приблизно в 20000 разів) спорідненість з АТ1-рецепторами, ніж з АТ2-рецепторами.

Валсартан не інгібує АПФ (АПФ), відомий також під назвою кінінази II, який перетворює ангіотензин I на ангіотензин II і руйнує брадикінін. Враховуючи відсутність впливу на АПФ та потенціювання активності брад

Лінійність. Валсартан та амлодипін виявляють лінійність фармакокінетики.

Амлодипін.

Всмоктування. Після прийому терапевтичних доз амлодипіну окремо максимальна концентрація (Сmax) у плазмі досягається протягом 6-12 годин. Розрахована біодоступність становить від 64 до 80%. Їжа суттєво впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об'єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Відомо, що в дослідженнях амлодипіну in vitro доведено, що у пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, приблизно 97,5% циркулюючого препарату зв'язується з білками плазми.

Метаболізм. Амлодипін інтенсивно (близько 90%) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення амлодипіну із плазми крові двофазне, з періодом напіввиведення близько 30-50 годин. Рівноважні рівні у плазмі досягаються після постійного введення протягом 7-8 днів. 10% первинного амлодипіну та 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан.

Всмоктування. Після прийому внутрішньо максимальна концентрація (max) валсартану в плазмі досягається протягом 2-4 годин. Середня величина біодоступності препарату становить 23%. Їжа знижує експозицію валсартану, як показує AUC (концентрація в плазмі - час), приблизно на 40%, а максимальна концентрація в плазмі (Сmах) - на 50%, хоча через 8 годин після застосування концентрація валсартану в плазмі однакова для групи, яка приймала препарат натще, і групи пацієнтів, які приймали препарат після їжі. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від їди.

Розподіл. Рівноважний обсяг розподілу валсартану після внутрішньовенного введення становить близько 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється у тканинах неінтенсивно. Валсартан міцно зв'язується з білками плазми (94-97%), головним чином альбуміном.

Метаболізм. Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки лише 20% дози перетворюється на метаболіти. У плазмі в низьких концентраціях (менше 10% від AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.

Виведення. Для валсартану характерна багатоекспонціальна кінетика виведення (період напіввиведення Т1/2a - 1 година та Т1/2b приблизно 9 годин). Валсартан виводиться головним чином у незміненому вигляді з калом (приблизно 83% від дози) та сечею (близько 13% від дози). Після введення кліренс валсартану у плазмі крові становить приблизно 2 л/год, а його ренальний кліренс - близько 0,62 л/год (приблизно 30% від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану - 6 годин.

Валсартан/амлодипін.

Після перорального застосування препарату Діфорс пік концентрації (max) у плазмі крові валсартану та амлодипіну досягається за 3 та 6-8 годин відповідно. Швидкість та ступінь всмоктування препарату Діфорс еквівалентні біодоступності валсартану та амлодипіну при призначенні окремо.

Особливі популяції.

Діти.

Дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років).

Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну в плазмі крові приблизно однаковий у пацієнтів молодшого віку та пацієнтів похилого віку. У пацієнтів похилого віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до зростання AUC та подовження періоду напіввиведення. Середня системна AUC валсартану у осіб похилого віку на 70% вища, ніж у пацієнтів молодшого віку, тому необхідно бути обережними при підвищенні дози.

Ниркова недостатність.

Порушення функції нирок суттєво не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося стосовно з'єднання, нирковий кліренс якого становить лише 30% загального кліренсу, кореляції між станом функції нирок та системною експозицією валсартану не відзначалися.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40-60%. У середньому у пацієнтів з легкими та помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена за значеннями AUC) валсартану в середньому вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти, які мають захворювання печінки, повинні бути обережними при застосуванні препарату.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ. Код АТХ С09D B01.

Медикаментозні взаємодії.

Дослідження міжлікарських взаємодій препарату Діфорс з іншими лікарськими засобами не проводили.

Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними.

Інші гіпотензивні препарати.

Часто застосовувані гіпотензивні препарати (наприклад, альфа-блокатори, діуретики) та інші лікарські засоби, які можуть спричинити появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад, трициклічні антидепресанти, альфа-блокатори, що застосовуються для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози) дія комбінації.

