Атерокард таблетки, в/плів. обол. по 75 мг №30 (10х3)

По 10 таблеток у блістері; по 7 блістерів в пачці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору.

Механизм действия. Клопидогрель селективно угнетает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под воздействием АДФ и таким образом угнетает агрегацию тромбоцитов. Для образования активного ингибирования агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля. Клопидогрель также угнетает агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ.

Клопидогрель необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, которые вступили во взаимодействие с клопидогрелем, изменяются до конца их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, отвечающей скорости обновления тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата обнаруживается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к начальному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Всмоктування. Після перорального прийому одноразової та багаторазової дози 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середня пікова концентрація незміненого клопідогрелю в плазмі (близько 2,2-2,5 нг/мл після одноразової дози 75 мг перорально) досягалася приблизно через 45 хвилин після прийому. Абсорбція становить не менше 50 %, враховуючи екскрецію метаболітів клопідогрелю із сечею. 

Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв'язуються з білками плазми людини (98 та 94 % відповідно). Цей зв'язок залишається ненасиченим in vitro в межах широкого діапазону концентрацій. 

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один – за участю естераз, що призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85 % всіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а інший – ; із залученням ферментів системи цитохрому Р450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. В результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолова похідна – активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP2C19, за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1А2, CYP2В6 і CYP3А4. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолова похідна), який був виділений in vitro, швидко та незворотно зв'язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Виведення. Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого 14С-клопідогрелю у людини приблизно 50% дози виділялося із сечею і близько 46% – з калом. Після перорального прийому одноразової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після одноразового та багаторазового застосування препарату.

Фармакогенетика. CYP2C19 бере участь у освіті як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19. 

Аллель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючого метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючого метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 становлять більшість алелей у пацієнтів європеоїдної (85%) та монголоїдної (99%) рас із зниженим метаболізмом.

Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються набагато рідше. До них відносяться CYP2C19*4, *5, *6, *7 і *8.

Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональні алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними, генотипи CYP2C19, що відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2% представників народів Кавказу, 4% пацієнтів негроїдної раси та 14% пацієнтів китайської національності. Наразі існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалась у перелічених нижче особливих категоріях пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5–15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) у порівнянні з таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі було продовжено майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою у всіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє збільшення часу кровотечі було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелей CYP2C19, які викликають проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності. Існують обмежені дані щодо пацієнтів монголоїдної раси, які дозволяють оцінити клінічне значення генотипування цього CYP.

Антитромботичні засоби. Антиагреганти.
Код АТХ В01А С04.

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів із клопідогрелем потребує обережності. 

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю в дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які протягом тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу. гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Атерокард слід обережно призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).

АСК. Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Однак одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не викликало значного збільшення часу кровотечі, подовженої внаслідок застосування клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель та АСК спільно застосовували до 1 року. 

Гепарин. За даними дослідження, клопідогрель не вимагав коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та гепарином з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. 

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепаринів була досліджена у хворих з гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень про взаємодію препарату з іншими нестероїдними протизапальними засобами досі не встановлено, чи підвищується ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма нестероїдними протизапальними засобами. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністю одночасно застосовувати СІЗЗЗ з клопідогрелем, оскільки СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів і підвищують ризик виникнення кровотеч.

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється на свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, швидше за все призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з'ясовано. Тому як обережність слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, відносяться омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тіклопідін, карбамазепін та ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при одночасному застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих препаратів знижував концентрацію активного метаболіту в крові на 45% (навантажувальна доза) та на 40% (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням придушення агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) та на 21% (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.
За результатами обсерваційного та клінічного дослідження отримано суперечливі дані щодо клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з погляду розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як обережність не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол.

Менше виражене зниження концентрації метаболіту в крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу в дозі 80 мг 1 раз на добу концентрації активного метаболіту в плазмі зменшилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника придушення агрегації тромбоцитів на 15% та 11% відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, що зменшують вироблення кислоти в шлунку, такі як, наприклад, Н2-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Комбінації з іншими лікарськими засобами. Існують дані, що були проведені клінічні дослідження з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій.

Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишалася практично незмінною при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем. 

Антацидні засоби не впливають на рівень абсорбції клопідогрелю.

