Диферелін порошок для суспензії для ін'єкцій пролонгованої дії, 3,75 мг

1 флакон з порошком у комплекті з розчинником по 2 мл (маніт (Е 421), вода для ін'єкцій) в ампулі, шприцом для одноразового використання та двома голками (у блістерній упаковці) в картонній коробці.

Порошок та розчинник для суспензії для ін'єкцій пролонгованого вивільнення.

Основні фізико-хімічні властивості: вміст флакона-майже білий ліофілізований порошок. Загальний вигляд відновленої суспензії-гомогенна молокоподібна суспензія.

Трипторелін є синтетичним декапептидним аналогом гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ). Дослідження на людях та на тваринах показали, що після початкової стимуляції тривалий прийом триптореліну перешкоджає секреції гонадотропіну з подальшим пригніченням тестикулярної та оваріальної функцій.

Далі подальші дослідження на тваринах показали інший механізм дії-прямий вплив на гонади внаслідок зменшення чутливості периферичних рецепторів до ГнРГ.

Рак передміхурової залози

Введення добової дози триптореліну може спочатку підвищити рівень лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у крові та згодом призвести до підвищення первинного рівня тестостерону («спалах»). Продовження терапії знижує рівень ЛГ та ФСГ до концентрацій, що викликають зниження рівнів стероїдів до показників, що спостерігаються після кастрації, протягом 2-3 тижнів після ін'єкції та протягом усього періоду застосування лікарського засобу.

Терапія може посилювати функціональні та об'єктивні симптоми.

У кількох рандомізованих тривалих клінічних випробуваннях за участю пацієнтів з місцево раком передміхурової залози доведено перевагу андроген-деприваційної терапії (АДТ) у поєднанні з радіотерапією (РТ) порівняно лише з РТ (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D 'Amico et al., JAMA, 2008).

У рандомізованому дослідженні фази ДІВ (EORTC 22961) за участю 970 пацієнтів з місцево раком передміхурової залози (переважно T2c-T4 та кілька пацієнтів з раком Т1с-Т2В з патологічним регіонарним нодальним ураженням) вивчали, променева терапія на фоні 6 місяців, n = 483), не є гіршою за радіотерапію на тлі тривалої антиандрогенної терапії (3 роки, n = 487). Як агоністи ГнРГ застосовували трипторелін (62,2%) або інші агоністи ГнРГ. У дослідженні не проводили стратифікації на кшталт агоніста.

Загальна смертність протягом 5 років склала 19,0% і 15,2% відповідно у групах короткочасного гормонального лікування та тривалого гормонального лікування з відносним ризиком, що дорівнює 1,42 (ДІ 95,71% = 1,79, або 95 ,71% ДІ = [1,09;1,85], p = 0,65 -для оцінки неменшої ефективності та p = 0,0082-для оцінки відмінностей між групами за показниками дослідження за отриманими результатами). Смертність, пов'язана з раком передміхурової залози протягом 5 років склала 4,78% і 3,2% відповідно у групах короткочасного гормонального лікування та тривалого гормонального лікування з відносним ризиком, що дорівнює 1,71 (ДІ 95% [1,14 до 2, 57], p = 0,002). Загальна якість життя, яку оцінювали за допомогою опитувальника QLQ-C30, суттєво не відрізнялася у двох групах (Р = 0,37).

Аналіз отриманих результатів у підгрупі триптореліну також показав перевагу тривалого лікування порівняно з короткостроковим лікуванням за показником загальної смертності (відносний ризик-1,28; ДІ 95,71% = [0,89; 1,84], p = 0 ,38 та p = 0,08 відповідно при дослідженні неменшої ефективності за отриманими результатами та для різниці між групами лікування).

Доказова база для застосування цього лікарського засобу при лікуванні високоризикованого локалізованого раку передміхурової залози спирається на опубліковані дані досліджень радіотерапії у поєднанні з терапією аналогами ГнРГ. Були проаналізовані клінічні дані п'яти досліджень (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 та D'Amico et al., JAMA, 2008). Усі вони продемонстрували перевагу комбінування терапії аналогом ГнРГ та радіотерапії. Опубліковані дані досліджень не дозволяють провести чітку диференціацію відповідних популяцій за показаннями-місцевий рак передміхурової залози та високоризикованих локалізований рак передміхурової залози.

У пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози клінічні дослідження продемонстрували користь від додавання абіратерон ацетату як інгібітора біосинтезу андрогенів або ензалутаміду як інгібітора функції рецепторів андрогенів до аналогів ГнРГ, наприклад, триптореліну.

Передчасове статеве дозрівання

Пригноблення гонадотропної гіперфункції гіпофіза в обох статей виражається пригніченням секреції естрадіолу та тестостерону, зниженням максимального значення ЛГ та покращенням показників «зростання-віку» та кісткового віку.

Початкова гонадна стимуляція може спричинити невелику кровотечу, при якій необхідне застосування медроксипрогестерону або ципротерону ацетату.

Ендометріоз

Тривале лікування триптореліну пригнічує секрецію естрадіолу і таким чином забезпечує «спокій» ектопічного ендометрію.

Жіноча безплідність

Тривала терапія триптореліну пригнічує секрецію гонадотропінів (ФСГ та ЛГ). Таким чином, терапія забезпечує придушення інтеркурентного ендогенного піку гормону ЛГ, роблячи підвищення якості фолікулогенезу та прискорення відновлення фолікулів.

Фіброміоми матки

Проведені дослідження показали стійке та виражене зменшення в обсязі фіброміом матки у певних випадках. Це зменшення досягає найвищого показника на третій місяць лікування.

Терапія триптореліну у більшості пацієнтів викликає аменорею після першого місяця терапії дає можливість скоригувати можливу анемію, яка виникає в результаті менорагії та/або метрорагії.

