Бренем 1000 мг флакон №1 порошок для розчину для ін'єкцій у картонній упаковці

По 1 флаконі у картонній коробці.

Порошок для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: кристали або кристалічний порошок від безбарвного до білого або жовтого кольору.

Меропенем має бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних та грамнегативних бактерій шляхом зв'язування з білками крові, що зв'язують пеніцилін (PBP).

Як і для інших β-лактамних антибактеріальних засобів, показники часу, за яких концентрації меропенему перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (МІС) (Т>МІС), вказували на високий рівень кореляції з ефективністю. На доклінічних моделях меропенем продемонстрував активність при концентраціях у плазмі, що перевищують МІС для інфікуючих мікроорганізмів приблизно на 40% інтервалу дозування. Це цільове значення не було встановлене клінічно.

Бактеріальна резистентність до меропенему може виникнути в результаті:

• зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (у зв'язку зі зниженням продукування пориней);
• зниження спорідненості з цільовими PBP;
• підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса;
• продукування β-лактамаз, які можуть гідролізувати карбапенеми.

У Європейському Союзі були зареєстровані осередки інфекції, викликані бактеріями, стійкими до карбапенемів.

Перехресна резистентність між меропенемом та лікарськими засобами, що належать класам хінолонів, аміноглікозидів, макролідів та тетрациклінів, з урахуванням цільових мікроорганізмів відсутня. Тим не менш, бактерії можуть проявляти резистентність до одного класу антибактеріальних препаратів у випадку, коли залучений в дію механізм включає непроникність мембрани клітин і/або присутність ефлюксного(их) насоса(насосів).

Граничні значення МВС, визначені під час клінічних досліджень Європейським комітетом з визначення чутливості до протимікробних препаратів (EUCAST), наведено нижче.

¹ Гранові значення меропенему для Streptococcus pneumoniae і Haemophilus influenzae при менінгіті становлять 0,25 мг/л (чутливі) і 1 мг/ л (резистентні).

² Штами мікроорганізмів зі значеннями МІС вище граничних значень S/R є дуже рідкісними або про них нині не повідомляли. Аналізи з ідентифікації та протимікробної чутливості до будь-якого такого ізоляту необхідно повторити, і якщо результат підтверджується, ізолят направляти в експертну лабораторію. До тих пір, поки є дані про клінічну відповідь для верифікованих ізолятів з МІС вище за поточні граничні значення резистентності (відзначено курсивом), ізоляти слід реєструвати як стійкі.

³ Чутливість стафілококів до карбапенемів прогнозується виходячи з даних чутливості до цефокситину.

⁴ Гранові значення стосуються тільки менінгіту.

⁵ Граничні значення, не пов'язані з видами мікроорганізмів, були визначені в основному виходячи з даних ФК/ФД і не залежать від розподілу МІС окремих видів. Вони призначені для використання по відношенню до видів, не зазначених у таблиці та виносках. Граничні значення, не пов'язані з видами, засновані на наступних дозах: граничні значення EUCAST застосовувати до меропенему по 1000 мг 3 рази на добу внутрішньовенно протягом 30 хвилин як найнижча доза. Розглядали дози по 2 г 3 рази на добу при тяжких інфекціях та проміжних/резистентних граничних значеннях.

⁶ β-лактамна чутливість стрептококових груп A, B, C і G прогнозується виходячи з чутливості до пеніциліну.

«–» Проведення аналізу щодо визначення чутливості не рекомендується, оскільки вид є поганою мішенню для лікування лікарським засобом. Ізоляти можуть бути визначені як резистентні без попереднього тестування.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та в часі для окремих видів, тому краще спиратися на місцеву інформацію щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні такий, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні по відношенню до деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Нижче вказані патогенні мікроорганізми, виходячи з клінічного досвіду та терапевтичних протоколів лікування захворювань.

Зазвичай чутливі види

Грампозитивні аероби

Enterococcus faecalis ⁷

Staphylococcus aureus (метицилін чутливий) ⁸

Види Staphylococcus (метицилін чутливий), в тому числі Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (група В)

Група Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus та S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (група А)

Грамнегативні аероби

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitides

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Грампозитивні анаероби

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Види Peptostreptococcus (у тому числі P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Грамнегативні анаероби

Bacteroides caccae

Група Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Види, для яких набута резистентність може бути проблемою

Грампозитивні аероби

Enterococcus faecium ^7,9

Грамнегативні аероби

Види Acinetobacter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

За своєю природою резистентні мікроорганізми

Грамнегативні аероби

Stenotrophomonas maltophilia

Види Legionella

Інші мікроорганізми

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

⁷ Види, що виявили природну проміжну чутливість.