Взаємодії, пов'язані з амлодипіном.

Одночасне застосування не рекомендується.

Грейпфрут або грейпфрутовий сік.

Не рекомендується застосування амлодипіну з грейпфрутовим соком або грейпфрутом, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.

Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними.

Інгібітори CYP3A4.

Одночасне застосування амлодипіну з більш-менш потужними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеази, азоловими протигрибковими, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до посилення системного впливу амлоді. Клінічні прояви таких фармакокінетичних змін можуть бути посилені у пацієнтів похилого віку. Можуть бути потрібні клінічний моніторинг та корекція доз.

Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

При одночасному застосуванні індукторів CYP3A4 концентрація амлодипіну в плазмі може змінюватися. Отже, слід контролювати артеріальний тиск і регулювати дозування під час та після супутнього застосування, особливо у разі потужних індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, Hypericum perforatum).

Сімвастатин.

Багаторазове застосування доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно із застосуванням одного симвастатину. Рекомендується знижувати дозу симвастатину до 20 мг для пацієнтів, які приймають амлодипін.

Дантролен (інфузії).

Відомо, що у тварин спостерігалися летальні випадки вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв'язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати спільного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до розвитку злоякісної гіпертермії та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними

Інші.

Під час клінічних досліджень амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, діоксину, варфарину або циклоспорину.

Взаємодії, пов'язані з валсартаном.

Одночасне застосування не рекомендується.

Літій.

При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II, включаючи валсартан, відзначалося оборотне підвищення сироваткових концентрацій літію та його токсичності. Одночасне застосування валсартану та літію не рекомендується. Якщо застосування такої комбінації необхідно, слід ретельно контролювати рівень літію в сироватці крові. Ризик підвищення токсичності літію може бути надалі підвищений при сумісному застосуванні дифорсу з діуретиками.

Калійсзберігаючі діуретики, калієві добавки, замінники солі, що містять калій та інші препарати, які можуть підвищувати рівень калію.

Якщо лікарські засоби, що впливають на калієві канали, призначають у поєднанні з валсартаном, слід передбачити регулярний контроль вмісту калію у плазмі.

Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких потрібна уважність

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (> 3 г/добу) та неселективні НПЗЗ.

При одночасному застосуванні антагоністів ангіотензину II та НПЗЗ можливе ослаблення гіпотензивної дії. Також одночасне застосування антагоністів ангіотензину II та НПЗЗ підвищує ризик погіршення функції нирок та рівня калію у сироватці крові. Тому на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечити належний рівень рідини в організмі пацієнта.

Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір).

Результати досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Одночасне застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.

Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном.

Результати клінічних досліджень показали, що подвійна блокада РААС при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, АРА або аліскіреном призводить до збільшення частоти виникнення таких небажаних явищ, як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) у порівнянні з лікуванням засобом, що впливає на РААС. Тому одночасне застосування АРА - включаючи валсартан - або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (СКФ <60 мг/хв/1,73 м²).

Інші.

При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлортіазид, амлодипін, глібенкламід.

діючі речовини: амлодипіну бесилат та валсартан;

1 таблетка містить амлодипіну бесилату 6,94 мг у перерахунку на амлодипін 5 мг та 80 мг валсартану або амлодипіну бесилату 6,94 мг у перерахунку на амлодипін 5 мг та 160 мг валсартану, або амлодипіну бесилату амлодипін 10 мг та 160 мг валсартану;

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат, дигідрат; целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелозу; гідроксипропілцелюлоза; кремнію діоксид колоїдний, тальк, магнію стеарат, покриття для нанесення оболонки Opadry II White (поліетиленгліколь, полівініловий спирт, тальк, титану діоксид (Е 171)).

У пацієнтів, які приймають Діфорс, може виникати запаморочення або відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це при керуванні автотранспортом та роботі з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами. Якщо пацієнти при застосуванні амлодипіну відчувають запаморочення, біль голови, втому або нудоту, їх реакція може порушуватися.

Вагітність.

Діфорс протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують вагітність.

Якщо вагітність встановлена ​​в процесі терапії, прийом препарату Діфорс слід негайно припинити і при необхідності замінити іншим лікарським засобом із встановленим профілем безпеки для застосування вагітним.