Рак молочної залози

Клінічні дослідження, проведені за участю жінок у пременопаузі з гормончутливим раком молочної залози на ранній стадії, передбачали застосування триптореліну з метою придушення секреції естрадіолу в яєчниках, де переважно виробляються естрогени. За результатами досліджень, проведених за участю здорових жінок та жінок з ендометріозом, ефект триптореліну досягається через 3-4 тижні після застосування.

У двох дослідженнях фази ДІВ (SOFT і TEXT) вивчали 5-річну перевагу терапії, спрямованої на пригнічення функції яєчників (OFS), у поєднанні з тамоксифеном (T) або інгібітором ароматази (екземестаном, E) у жінок у пременопаузі з гормончутливим рак молочної залози ранньої стадії.

Трипторелін був основним засобом лікування для досягнення OFS (91,0% рандомізованих пацієнток у дослідженні SOFT та 100%-ну дослідженні TEXT). Решті 9% жінок у дослідженні SOFT провели двосторонню овариектомію або двостороннє опромінення яєчників.

Результати дослідження SOFT

Дизайн дослідження SOFT мав на меті отримати відповіді на питання про додаткову цінність пригнічення функції яєчників при терапії тамоксифеном як ад'ювантної терапії жінок у пременопаузі з гормончутливим раком молочної залози ранньої стадії.

Загалом було проаналізовано дані 3047 жінок (1015 жінок у групі Т+OFS, 1018 жінок у групі монотерапії Т та 1014 жінок у групі Е+OFS).

При медіані періоду наступного спостереження, яка становила 67 місяців (5,6 року) лікування режимом Т+OFS несуттєво зменшило ризик безрецидивного виживання (DFS) порівняно з монотерапією Т (HR = 0,83; ДІ 95%, 0, 66-1, 04; p = 0,10). Розрахунковий 5-річний показник DFS склав 86,6% (ДІ 95%, 84,2-88,7%) у жінок у групі Т+OFS порівняно з 84,7% (ДІ 95%, 82,2-86,9 %) у жінок у групі монотерапії T.

Однак після коригування на задані кваріати в багатофакторній моделі Коксу жінки, рандомізовані до групи Т+OFS, мали значно менший ризик події DFS порівняно з жінками, які отримували монотерапію Т. Зменшення становило 22% (HR = 0,78; ДІ 95%, 0,62-0,98;p = 0,03).

Жінки, яким призначили лікування режимом Т+OFS, мали незначно зменшений ризик події раку молочної залози в порівнянні з жінками, які отримували монотерапію Т (HR = 0,81; ДІ 95%, 0,63-1,03; p = 0,09). Розрахунковий 5-річний інтервал без ознак раку молочної залози (BCFI) становив 88,4% (ДІ 95%, 86,1% -90,3%) у жінок, які отримували лікування режимом Т+OFS, порівняно з 86,4% (ДІ 95%, 84,0% -88,5%) у жінок, які отримували монотерапію Т.

Однак після коригування на задані коваріати в багатофакторній моделі Коксу жінки, рандомізовані до групи Т+OFS, мали значно зменшений ризик події BCFI порівняно з жінками у групі монотерапії Т. Зменшення ризику становило 25% (HR = 0,75; ДІ 95 %, 0,59-0,96;p = 0,02).

Абсолютна перевага була вищою у жінок, які отримували ад'ювантну хіміотерапію. Показник 5-річного DFS у жінок, які проходили ад'ювантної хіміотерапії, становив 80,7% у групі T + OFS та 77,1% у групі монотерапії T (HR = 0,82; ДІ 95%, 0,64-1, 07) , при цьому абсолютна перевага становила 3,6% для режиму T+OFS.

Зокрема, користь від додавання OFS до схеми лікування була очевидною з 5-річним показником DFS за результатами аналізу post hoc у підгрупі жінок віком до 40 років (HR = 0,74; ДІ 95%, 0,53, 1 ,03) з абсолютною перевагою на рівні 4,4% для режиму T+OFS порівняно з режимом монотерапії Т.

У дослідженні SOFT у пацієнток, яким призначили режим E+OFS, статистично достовірно зменшувався ризик події DFS порівняно з пацієнтками групи монотерапії Т (HR = 0,68, ДІ 95%, 0,53-0,86). Розрахунковий 5-річний показник DFS склав 89,0% (ДІ 95%, 86,8-90,9%) у пацієнток групи E+OFS порівняно з 84,7% (ДІ 95%, 82,2-86,9%) ) у пацієнток групи монотерапії Т.

У пацієнток, яким судилося режим E+OFS, відзначали статистично достовірно зменшений ризик віддаленого рецидиву порівняно з пацієнтками групи монотерапії Т (HR = 0,71; ДІ 95%, 0,52-0,96). Розрахунковий 5-річний інтервал без віддалених рецидивів (DRFI) становив 93,0% (ДІ 95%, 91,2-94,5%) у суб'єктів, яким призначали режим E+OFS, порівняно з 90,7% (ДІ 95 %, 88,6-92,4%).

Абсолютна перевага була вищою у жінок, які отримували ад'ювантну хіміотерапію. Показник 5-річного DFS у жінок, які проходили ад'ювантної хіміотерапії, становив 83,8% у групі E + OFS та 77,1% у групі монотерапії Т (HR = 0,70, ДІ 95%, 0,53-0 92) з абсолютною перевагою 6,7% для групи E+OFS.

У дослідженні SOFT, які проводили в 3-х групах, жінки, які отримували хіміотерапію, мали вищу частку клінічних критеріїв високого ризику рецидиву: 49,3% жінок у віці 40 років, 56,9% жінок з позитивними лімфатичними вузлами , 47, 0% жінок із розміром пухлини молочної залози> 2 см та 33,7% з пухлиною 3 ступеня.

Сукупні результати досліджень SOFT та TEXT

Основна мета дослідження TEXT полягала в оцінці ролі інгібіторів ароматази (екземестана) при терапії OFS порівняно з режимом T+OFS у всіх учасниць досліджень SOFT та TEXT. Загалом проаналізовано дані 4690 жінок: 2346 жінок у групі Е+OFS та 2344 жінок у групі Т+OFS.