⁸ Всі метицилін-резистентні стафілококи є резистентними до меропенему.

⁹ Показник резистентності > 50% в одній або більше країнах ЄС.

Сап та меліоїдоз: використання меропенему у людей базується на даних чутливості до B. mallei і B. pseudomallei in vitro і обмеженим даними у людей. Лікарям слід спиратися на національні та/або міжнародні консенсусні документи щодо лікування сапу та меліоїдозу.

У здорових людей середній період напіввиведення з плазми становить приблизно 1 годину; середній обсяг розподілу становить приблизно 0,25 л/кг (11-27 л); середній кліренс становить 287 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 250 мг, зі зниженням кліренсу до 205 мл/хв при застосуванні препарату в дозі 2 г. протягом 30 хвилин середні значення C _max відповідно становлять приблизно 23, 49 і 115 мкг/мл; відповідні значення AUC становили 39,3, 62,3 та 153 мкг×ч/мл. Після проведення інфузії протягом 5 хвилин значення Cmax складають 52 і 112 мкг/мл при введенні препарату в дозах 500 і 1000 мг відповідно. При введенні кількох доз препарату кожні 8 годин пацієнтам із нормальною функцією нирок накопичення меропенему не спостерігалося.

Під час проведення дослідження за участю 12 пацієнтів, яким вводили меропенем у дозі 1000 мг кожні 8 годин після проведення хірургічної операції з приводу інтраабдомінальних інфекцій, були виявлені значення показників і періоду напіввиведення. показники здорових людей, але більший обсяг розподілу (27 л).

Розподіл

Середнє значення зв'язування меропенему з білками плазми становило близько 2% і не залежало від концентрації препарату. Після швидкого введення препарату (5 хвилин або менше) фармакокінетика є біекспоненційною, але це набагато менш очевидно після 30-хвилинної інфузії.Було виявлено, що меропенем добре проникає в деякі рідини та тканини організму, включаючи легкі, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, тканини статевих органів жінки, шкіру, фасції, м'язи та перитонеальні ексудати.

Метаболізм

Меропенем метаболізується шляхом гідролізу β-лактамного кільця, утворюючи мікробіологічно неактивний метаболіт. В умовах in vitro меропенем демонструє знижену сприйнятливість до гідролізу під дією дегідропептидази-I (ДГП-I) людини в порівнянні з іміпенемом та потреби в одночасному застосуванні інгібітора ДГП-I немає.

Висновок

Меропенем насамперед виводиться у незміненому вигляді нирками; близько 70% (50-75%) дози препарату виводиться у незміненому вигляді протягом 12 годин. Ще 28% виділяється у вигляді мікробіологічно неактивного метаболіту. Виведення з фекаліями становить лише близько 2% від дози. Виміряний нирковий кліренс та ефект пробенециду показують, що меропенем піддається як фільтрації, так і канальцевої секреції.

Ніркова недостатність

Порушення функції нирок обумовлює появу високих показників AUC у плазмі крові та триваліший період напіввиведення для меропенему. Спостерігалося збільшення показників AUC у 2,4 рази у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (КК) 33-74 мл/хв), у 5 разів – у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК 4-23 мл/хв) та у 10 разів – у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (КК <2 мл/хв) порівняно зі здоровими особами (КК >80 мл/хв). Показники AUC мікробіологічно неактивного метаболіту з відкритим кільцем також значно підвищувалися у пацієнтів із порушенням функції нирок. Корекція дози препарату рекомендується пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції нирок (див. «Спосіб застосування та дози» ).

Меропенем виводиться шляхом гемодіалізу з кліренсом, який був при проведенні гемодіалізу приблизно в 4 рази вищим, ніж у пацієнтів з анурією.

Печовинна недостатність

Дослідження за участю пацієнтів з алкогольним цирозом печінки показує відсутність впливу захворювання печінки на фармакокінетику меропенему після повторних доз препарату.