Дані епідеміологічних досліджень ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності були переконливими; проте деяке зростання ризику виключати не можна. Хоча дані контрольованих епідеміологічних досліджень антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРАII) відсутні, подібний ризик може виникати при застосуванні препаратів цього класу.

Відомо, що застосування АРА II протягом II та III триместрів вагітності, як відомо, чинить токсичну дію на плід у людини (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія) .

Якщо з 2 триместру вагітності застосовували АРА II, рекомендується ультразвукове дослідження нирок та стану кісток черепа плода.

Немовлята, матері яких приймали АРА II, повинні перебувати під ретельним наглядом розвитку артеріальної гіпотензії.

Період годування груддю.

Амлодипін всмоктується з грудного молока. Частка материнської дози, отриманої немовлям, оцінюється з інтерквартильним діапазоном 3-7% максимум 15%. Вплив амлодипіну на немовлят невідомий.

Оскільки інформація про застосування препарату Діфорс у період годування груддю відсутня, препарат не рекомендується застосовувати у період годування груддю, бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо у разі годування груддю новонароджених або недоношених дітей.

Фертильність.

Клінічних досліджень впливу на фертильність не проводили.

Валсартан.

Відомо, що валсартан не викликав небажаних реакцій з боку репродуктивної системи у самців та самок щурів при пероральному застосуванні у дозах до 200 мг/кг на добу. Дана доза у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини у перерахунку на мг/м² (у розрахунках використовувалася доза 320 мг на добу для перорального прийому пацієнтом масою 60 кг).

Амлодипін.

У деяких пацієнтів, які проходили лікування блокаторами кальцієвих каналів, повідомлялося про випадки оборотних біохімічних змін у головках сперматозоїдів. Клінічних даних щодо впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. Відомо, що в одному із досліджень на щурах було виявлено небажані реакції з боку фертильності самців.

Дослідження лікування цим препаратом дітей (віком до 18 років) не проводили. Тому до отримання більш повної інформації препарат Діфорс не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

Есенціальна гіпертензія у пацієнтів, артеріальний тиск яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном.

• Підвищена чутливість до активної субстанції, похідних дигідропіридину або до будь-якого з компонентів препарату;
• Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз.
• Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ (АПФ) з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) <60 мл/хв/1,73 м²) .
• Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Важка гіпотензія.
• Шок (включаючи кардіогенний шок).
• Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).
• Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Пацієнти, у яких артеріальний тиск не регулюється монопрепаратами амлодипіну або валсартану, можуть бути переведені на комбіновану терапію препаратом Діфорс. Рекомендована доза - 1 таблетка на добу. Діфорс приймати незалежно від їди, запиваючи його невеликою кількістю води.

Пацієнтів, які приймають валсартан та амлодипін окремо, можна перевести на Дифорс, що містить ті ж дози компонентів. Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір дози окремих компонентів (тобто амплодипіну та валсартану). У разі клінічної необхідності можна розглянути можливість безпосередньої заміни монотерапії на комбінацію із фіксованими дозами.

Максимальна добова доза - 1 таблетка Діфорс 80 або 1 таблетка Діфорс 160, або 1 таблетка Діфорс XL (максимально допустимі дози компонентів препарату - 10 мг за вмістом амлодипіну, 320 мг за вмістом валсартану).

Дозування у окремих груп пацієнтів .

Порушення функції нирок.

Немає доступних клінічних даних щодо застосування пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок.

Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок немає потреби в корекції дози препарату Діфорс.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок середнього ступеня тяжкості рекомендується контролювати рівень калію та креатиніну в крові.

Одночасне застосування препарату Діфорс з аліскіреном протипоказане пацієнтам з порушеннями функції нирок (СКФ <60 мг/хв/1,73 м²).

Цукровий діабет.

Одночасне застосування препарату Діфорс з аліскіреном протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом.

Порушення функції печінки.

Препарат Діфорс протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки.

З обережністю слід застосовувати Діфорс пацієнтам з порушеннями функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів.

Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Рекомендації щодо дозування амлодипіну пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки не розроблені. При переведенні таких пацієнтів з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Показання») та порушенням функції печінки на амлодипін або препарат Діфорс необхідно призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну в монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Пацієнти похилого віку (від 65 років).