На момент досягнення медіани наступного спостереження (68 місяців, 5,7 року) лікування режимом E+OFS статистично достовірно знижувало ризик події DFS порівняно з режимом T+OFS (HR=0,72; ДІ 95%, 0,60 -0,86;p = 0,0002). Розрахунковий 5-річний DFS склав 91,1% (ДІ 95%, 89,7-92,3%) у жінок, яким суджено режим E+OFS, порівняно з 87,3% (ДІ 95%, 85,7- 88,7%) у жінок, яким суджено режим T+OFS.

Жінки, яким призначали режим E+OFS, мали статистично достовірно зменшений ризик виникнення раку молочної залози порівняно з жінками, яким призначили режим T+OFS (HR=0,66; ДІ 95%, 0,55-0,80) ;P <0 , 0001). Розрахунковий 5-річний показник BCFI покращився на рівні 92,8% (ДІ 95%, 91,6-93,9%) у жінок з режимом E+OFS, порівняно з 88,8% (ДІ 95%, 87,3%) - 90,1%) у жінок, яким призначили режим T+OFS.

Після внутрішньом'язової ін'єкції цього лікарського засобу пролонгованого вивільнення спостерігається початкова фаза вивільнення активної речовини, після якої відбувається звичайне вивільнення протягом 28 днів.

Після внутрішньом'язової ін'єкції лікарського засобу Диферелін® (3,75 мг) у жінок з ендометріозом і фіброміомою матки максимальні рівні триптореліну в крові досягаються в інтервалі від 2 до 6 годин після ін'єкції, а пікове значення становить 11 нг/мл. Доказів накопичення лікарського засобу після щомісячних ін'єкцій протягом шести місяців не отримано.

Мінімальні концентрації у плазмі зберігалися в діапазоні від 0,1 та 0,2 нг/мл.

Біодоступність лікарського засобу уповільненого вивільнення становить приблизно 50%.

Ці дані, які спостерігали у пацієнток з ендометріозом і фіброміомою матки, можна екстраполювати і на пацієнток з раком молочної залози, оскільки не очікується, що це захворювання матиме вплив на властивості цього лікарського засобу в лікарській формі пролонгованого вивільнення.

Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону. Код АТХ L02A Е04.

При застосуванні триптореліну з лікарськими засобами, які впливають на секрецію гіпофізарних гонадотропних гормонів, необхідно дотримуватися застережних заходів, а також рекомендований ретельний контроль за гормональним рівнем пацієнта.

Оскільки андроген-деприваційна терапія може подовжувати інтервал QT, одночасне застосування препарату Диферелін® (3,75 мг) з лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT або здатні викликати шлуночкову тахікардію типу «пірует», такими як антиаритмічні засоби класу ІА (хінідин, дизопірамід тощо) або класу ІІІ (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), а також метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотичні засоби, потребує ретельного оцінювання (див. розділ «Особливості застосування»).

діюча речовина: трипторелін;
1 флакон містить триптореліну ацетат, що відповідає 3,75 мг триптореліну;
допоміжні речовини: D, L лактид когліколід полімер, маніт (Е 421), натрію кармелоза, полісорбат 80;
склад розчинника: 1 ампула містить маніт (Е 421), воду для ін'єкцій.

Досліджень впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилося. Проте здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами може бути ускладнена внаслідок запаморочення, сонливості та порушень зору, які є можливими небажаними ефектами терапії або результатом основного захворювання.

Вагітність

Трипторелін не можна застосовувати під час вагітності, оскільки супутнє застосування агоністів ГнРГ пов'язане з теоретичним ризиком аборту чи вад розвитку у дитини. Перед початком лікування потенційно фертильним жінкам слід пройти ретельне обстеження, щоб виключити ймовірність вагітності. Під час лікування і до відновлення менструацій слід застосовувати негормональні методи контрацепції.

Перед призначенням Дифереліну® (3,75 мг), зокрема перед лікуванням від безпліддя, необхідно переконатися, що пацієнтка не вагітна.

У цієї категорії пацієнток немає клінічних доказів причинно-наслідкового зв'язку між застосуванням триптореліну і будь-яким подальшим атиповим розвитком ооцитів або вагітності чи її наслідку.

Годування груддю

Трипторелін протипоказано застосовувати у період годування груддю.

Диферелін® 3,75 мг призначений для лікування передчасного статевого дозрівання у дітей (початок захворювання у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років) під ретельним наглядом дитячого ендокринолога, педіатра або ендокринолога з досвідом лікування передчасного статевого дозрівання центрального ґенезу.

Рак передміхурової залози

Лікування високоризикованого локалізованого або місцевопоширеного раку передміхурової залози, у поєднанні з радіотерапією (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Лікування місцевопоширеного або метастатичного раку передміхурової залози.

Сприятливий результат лікування є більш виражений та спостерігається частіше, якщо раніше пацієнт не отримував будь-якої іншої гормональної терапії.

Передчасне статеве дозрівання у дітей (у дівчаток віком до 8 років та у хлопчиків віком до 10 років).

Генітальний та екстрагенітальний ендометріоз (І-ІV стадій)

Терапію не проводити довше 6 місяців (див. розділ «Побічні реакції»).

Проведення повторного курсу лікування триптореліном або іншим аналогом гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ) не рекомендовано.

Жіноче безпліддя

Додаткове лікування у поєднанні з гонадотропінами (менопаузальний гонадотропін людини (МГЛ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ), хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ)), для штучного відтворення умов овуляції з метою запліднення in vitro і подальшої трансплантації ембріона (I.V.F.E.T).

Лікування фіброміоми матки перед оперативним втручанням

• у зв'язку з анемією (рівень гемоглобіну нижче або дорівнює 8 г/дл);
• як допоміжний і коригуючий лікарський засіб при оперативному лікуванні у разі необхідності зменшення розміру фіброміоми:
• ендоскопічна операція, трансвагінальна операція.