Дорослі пацієнти

Дослідження фармакокінетики, проведені за участю пацієнтів, не виявили значних фармакокінетичних відмінностей у порівнянні зі здоровими особами з аналогічною функцією нирок. Популяційна модель, розроблена на основі даних 79 пацієнтів з інтраабдомінальною інфекцією або пневмонією, показала залежність основного обсягу маси тіла, кліренсу креатиніну та віку.

Діти

Дослідження фармакокінетики у немовлят та дітей з інфекцією при застосуванні препарату в дозах 10, 20 та 40 мг/кг продемонстрували значення C _max наближаються до значень, виявлених у дорослих після застосування препарату в дозах 500, 100 та 2000 мг відповідно. У ході проведення порівняння були виявлені фармакокінетичні характеристики між дозами препарату та періодами напіввиведення, подібні до дорослих, у всіх, крім наймолодших пацієнтів (< 6 місяців t _1/21,6 години). Середні значення кліренсу меропенему становили 5,8 мл/хв/кг (6-12 років), 6,2 мл/хв/кг (2-5 років), 5,3 мл/хв/кг (6-23 місяці) та 4,3 мл/хв/кг (2-5 місяців). Приблизно 60% дози виводиться із сечею протягом 12 годин у вигляді меропенему та ще 12% у вигляді метаболіту. Концентрації меропенему у спинномозковій рідині у дітей з менінгітом становлять приблизно 20% від одночасно виявлених рівнів препарату в плазмі крові, хоча має місце значна міжіндивідуальна варіабельність показників.

Фармакокінетика меропенему у новонароджених, яким застосовували антибактеріальне лікування, продемонструвала вищий кліренс у новонароджених з більшим хронологічним або гестаційним віком із загальним середнім періодом напіввиведення 2,9 години. Моделювання процесу по Монте Карло з урахуванням популяційної ФК-моделі показало, що при режимі дозування 20 мг/кг кожні 8 годин було досягнуто T>MIC 60% по відношенню доP. aeruginosa у 95% народжених передчасно і у 91% новонароджених. доношених новонароджених.

Пацієнти похилого віку

Дослідження фармакокінетики у здорових осіб похилого віку (65-80 років) показали зниження кліренсу плазми крові, що корелює зі зниженням кліренсу креатиніну, пов'язаним з віком, а також незначне зниження ниркового кліренсу. Корекція дози препарату не потрібна пацієнтам похилого віку, за винятком випадків помірного та тяжкого порушення функції нирок.

Протимікробні засоби для системного застосування. Карбапенеми. Код ATX J01D H02.

Дослідження щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами, крім пробенециду, не проводили.

Пробенецид конкурує з меропенемом за активним канальцевим виведенням і таким чином інгібує ниркову екскрецію меропенему, що призводить до збільшення періоду напіввиведення та підвищення концентрації меропенему в плазмі крові. Слід виявляти обережність при одночасному застосуванні пробенециду з меропенемом.

Потенційний вплив меропенему на зв'язування з білками інших препаратів або метаболізм не вивчався. Однак, зв'язування з білками настільки незначне, що взаємодії з іншими сполуками з урахуванням цього механізму не очікується.

При одночасному застосуванні з карбапенемами було зареєстровано зниження рівнів вальпроєвої кислоти в крові, внаслідок чого зниження рівнів вальпроєвої кислоти приблизно за 2 дні становило 60-100%. Через швидкий початок дії та ступінь зниження одночасне застосування вальпроєвої кислоти/вальпроату натрію/вальпроміду та карбапенемів вважається таким, що не піддається коригуванню, тому слід уникати такої взаємодії (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти

Одночасне застосування антибіотиків з варфарином може посилювати його антикоагулянтний ефект. Було зареєстровано багато повідомлень про підвищення антикоагулянтного ефекту пероральних антикоагулянтних препаратів, у тому числі варфарину, у пацієнтів, які одночасно одержують антибактеріальні препарати. Ризик може змінюватись залежно від виду основної інфекції, віку та загального стану пацієнта, таким чином внесок антибактеріальних препаратів у підвищення рівнів МНО (міжнародне нормалізоване ставлення) оцінити важко. Рекомендується проводити частий контроль рівнів МНВ протягом одразу після одночасного застосування антибіотиків з пероральним антикоагулянтом.

Діти

Всі дослідження лікарських взаємодій проводилися лише у дорослих.