Відомо, що дані, отримані під час досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р4502С9. Це може потенційно підвищувати рівень у плазмі крові таких лікарських засобів як фенітоїн та толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р4502С9. Незважаючи на це, результати досліджень свідчать, що фенітоїн та толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що збільшення експозиції репаглініду зумовлене пригніченням ферменту CYP2C8 глюкуроновим метаболітом клопідогрелю. Враховуючи ризик збільшення концентрації в плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких, як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності.

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеною вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби. /IIIa, без ознак клінічно значимих побічних реакцій.

Антиретровірусна терапія (АРТ). Зниження впливу активного метаболіту клопідогрелю та зниження інгібування тромбоцитів у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, посилену ритонавіром або кобіцистатом (АРТ). Хоча клінічна значимість цих висновків є невизначеною, спостерігалися спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували посилену АРТ та перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні явища під час лікування клопідогрелем. Дія клопідогрелю та середнього інгібування тромбоцитів може бути зменшена при одночасному застосуванні ритонавіру.

діюча речовина: клопідогрель; 1 таблетка містить клопідогрелю 75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; повідон; поліетиленгліколь 6000; магнію стеарат;

оболонка: суміш для плівкового покриття Opadry II Pink (алюмінієві лаки чарівний червоний (Е 129) та індигокармін (Е 132); гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногідрат; тріацетин; поліетиленгліколь; титану діоксид (Е 171)).

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вагітність. Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю в період вагітності небажано призначати препарат вагітним жінкам (як запобіжний захід). Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Період годування груддю. Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було показано, що він проникає у грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Фертильність. Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Клопідогрель не слід застосовувати дітям, оскільки немає даних щодо ефективності застосування препарату для цієї вікової категорії пацієнтів.

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування – через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування – через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій та атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
• у хворих на гострий коронарний синдром: 

• • з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент під час проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
  • з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з АСК (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія). 

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. 

Клопідогрель у комбінації з АСК призначають дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента лікарського засобу. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Дорослі, у тому числі пацієнти похилого віку. Атерокард слід приймати по 75 мг 1 раз на добу незалежно від їди.

У хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем слід починати з одноразової дози навантаження 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з АСК в дозі 75−325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК збільшує ризик кровотечі, не рекомендується перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальної тривалості лікування формально не встановлено. Результати клінічних досліджень свідчать про застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим на гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель слід приймати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих старше 75 років розпочинати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК тривалістю понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель слід застосовувати у дозі 75 мг 1 раз на добу. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу).

У разі пропуску дози: 

• якщо з моменту, коли необхідно прийняти чергову дозу, пройшло менше 12 годин, пацієнт повинен негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже прийняти у звичайний час;
• якщо минуло більше 12 годин, пацієнт повинен прийняти чергову дозу у звичайний час та не подвоювати дозу з метою компенсації пропущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та ймовірністю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія, нейтропенія, включаючи важку нейтропенію, ТТП (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцит тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія.

З боку серця: коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелю.

З боку імунної системи: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції; перехресна підвищена чутливість серед тіенопіридинів, таких, як тіклопідін, прасугрель (див. розділ «Особливості застосування»).

Психічні розлади: галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: внутрішньочерепні кровотечі (в деяких випадках – з летальним результатом), головний біль, парестезія, запаморочення; зміна смакового сприйняття.

З боку органів зору: крововилив у ділянку ока (кон'юнктивальний, окулярний, ретинальний).

З боку органів слуху та лабіринту: запаморочення.

З боку судин: гематома; тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: носова кровотеча; кровотечі респіраторних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового трактуа: шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; ретроперитонеальна кровотеча; шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним результатом, панкреатит, коліт (зокрема, виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: підшкірний крововилив; висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпури); бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса−Джонсона, мультиформна еритема), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив'янка, медикаментозний синдром підвищеної чутливості, висип, екзема, плоский лишай.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: кістково-м'язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: гематурія; гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну у крові.

Загальні порушення та реакції в місці введення препарату: кровотеча в місці ін'єкції, гарячка.

Зміни в результатах лабораторних досліджень: продовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів та тромбоцитів.

Повідомлення про підозрюваних побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дає можливість здійснювати постійний моніторинг співвідношення «користь/ризик» застосування цього лікарського засобу. 

Медичних працівників просять повідомляти про всі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.

При передозуванні клопідогрелю можливе подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Лікування. Антидот фармакологічної активності клопідогрелю не відомий. За необхідності швидкої корекції подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.
Зберігати в недоступному для дітей місці.

Препарат для лікування захворювань серця та судинної системи.