Тривалість лікування обмежується трьома місяцями.

Рак молочної залози

Як ад'ювантна терапія у поєднанні з тамоксифеном або інгібітором ароматази для лікування гормончутливого раку молочної залози ранньої стадії з високим ризиком рецидиву після завершення хіміотерапії у жінок з підтвердженим статусом передменопаузи (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакодинамика»).

Гіперчутливість до ГнРГ, його аналогів або до будь-яких допоміжних речовин цього лікарського засобу, вказаних у розділі «Склад» (див. розділ «Побічні реакції»).

Період вагітності або годування груддю.

Жінкам в передменопаузі, хворим на рак молочної залози: застосування інгібітора ароматази до досягнення у них адекватного пригнічення функції яєчників триптореліном (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Особливі заходи безпеки

Суспензію для ін'єкцій слід розчиняти в асептичних умовах лише із застосуванням ампули з розчинником для ін'єкцій.

Слід чітко дотримуватися наступних інструкцій щодо приготування:
розчинник набрати у наданий шприц через голку для розчинення (20 G, без системи захисту) та перенести у флакон з порошком. Розчиняти, обережно струшуючи флакон, доки не утвориться однорідна суспензія молочного кольору. Флакон не перевертати.

Важливо перевірити відсутність агломератів порошку у флаконі. Після цього отриману суспензію набрати назад у шприц, не перевертаючи флакон. Після цього замінити голку для розчинення на голку для ін'єкцій (20 G, із системою захисту) для введення засобу.

Оскільки лікарський засіб має форму суспензії, ін'єкцію слід здійснити негайно після розчинення, щоб запобігти утворенню осаду.

Тільки для одноразового застосування.

Використані голки, будь-які рештки невикористаної суспензії або інші відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Дози

• Рак передміхурової залози

Одна ін'єкція Диферелін® (3,75 мг) кожні 4 тижні.

Тривалість лікування

При лікуванні високоризикованого локалізованого або місцево гормонозалежного раку передміхурової залози, коли лікарський засіб застосовують як супутню терапію і після радіотерапії, клінічні дані показали, що радіотерапія з подальшою тривалою антиандрогенною терапією є більш прийнятною, ніж радіотерапія з подальшою короткостроковою антиандроген .Розділ «Фармакодинаміка»).

Тривалість антиандрогенної терапії, рекомендована медичною допомогою пацієнтам з високоризикованим локалізованим або місцево раком передміхурової залози, які проходять радіотерапію, становить 2-3 роки.

Пацієнтам з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, не проходили хірургічну кастрацію і отримують агоніст ГнРГ, наприклад трипторелін, і для яких лікування абіратерон ацетату як інгібітором біосинтезу андрогенів або ензалутамідом як інг .

• Передчасове статеве дозрівання

Лікування дітей триптореліну слід проводити під наглядом дитячого ендокринолога, педіатра чи ендокринолога з досвідом лікування передчасного статевого дозрівання центрального генезу.

Діти з масою тіла до 20 кг: половина (1/2) дози внутрішньом'язово кожні 4 тижні (28 днів), тобто введення половини обсягу приготовленої суспензії.

Діти з масою тіла від 20 до 30 кг: дві третини (2/3) дози внутрішньом'язово кожні 4 тижні (28 днів), тобто введення двох третин обсягу приготовленої суспензії.

Діти з масою тіла понад 30 кг 1 доза внутрішньом'язово кожні 4 тижні (28 днів), тобто введення повного об'єму приготовленої суспензії.

• Ендометріоз

Одна ін'єкція Диферелін® (3,75 мг) кожні 4 тижні.

Лікування слід розпочинати в перші п'ять днів менструального циклу.

Тривалість лікування залежить від початкового ступеня тяжкості ендометріозу та зменшення клінічних проявів (функціональних та анатомічних) під час лікування. Курс лікування ендометріозу повинен становити не менше 4 місяців та більше 6 місяців. Не рекомендується розпочинати другий курс лікування триптореліну або іншим аналогом ГнРГ.

• Жіноча безплідність

Звичайна терапевтична схема базується на застосуванні одного флакону Диферелін® (3,75 мг), який застосовують внутрішньом'язово на другий день менструального циклу. Поєднання з гонадотропінами слід розпочинати після досягнення гіпофізарної десенсибілізації (рівень плазмового естрогену не перевищує 50 пг/мл), зазвичай на 15 день після ін'єкції Диферелін® (3,75 мг).

• Лікування фіброміоми матки перед оперативним втручанням

Одна ін'єкція Диферелін® (3,75 мг) кожні 4 тижні.

Лікування слід розпочинати в перші п'ять днів менструального циклу.

Тривалість лікування обмежується 3 місяцями.

УВАГА! Важливо, щоб ін'єкція лікарського засобу пролонгованого вивільнення була виконана за рекомендаціями в інструкції для медичного застосування лікарського засобу. Кожну невдалу ін'єкцію, після якої у шприці залишається лікарського засобу більше, ніж передбачено інструкцією, необхідно реєструвати.

• Рак молочної залози

Одна ін'єкція кожні 4 тижні у поєднанні з тамоксифеном або інгібітором ароматази.

Терапію триптореліну починають після завершення хіміотерапії, одразу після підтвердження статусу передменопаузи (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування триптореліну обов'язково починають мінімум за 6-8 тижнів до початку лікування інгібітором ароматази. Перш ніж розпочинати лікування інгібітором ароматази, необхідно провести мінімум дві ін'єкції триптореліну (з інтервалом 4 тижні між ін'єкціями).

Під час лікування інгібітором ароматази терапію триптореліну переривати не можна, щоб уникнути «рикошетного» підвищення рівнів циркулюючих естрогенів у жінок у пременопаузі.