діюча речовина: меропенем;

1 флакон містить меропенему тригідрату в перерахунку на меропенем 1000 мг;

допоміжна речовина: карбонат натрію безводний.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося.

При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується дотримуватись особливої ​​обережності, враховуючи можливість розвитку головного болю, парестезій або судом, про які повідомляли при застосуванні меропенему.

Вагітність

Дані щодо застосування меропенему вагітним жінкам відсутні або їх кількість обмежена.

Дослідження на тваринах не виявили прямих або опосередкованих ефектів репродуктивної токсичності. В якості запобіжного заходу бажано уникати застосування меропенему в період вагітності.

Годування грудьми

Невелика кількість меропенему проникає у грудне молоко людини. Меропенем можна застосовувати у період годування груддю лише у випадках, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для дитини.

Препарат застосовувати дітям від 3 місяців.

Препарат показаний для лікування таких інфекцій у дорослих та дітей від 3 місяців:

• пневмонії, у тому числі негоспитальной та госпітальної пневмонії;
• бронхолегеневих інфекцій при муковісцидозі;
• ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів;
• ускладнених інтраабдомінальних інфекцій;
• інфекції під час пологів та післяпологових інфекцій;
• ускладнених інфекцій шкіри та м'яких тканин;
• гострий бактеріальний менінгіт.

Препарат можна застосовувати для лікування пацієнтів з нейтропенією та лихоманкою при підозрі на те, що вона спричинена бактеріальною інфекцією.

Лікування пацієнтів з бактеріємією, яка пов'язана або може бути пов'язана з будь-якою із зазначених вище інфекцій.

Слід враховувати офіційні рекомендації щодо відповідного застосування антибактеріальних препаратів.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Підвищена чутливість до будь-якого іншого антибактеріального засобу групи карбапенемів.

Важка підвищена чутливість (наприклад, анафілактичні реакції, тяжкі реакції з боку шкіри) до будь-якого іншого типу β-лактамного антибактеріального засобу (наприклад, пеніцилінів або цефалоспоринів).

Дозування

Наведені нижче таблиці містять загальні рекомендації щодо дозування лікарського засобу.

Доза меропенему та тривалість лікування залежать від виду збудника хвороби, тяжкості захворювання та відповіді на лікування.

Препарат при застосуванні в дозі до 2 г тричі на добу у дорослих та дітей з масою тіла більше 50 кг та в дозі до 40 мг/кг тричі на добу у дітей може бути особливо доцільним при лікуванні деяких видів інфекцій, викликаних менш чутливими видами бактерій (наприклад, види Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter ), або при дуже важких інфекціях.

Необхідно дотримуватись додаткових рекомендацій щодо дозування при лікуванні пацієнтів з нирковою недостатністю (див. нижче).

Таблиця 1 Рекомендовані дози для дорослих та дітей з масою тіла понад 50 кг

Препарат зазвичай слід застосовувати за допомогою внутрішньовенної інфузії тривалістю від 15 до 30 хвилин.

Крім того, дози препарату до 1 г можна вводити у вигляді внутрішньовенної болюсної ін'єкції протягом приблизно 5 хвилин. Дані безпеки, що підтверджують введення дорослим у дозі 2 г у вигляді внутрішньовенної болюсної ін'єкції, обмежені.

Порушення функції нирок

Таблиця 2 Рекомендовані дози препарату для дорослих та дітей з масою тіла понад 50 кг, якщо кліренс креатиніну у пацієнтів становить менше 51 мл/хв

Дані, що підтверджують застосування зазначених у Таблиці 2 доз препарату, відкоригованих на одиницю дози 2 г, обмежені.

Меропенем виводиться за допомогою гемодіалізу та гемофільтрації, тому необхідну дозу слід вводити після завершення процедури гемодіалізу.

Рекомендацій щодо встановленої дози препарату для пацієнтів, які отримують перитонеальний діаліз, немає.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з порушенням функції печінки коригування дози препарату не потрібне (див. розділ «Особливості застосування» ).

Дозування для пацієнтів похилого віку

Для пацієнтів похилого віку з нормальною функцією нирок або зі значеннями кліренсу креатиніну вище 50 мл/хв коригування дози не потрібне.

Діти до 3 місяців.