Для пацієнтів похилого віку рекомендовані звичайні дозові схеми, проте слід бути обережними при підвищенні дози препарату. При переведенні таких пацієнтів з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Показання») та порушенням функції печінки на амлодипін або препарат Діфорс необхідно призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну в монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Педіатрична популяція.

Безпека та ефективність застосування препарату Діфорс дітям (віком до 18 років) не досліджені. Дані відсутні.

Особливості застосування

Безпека та ефективність амлодипіну при лікуванні гіпертонічного кризу не встановлені.

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію та/або об'єму циркулюючої крові.

У пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією (0,4%) спостерігалася надмірна гіпотензія.

У пацієнтів з активованою ренін-ангіотензиновою системою (зі зниженим вмістом натрію та/або ОЦК, які отримують високі дози діуретиків), які приймають блокатори рецепторів ангіотензину, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендовано корекцію цього стану перед застосуванням препарату Діфорс або ретельне медичне спостереження на початку терапії.

При виникненні гіпотензії при застосуванні препарату Діфорс пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, провести інфузію фізіологічного розчину. Після стабілізації артеріального тиску можна продовжити лікування.

Гіперкаліємія.

Слід з обережністю проводити одночасне лікування калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та інші), а також необхідний регулярний контроль рівня калію в плазмі крові.

Стеноз ниркової артерії.

Препарат Діфорс слід застосовувати з обережністю у гіпертензії у пацієнтів з одностороннім або двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну у сироватці крові можуть збільшуватися.

Трансплантація нирки.

Немає досвіду безпечного застосування препарату Діфорс пацієнтам з нещодавно перенесеною трансплантацією нирки.

Порушення функції печінки.

Валсартан виводиться головним чином у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується і показник AUC (концентрація в плазмі - час) вищий у пацієнтів з пошкодженнями функції печінки рекомендації щодо дозування не встановлені. Особлива обережність необхідна при застосуванні препарату Діфорс пацієнтам із порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості або обструктивними захворюваннями жовчного міхура. Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Порушення функції нирок.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня (СКФ>30 мл/хв/1,73 м²) корекція дози не потрібна. При помірних порушеннях функції нирок рекомендується контролювати рівень калію та креатиніну у крові.

Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказане пацієнтам з порушеннями функції нирок (СКФ <60 мг/хв/1,73 м²).

Ангіоневротичний набряк.

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, які можуть призвести до обструкції дихальних шляхів та/або набряк обличчя, губ, глотки та/або язика, спостерігався у пацієнтів, які отримували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали набряк Квінке в анамнезі при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ (АПФ).Застосування препарату Діфорс слід негайно припинити при набряку Квінке, повторне застосування не рекомендується.

Первинний гіперальдостеронізм.

Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід приймати антагоніст ангіотензину II валсартан, оскільки їхня ренін-ангіотензинова система порушена у зв'язку з основним захворюванням.

Серцева недостатність / після перенесеного інфаркту міокарда.

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин у чутливих пацієнтів можливі порушення функції нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності ренін-ангіотензин-, застосування інгібіторів АПФ (АПФ) та антагоністів рецепторів ангіотензину викликало розвиток олігурії та/або прогресуючої азотемії, а також (у поодиноких випадках) гостру ниркову недостатність та / або летальний кінець. Подібні результати зазначалися при застосуванні валсартану.

Пацієнтам із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда слід оцінювати функцію нирок. Відомо, що у довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III та IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно з такою при застосуванні плаце не було значної різниці у появі або погіршенні серцевої недостатності.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальних наслідків.

Стеноз аорти та мітрального клапана.

Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними, повинні бути пацієнти, у яких констатовано виражений стеноз аорти невисокого ступеня або стеноз мітрального клапана.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-(РААС).

Існують дані, що спільне застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскіреном підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену.

Якщо подвійна блокада є абсолютно необхідною, її слід проводити виключно під наглядом фахівця із здійсненням частого ретельного моніторингу функції нирок, концентрації електролітів та артеріального тиску. Не слід застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Застосування препарату Діфорс не вивчалося у пацієнтів з іншими захворюваннями, крім артеріальної гіпертензії.