Рекомендована тривалість лікування при ад'ювантній терапії з іншою гормонотерапією становить не більше 5 років.

Слід суворо уникати випадкових внутрішньосудинних ін'єкцій через те, що Диферелін® (3,75 мг) є мікросферичною суспензією для ін'єкцій.

Нижченаведена інформація призначена ТІЛЬКИ ДЛЯ МЕДИЧНИХ ПРАЦІВНИКІВ

Інструкція з використання лікарського засобу

Особливості застосування

Застосування агоністів ГнРГ може спричинити зниження мінеральної щільності кісткової тканини. Попередні дані показують, що у чоловіків застосування бісфосфонатів разом із агоністом ГнРГ може знизити втрату мінералізації кісток. Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам з додатковими факторами ризику захворювання на остеопороз (такими як зловживання алкоголем, куріння, тривале лікування засобами, що викликають зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад, протисудомними або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання на остеопороз), недостатнє харчування.

До призначення Дифереліну® (3,75 мг) необхідно підтвердити відсутність у пацієнтки вагітності.

У поодиноких випадках терапія агоністами ГнРГ може виявити раніше зафіксовану гонадотропну аденому гіпофіза. У таких пацієнтів може виявлятися гіпофізарна апоплексія, що характеризується раптовим головним болем, блюванням, порушеннями зору та офтальмоплегією.

Існує підвищений ризик розвитку депресії (що може бути тяжкою) у пацієнтів, які проходять лікування агоністами ГнРГ, зокрема триптореліну. З огляду на це пацієнтів слід відповідно інформувати та забезпечити належним лікуванням у разі появи симптомів. Пацієнти, які перебувають у стані депресії, потребують ретельного спостереження протягом терапії.

Диферелін® (3,75 мг) містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто всього засіб вільний від натрію.

Слід обережно призначати цей препарат пацієнтам, які лікуються антикоагулянтами, через ризик виникнення гематом у місці ін'єкції.

Рак передміхурової залози

На початку терапія триптореліну, подібно до інших агоністів ГнРГ, призводить до тимчасового підвищення сироваткових рівнів тестостерону. В результаті протягом перших тижнів лікування можуть розвинутися поодинокі випадки тимчасового погіршення симптомів раку передміхурової залози. Протягом початкового етапу лікування слід розглянути можливість додаткового призначення відповідного антиандрогену для нейтралізації початкового збільшення рівня тестостерону у сироватці крові та запобігання погіршенню клінічних симптомів.

Незначна кількість пацієнтів може зазнати тимчасового погіршення симптомів раку передміхурової залози та тимчасове посилення болю, пов'язаного з раком (болі при метастатичному ураженні), що лікується симптоматично.

Як і у разі застосування інших агоністів ГнРГ, спостерігалися поодинокі випадки виникнення компресії спинного мозку або обструкції сечівника. У разі розвитку компресії спинного мозку або порушення функції нирок застосовують стандартні методи лікування цих ускладнень, а у виняткових випадках розглядають можливість проведення негайної орхіектомії (хірургічної кастрації). Протягом перших тижнів лікування показаний ретельний моніторинг, особливо пацієнтів із вертебральними метастазами, з ризиком виникнення компресії спинного мозку та/або пацієнтів із обструкцією сечових шляхів. З тієї ж причини особливу обережність слід виявляти при призначенні лікування пацієнтам із продромом ознаками компресії спинного мозку.

Після проведення хірургічної кастрації трипторелін не викликає подальшого зниження рівня тестостерону в сироватці крові.

Тривалий брак андрогену внаслідок двосторонньої орхіектомії або введення аналогів ГнРГ підвищує ризик втрати кісткової маси і може призвести до захворювання на остеопороз, а також підвищує ризик перелому кісток.

Андроген-деприваційна терапія може викликати подовження інтервалу QT.

За пацієнтами з подовженням інтервалу QT в анамнезі або відповідними факторами ризику, а також у пацієнтів, які одночасно одержують лікарські засоби, які можуть подовжувати інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), лікарям слід оцінити співвідношення користі та ризику, зокрема потенційну можливість шлуночкової тахікардії типу «пірует», перш ніж призначати Диферелін® (3,75 мг).

До того ж, згідно з епідеміологічними даними, було визначено, що при антиандрогенній терапії у пацієнтів можливі зміни в обміні речовин (наприклад, порушення толерантності до глюкози) або підвищення ризику захворювань серцево-судинної системи. Хоча проспективні дані не підтвердили зв'язок між терапією аналогами ГнРГ та підвищенням летальності від серцево-судинних захворювань, пацієнти з високим ризиком порушення обміну речовин та серцево-судинних захворювань повинні бути ретельно обстежені перед початком лікування та їм необхідно перебувати під належним наглядом протягом проведення антиандрогенної терапії. .

У зв'язку з тривалим браком андрогену лікування аналогами ГнРГ може підвищити ризик анемії. Цей ризик слід оцінити і слід належним чином стежити за станом таких пацієнтів.

Введення триптореліну у лікарських дозах перешкоджає роботі гіпофізарно-гонадної системи. Як правило, її нормальне функціонування відновлюється після припинення терапії. Тому дані діагностичних тестів на функцію гіпофізарно-гонадної системи, що проводяться під час терапії аналогами ГнРГ та після її припинення, можуть бути хибними.

Можливо підвищення активності кислої фосфатази при початковому періоді терапії.

Може бути корисним проведення періодичної перевірки рівня тестостерону в крові за допомогою точного методу, оскільки його показник не повинен перевищувати 1 нг/мл.

У жінок

Перед призначенням Дифереліну® (3,75 мг) слід переконатися, що пацієнтка не вагітна.

При використанні агоністів ГнРГ існує значний ризик зниження мінеральної густини кісткової тканини, в середньому на 1% на місяць під час шестимісячного курсу терапії. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини на 10% підвищує ризик переломів кісток у 2-3 рази.