Немає даних про безпеку та ефективність меропенему у дітей до 3 місяців, і оптимальний режим дозування не встановлений. Існують обмежені фармакокінетичні дані, що обґрунтовують застосування дози меропенему 20 мг/кг кожні 8 годин (див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблиця 3 Рекомендовані дози препарату для дітей віком від 3 місяців до 11 років та з масою тіла до 50 кг

Діти з масою тіла понад 50 кг

Слід застосовувати дозу як для дорослих пацієнтів.

Досвід застосування препарату дітям з порушенням функції нирок немає.

Спосіб застосування

Препарат зазвичай слід застосовувати за допомогою внутрішньовенної інфузії тривалістю від 15 до 30 хвилин. Крім того, дози меропенему до 20 мг/кг можуть бути введені у вигляді внутрішньовенної болюсної ін'єкції протягом приблизно 5 хвилин. Дані безпеки, що підтверджують введення дітям препарату в дозі 40 мг/кг у вигляді внутрішньовенної болюсної ін'єкції, обмежені.

Проведення внутрішньовенної болюсної ін'єкції

Розчин для болюсної ін'єкції слід готувати розчиненням лікарського засобу у воді для ін'єкцій до отримання концентрації 50 мг/мл.

Хімічна та фізична стабільність приготовленого розчину для болюсної ін'єкції була продемонстрована протягом 3 годин при температурі до 25°С або 12 годин у холодильнику (2-8°С).

З мікробіологічної точки зору, якщо метод відкриття/відновлення/розведення не виключає ризик мікробіологічного забруднення, лікарський засіб необхідно використовувати негайно.

Якщо лікарський засіб не використаний, слід ретельно контролювати термін та умови його зберігання приготовленого розчину.

Проведення внутрішньовенної інфузії

Розчин для інфузії слід готувати шляхом розчинення лікарського засобу в 0,9% розчині натрію хлориду для інфузій або в 5% розчині глюкози (декстрози) для інфузій до отримання концентрації 1-20 мг/мл.

Хімічна та фізична стабільність приготовленого розчину для інфузії з використанням 0,9% розчину хлориду натрію була продемонстрована протягом 3 годин при температурі 25°С або протягом 24 годин у холодильнику (2-8°С). З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід використовувати негайно. Якщо лікарський засіб не використаний, слід ретельно контролювати термін та умови його зберігання приготовленого розчину.

Приготовлений з 5% розчином глюкози (декстрози) розчин препарату слід використовувати негайно.

Не слід заморожувати приготовлені розчини.

Особливості застосування

При виборі меропенему як засіб лікування слід враховувати доцільність застосування антибактеріального засобу групи карбапенемів, враховуючи такі фактори, як тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів, а також ризик вибору препарату щодо бактерій, стійких до карбапенемів.

Резистентність до Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa і Acinetobacter

У Європейському Союзі резистентність до пенемів Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa і Acinetobacterваріюється. При призначенні препарату рекомендується враховувати місцеву резистентність бактерій до пенемів.

Реакції гіперчутливості

Як і при застосуванні інших β-лактамних антибіотиків, повідомляли про випадки серйозних, а іноді з летальними наслідками, реакцій підвищеної чутливості (див. розділи « Протипоказання» і «Побічні реакції»)  .

Пацієнти, у яких в анамнезі зареєстровані випадки підвищеної чутливості до карбапенемів, пеніцилінів або інших β-лактамних антибіотиків, можуть також мати підвищену чутливість до меропенему. Перед початком терапії меропенемом слід провести ретельне опитування щодо попередніх реакцій підвищеної чутливості до β-лактамних антибіотиків.

При виникненні тяжкої алергічної реакції застосування препарату слід припинити та вдатися до відповідних заходів.

Коліт, пов'язаний із застосуванням антибіотиків

При застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі меропенему, були зареєстровані випадки коліту, пов'язаного із застосуванням антибіотиків, та випадки псевдомембранозного коліту, ступінь тяжкості яких може варіювати від легкого до життя, що становить загрозу. Тому важливо взяти до уваги можливість такого діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування меропенему виникла діарея (див. «Побічні реакції»). Слід розглянути питання про припинення лікування меропенемом та застосування специфічного лікування, спрямованого проти Clostridium difficile. Не слід призначати лікарські засоби, що пригнічують перистальтику кишок.