Відомо, що безпека застосування комбінації амлодипін/валсартан була оцінена у ході 5 контрольованих клінічних досліджень за участю 5175 пацієнтів, 2613 з яких отримували валсартан у комбінації з амлодипіном. Побічні реакції, що спостерігалися найчастіше або були значними чи тяжкими: назофарингіти, грип, гіперчутливість, головний біль, непритомність, ортостатична гіпотензія, набряки, набряки м’яких тканин, набряки обличчя, периферичні набряки, підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, астенія та припливи.

Наведені нижче побічні реакції класифіковані за системами органів та частотою виникнення. Частоту виникнення побічних реакцій оцінювали за такими критеріями:

дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 - ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000 - ≤ 1/100); рідко (> 1/10000 - ≤ 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

* В основному пов’язано з холестазом.

Додаткова інформація щодо компонентів препарату.

Небажані реакції, що раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів препарату (амлодипіну або валсартану), можуть також виникати і при застосуванні препарату Діфорс, навіть якщо вони не були відмічені у ході проведення клінічних досліджень або у постмаркетинговий період.

Додаткова інформація щодо комбінації.

Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у пацієнтів, які застосовували комбінацію амлодипін/валсартан, в цілому відзначався з меншою частотою, ніж на тлі застосування амлодипіну окремо. У ході проведення подвійних сліпих контрольованих клінічних досліджень середня частота периферичного набряку, рівномірно розподілена в усьому інтервалі доз, становила 5,1 % для комбінації амлодипіну/валсартану.

Амлодипін.

Часто: сонливість, запаморочення, відчуття серцебиття, абдомінальний біль, нудота, припухлість щиколотки.

Нечасто: безсоння, зміни настрою (включаючи занепокоєння), депресія, тремор, дисгевзія, непритомність, гіпестезія, порушення зору (включаючи диплопію), шум в вухах, гіпотензія, диспное, риніт, блювання, диспепсія, алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, гіпергідроз, свербіж, екзантема, міалгія, м’язові судоми, біль, сечові порушення, збільшення частоти сечовипускання, імпотенція, гінекомастія, біль у грудній клітці, загальне нездужання, збільшення або зменшення маси тіла.

Рідко: сплутаність свідомості.

Дуже рідко: лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, алергічні реакції, гіперглікемія, гіпертонія, периферична невропатія, інфаркт міокарда, аритмія (включаючи брадикардію, вентрикулярну тахікардію та фібриляцію передсердь), васкуліт, панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен, гепатит, жовтяниця, підвищення рівнів ферментів печінки, зазвичай пов’язане з холестазом, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, кропив’янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість.

Частота невідома: токсичний епідермальний некроліз.

Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому.

Валсартан.

Нижчезазначені додаткові побічні явища відзначали у ході клінічних випробувань при монотерапії валсартаном незалежно від причинно-наслідкового зв’язку з препаратом, що вивчається.

Частота невідома: зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня калію в сироватці крові, підвищення значення печінкових проб, у тому числі концентрації білірубіну в сироватці крові, ниркова недостатність і порушення ниркових функцій, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ангіоневротичний набряк, міалгія, васкуліт, реакції гіперчутливості, у тому числі сироваткова хвороба.

Симптоми.

Досі немає досвіду вивчення передозування препаратом Діфорс. Основним симптомом передозування валсартану, ймовірно, є виражена гіпотензія з запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до периферичної вазодилатації, що наростає, і, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про значну та потенційно пролонговану системну гіпотензію, аж до шоку та летального результату.

Лікування.

Якщо препарат прийнятий нещодавно, слід спричинити блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля одразу або протягом 2 годин після прийому амлодипіну.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням препарату Діфорс, вимагає активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої та дихальної функцій, підвищення нижніх кінцівок, увагу до обсягу циркулюючої рідини та сечовипускання.

Для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску можна застосовувати судинозвужувальний препарат за відсутності протипоказань для його застосування. При стійкому зниженні артеріального тиску, що є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним введення глюконату кальцію.

Виведення валсартану та амлодипіну за допомогою гемодіалізу малоймовірне.

Зберігати в недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 °C.

Препарат для лікування гіпертензії.