Згідно з наявними даними, зниження кісткової щільності у більшості жінок припиняється після завершення терапії.

Поки не існує конкретної інформації про пацієнток з виявленим остеопорозом або факторами ризику захворювання на остеопороз (наприклад, зловживання алкоголем, куріння, тривале лікування засобами, що викликають зниження мінеральної щільності кісткової тканини, наприклад протисудомними або кортикостероїдами, спадкова схильність до захворювання остеопорозу) харчування, наприклад нервово-психічна анорексія). Оскільки зниження мінералізації кісток може бути згубним для таких пацієнток, рішення про призначення триптореліну слід приймати індивідуально. Терапію можна розпочинати, тільки якщо позитивний ефект перевищує ризик згідно з ретельно проведеною оцінкою. Необхідно приділити увагу додатковим заходам щодо протидії зниженню мінеральної щільності кісткової тканини.

• Жіноча безплідність

Відновлення фолікулів може значно зрости внаслідок введення триптореліну разом з гонадотропними гормонами, схильними до цього пацієнткам і особливо пацієнткам із синдромом полікістозу яєчників. Як і у разі застосування інших аналогів ГнРГ, було зафіксовано виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників, пов'язаного із застосуванням триптореліну разом із гонадотропними гормонами.

Реакція яєчників на застосування триптореліну разом з гонадотропними гормонами може відрізнятися у різних пацієнток, які приймають однакову дозу, і в деяких випадках у однієї пацієнтки під час різних циклів.

Необхідне забезпечення пильного медичного спостереження при індукованій овуляції з проведенням точного та регулярного біологічного та клінічного контролю: експрес-тести на рівень естрогенів у плазмі крові, УЗД (див. розділ «Побічні реакції»).

При надмірній реакції яєчників рекомендується перервати цикл стимуляції шляхом припинення введення гонадотропних гормонів.

У пацієнток з нирковою та печінковою недостатністю кінцевий період напіввиведення в середньому становить 7-8 годин, тоді як його середній показник у здорових жінок становить 3-5 годин. Незважаючи на таку тривалу дію, триптореліну вже не повинно бути в крові на момент пересадки ембріона.

• Ендометріоз та лікування фіброміоми матки перед оперативним втручанням

Регулярне застосування, кожні 4 тижні, одного флакона лікарського засобу Диферелін® (3,75 мг) викликає постійну гіпогонадотропну аменорею.

При виникненні генітальної кровотечі після першого місяця необхідно визначити рівень естрадіолу у плазмі крові. Якщо показник становить менше 50 пг/мл, слід провести дослідження на можливу органічну поразку.

Оскільки менструація в період лікування триптореліну має припинитися, слід повідомити пацієнтку про необхідність поінформувати свого лікаря у разі продовження звичайного менструального циклу.

Під час проходження курсу терапії та протягом 1 місяця після введення останньої ін'єкції необхідно застосовувати негормональні методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Після припинення терапії функція яєчників відновлюється і овуляція відбувається приблизно через 2 місяці після введення останньої ін'єкції.

Під час лікування маткових фібоїд рекомендується регулярно проводити дослідження розміру фібоїдів. Було зафіксовано декілька випадків кровотечі у пацієнток з підслизовою фіброїд при лікуванні аналогом ГнРГ. Як правило, кровотеча відбувається на 6-10-му тижні від початку лікування.

• Рак молочної залози

Для забезпечення адекватного придушення функції яєчників у жінок у пременопаузі лікування триптореліну призначають принаймні за 6-8 тижнів до початку терапії інгібітором ароматази. Щомісячні ін'єкції триптореліну слід проводити за графіком і без перерв весь період терапії інгібітором ароматази.

У жінок у пременопаузі, яким діагностовано рак молочної залози та у яких після хіміотерапії припинилися менструації, виробництво яєчниками естрогенів може зберігатися або не зберігатися. Незалежно від менструального статусу, необхідно підтвердити статус передменопаузи після хіміотерапії і до початку терапії триптореліну за рівнем концентрації естрадіолу та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у крові відповідно до референтних значень для жінок у пременопаузі, щоб уникнути небажаного лікування на трипторені. Після початку лікування триптореліну важливо підтвердити адекватне пригнічення функції яєчників (менопаузи, індукованої аналогом гонадотропіну) шляхом проведення тестів на циркулюючий ФСГ та тестів на рівень естрадіолу з метою встановлення статусу істинної постменопаузи, якщо ця підгрупа жінок розглядається з лікування інгібітором. практики. Відповідно, пригнічення функції яєчників має підтверджуватись низькими концентраціями ФСГ та естрадіолу в крові до початку лікування інгібітором ароматази. Тести повторюють кожні три місяці під час цієї комбінованої терапії триптореліну та інгібітором ароматази.

Ці заходи мають на меті уникнути «рикошетного» збільшення рівнів циркулюючого естрогену на фоні терапії інгібітором ароматази з відповідними наслідками для раку молочної залози. Слід зазначити, що рівні ФСГ, що циркулює, знижуються у відповідь на індуковане аналогом гонадотропіну пригнічення функції яєчників (індукованої менопаузу), на відміну від природної менопаузи, при якій рівні ФСГ підвищуються.

Трипторелін при його застосуванні як ад'ювантна терапія у поєднанні з тамоксифеном або інгібітором ароматази пов'язують з високим ризиком остеопорозу. Про випадки остеопорозу частіше повідомляли після застосування триптореліну у поєднанні з інгібітором ароматази, ніж у поєднанні з тамоксифеном (39% порівняно з 25%).

Щільність кісткової маси слід оцінювати до початку терапії триптореліну, особливо у жінок з кількома факторами ризику розвитку остеопорозу. Слід забезпечити ретельний моніторинг стану цих пацієнтів, а за необхідності – лікування чи профілактику остеопорозу.

У жінок у пременопаузі лікування гормончутливого раку молочної залози ранньої стадії триптореліну у поєднанні з тамоксифеном або інгібітором ароматази слід проводити після ретельної індивідуальної оцінки ризиків та переваг.

Пацієнткам, яким скасовано лікування триптореліну, слід також скасувати терапію інгібіторами ароматази протягом 1 місяця після останнього застосування триптореліну пролонгованого вивільнення.

При застосуванні триптореліну в поєднанні або з інгібітором ароматази, або тамоксифеном ризик розвитку порушень з боку опорно-рухового апарату (включаючи біль у суглобах та скелетно-м'язовий біль) становить 89% на тлі інгібітору ароматази та приблизно 76% на тлі тамоксифену.

При застосуванні триптореліну в поєднанні або з екземестаном, або тамоксифеном (див. Розділ «Побічні реакції») повідомляли про АГ як про передбачуване побічне явище, виникало дуже часто. У жінок у пременопаузі, хворих на рак молочної залози, які отримують трипторелін у поєднанні або з екземестаном, або тамоксифеном, доцільно забезпечити регулярний моніторинг факторів ризику серцево-судинних порушень та кров'яного тиску.

При застосуванні триптореліну в поєднанні або з екземестаном, або тамоксифеном (див. розділ «Побічні реакції») повідомляли про гіперглікемію та діабет, як про передбачуване побічне явище, виникало часто. У жінок у пременопаузі, хворих на рак молочної залози, які отримують трипторелін у поєднанні або з екземестаном, або тамоксифеном, доцільно забезпечити регулярний моніторинг факторів ризику діабету з регулярним моніторингом глюкози крові, а при необхідності - призначити відповідну протидіабетичну терапію відповідно до національних.

Депресія виникала приблизно у 50% пацієнток, які отримували трипторелін у поєднанні або з тамоксифеном, або екземестаном у всіх групах лікування досліджень TEXT і SOFT, однак у менш ніж 5% пацієнток депресія була тяжкою (3-4 ступеня). Пацієнток слід проінформувати про це, а у разі появи симптомів – призначити відповідне лікування. Пацієнтки з діагностованою депресією або депресією в анамнезі під час лікування повинні перебувати під ретельним наглядом.

Також слід уважно ознайомитися з інструкцією з медичного застосування екземестану та тамоксифену щодо відповідної інформації щодо безпеки застосування цих засобів у поєднанні з триптореліном.

Хіміотерапія може спричинити тимчасову аменорею або перманентне припинення функції яєчників через цитотоксичне ураження гонадної тканини. Збереження статусу передменопаузи після завершення хіміотерапії слід підтвердити відповідно до клінічних рекомендацій шляхом визначення концентрації естрадіолу та ФСГ у крові та порівняння отриманих значень з референтними для жінок у пременопаузі.

Передчасове статеве дозрівання

Лікування дітей з прогресуючою пухлиною головного мозку необхідно розпочинати після ретельної оцінки ризику та користі від лікування.

У дівчаток початкова гонадна стимуляція може спричинити протягом першого місяця вагінальну кровотечу слабкої або середньої інтенсивності.

Після завершення терапії відбувається розвиток характеристик статевого дозрівання.

Інформація про стан репродуктивної функції у дітей, які проходили лікування аналогами ГнРГ, обмежена. У більшості дівчат регулярний менструальний цикл починався в середньому через рік після припинення терапії.

Необхідно виключити можливість псевдопередчасного статевого дозрівання (гонадна пухлина та пухлина надниркових залоз, а також гіперплазія) та гонадотропіннезалежного передчасного статевого дозрівання (тестикулярний токсикоз, сімейна гіперплазія клітин Лейдіга).

Під час лікування передчасного статевого дозрівання центрального генезу агоністами ГнРГ може знижуватися мінеральна щільність кісткової тканини. Однак після припинення лікування відбувається подальше накопичення кісткової маси, а на максимальну кісткову масу в пізньому пубертатному періоді лікування не впливає.

Після припинення лікування агоністами ГнРГ може розвиватися усунення епіфіза головки стегна. Припускають, що низька концентрація естрогену під час лікування агоністами ГнРГ послаблює епіфізарну платівку. Прискорення зростання після завершення лікування призводить до зменшення сили, необхідної для усунення епіфізу.

Загальна переносимість у чоловіків (див. розділ «Особливості застосування»)

Оскільки пацієнти з місцево або метастатичним гормонозалежним раком передміхурової залози зазвичай є особами похилого віку та мають інші захворювання, поширені у пацієнтів цієї вікової групи, у більш ніж 90% хворих, які брали участь у клінічних дослідженнях, спостерігалися небажані явища та часто було складно визначити причинно-наслідкові зв'язки.

За спостереженнями лікування іншими агоністами ГнРГ або хірургічної кастрації, часті побічні реакції, пов'язані з терапією триптореліну, є наслідком його очікуваної фармакологічної дії. Вони включали припливи та зниження лібідо.

За винятком імуноалергічних реакцій (рідко) та реакцій у місці ін'єкції (<5%), всі відомі побічні явища пов'язані зі змінами рівнів тестостерону.

Частота виникнення небажаних реакцій класифікується так: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000). Частоту небажаних реакцій, зафіксованих у післяреєстраційний період, не можна визначити, тому вона відзначається як «невідома».

Наступні побічні реакції розцінювалися як мінімум бути пов'язаним з терапією триптореліну. Виникнення більшості з них пов'язують із біохімічною або хірургічною кастрацією.

* Ця частота ґрунтується на загальній для всіх агоністів ГнРГ частоті побічних реакцій.

Трипторелін викликає тимчасове підвищення рівня тестостерону, що циркулює у крові протягом першого тижня після введення першої ін'єкції лікарського засобу у пролонгованій формі. Під час початкового підвищення рівня тестостерону, що циркулює в крові, у деяких пацієнтів (≤ 5%) можливе погіршення симптомів раку передміхурової залози («спалах»), що, як правило, виражається в симптомах з боку сечових шляхів (<2%) і болях при метастатичному ураженні (5%), які лікуються симптоматично. Симптоми мають тимчасовий характер і зазвичай зникають через 1-2 тижні.

Були зафіксовані поодинокі випадки загострення симптомів захворювання, обструкції уретри чи спинальної компресії внаслідок метастазу. Тому пацієнти з метастатичним ураженням хребта та/або обструкцією верхніх або нижніх сечових шляхів повинні перебувати під пильним наглядом протягом перших кількох тижнів терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування агоністів ГнРГ при лікуванні раку передміхурової залози підвищує ризик втрати кісткової маси і може призвести до остеопорозу, а також підвищує ризик перелому кісток.

Було зафіксовано підвищення рівня лімфоцитів у пацієнтів, які проходили лікування аналогами ГнРГ. Такий вторинний лімфоцитоз, очевидно, пов'язаний з кастрацією, яка була викликана ГнРГ, і свідчить про участь гонадальних гормонів в інволюції тимусу.

У пацієнтів, які отримують тривалу терапію аналогом ГнРГ разом з опроміненням, може спостерігатися більша кількість побічних ефектів, особливо з боку шлунково-кишкового тракту, пов'язаних із застосуванням радіотерапії.

Загальна переносимість у жінок (див. розділ «Особливості застосування»)

Внаслідок зниження рівня естрогенів найбільш поширеними побічними ефектами (які очікуються більш ніж 10% жінок) були головний біль, зниження лібідо, порушення сну, зміни настрою, диспареунія, дисменорея, генітальна кровотеча, синдром гіперстимуляції яєчників, гіпертрофія яєчників, тазова , біль у животі, вульвовагінальна сухість, гіпергідроз, припливи та астенія.

Частота виникнення небажаних реакцій класифікується так: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000). Частоту небажаних реакцій, зафіксованих у післяреєстраційний період, не можна визначити, тому вона відзначається як «невідома».

Наступні побічні реакції розцінювалися як мінімум бути пов'язаним з терапією триптореліну. Виникнення більшості з них пов'язують із біохімічною або хірургічною кастрацією.

* Тривале застосування: ця частота ґрунтується на загальній для всіх агоністів ГнРГ частоті побічних реакцій.

** Короткочасне застосування: ця частота ґрунтується на загальній для всіх агоністів ГнРГ частоті побічних реакцій.

На початку лікування, при тимчасовому підвищенні рівня естрадіолу в крові, дуже часто (≥ 10%) можуть загострюватися симптоми, характерні для ендометріозу, зокрема тазовий біль, дисменорея. Такі симптоми мають тимчасовий характер і зазвичай минають через 1-2 тижні.

Протягом одного місяця після проведення першої ін'єкції можливе виникнення генітальної кровотечі, включаючи Метрорагію та менорагію.

Під час лікування безпліддя з використанням гонадотропних гормонів можливе виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників. Можуть спостерігатися гіпертрофія яєчників, задишка, тазові болі та/або болі в животі.

Тривале застосування аналогів ГнРГ може призвести до втрати кісткової маси і є фактором ризику розвитку остеопорозу.

Рак молочної залози

Найчастішими побічними реакціями на фоні терапії триптореліну в період до 5 років у поєднанні або з тамоксифеном, або з інгібітором ароматази в дослідженнях TEXT і SOFT були припливи, порушення з боку опорно-рухового апарату, стомлюваність, безсоння, гіпергідроз, вуль та депресія.

Небажані реакції, про які повідомляли на фоні застосування триптореліну у поєднанні з тамоксифеном (N = 2325) або у поєднанні з екземестаном (N = 2318), представлені в наступній таблиці та класифіковані за частотою: дуже часто (≥1/10) ; часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000).-

Вказані вище побічні реакції слід мати на увазі додатково до інформації про побічні реакції триптореліну у чоловіків і жінок у попередніх таблицях для повного опису профілю побічних реакцій при застосуванні супресора функції яєчників у комбінації з екземестаном або тамоксифеном.

Остеопороз спостерігали з більш високою частотою на фоні застосування триптореліну з екземестаном, ніж з тамоксифеном (39% порівняно з 25%) (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку кістково-м'язової системи та переломи також частіше відзначали у пацієнток, які отримували трипторелін у поєднанні з екземестаном, ніж з тамоксифеном (відповідно 89% порівняно з 76% та 6,8% порівняно з 5,2%).

При застосуванні триптореліну в комбінації з екземестаном, або тамоксифеном повідомляли про АГ як про передбачуване побічне явище, виникало дуже часто (відповідно 23% та 22%).

На фоні застосування триптореліну в поєднанні або з екземестаном, або тамоксифеном виникали часто випадки гіперглікемії та цукрового діабету як передбачуване побічне явище (гіперглікемія - відповідно 2,6% та 3,4%, цукровий діабет - 2,3% та 2, 3%).

Загальна переносимість у дітей (див. розділ «Особливості застосування»)

За спостереженнями лікування іншими агоністами ГнРГ, часті побічні реакції, пов'язані з терапією триптореліну при клінічних дослідженнях, виникали через його очікувану фармакологічну дію: серед цих ефектів була вагінальна кровотеча, іноді низька інтенсивність (кров'янисті виділення).

Частота виникнення небажаних реакцій класифікується так: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000). Частоту небажаних реакцій, зафіксованих у післяреєстраційний період, не можна визначити, тому вона відзначається як «невідома».

Наступні побічні реакції вважалися принаймні можливим наслідком лікування триптореліну.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

У разі передозування рекомендовано симптоматичне лікування.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Несумісність
Змішування порошку з розчинником слід виконувати безпосередньо перед ін'єкцією. Слід використовувати тільки той розчинник, що міститься в упаковці.

Препарат застосовують для лікування рака передміхурової залози, фіброміоми матки, рака молочної залози.