Тарцева® табл. п/о 150 мг № 30

10 таблеток по 150 мг в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне таблетки надпись "TARCEVA 150" коричневого цвета и оригинальный логотип.

Эрлотиниб мощно ингибирует внутриклеточное фосфорилирование рецептора эпидермального фактора роста HER1 /EGFR(HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа/ EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Экспрессия HER1 /EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Мутации EGFR могут привести к постоянной активации пролиферативных и антиапоптотических сигнальных путей в клетке. Высокая эффективность эрлотиниба в отношении блокирования EGFR-зависимых сигнальных путей в опухолях, несущих мутацию EGFR, обусловлена прочным связыванием эрлотиниба с АТФ-связывающим участком мутированного киназного домена EGFR. При этом блокируется каскад сигнальных реакций, в результате чего угнетается пролиферация клеток и запускается внутренний путь клеточной гибели.

Экспозиция

После приема внутрь 150 мг эрлотиниба в равновесном состоянии медиана C_max эрлотиниба в плазме 1.995 нг/мл. Перед приемом следующей дозы через 24 ч медиана C_min эрлотиниба в плазме 1.238 нг/мл. Медиана AUC в междозовом интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41.3 мкг/ч × мл.

Всасывание

Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Имеет продолжительную фазу всасывания, а среднее значение TC_max в плазме составляет 4 ч. Согласно данным исследования на здоровых добровольцах биодоступность эрлотиниба - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.

После всасывания в крови эрлотиниб на 95% находится в связанном состоянии, в первую очередь с белками плазмы крови (альбумин и альфа1- кислый гликопротеин). Свободная фракция составляет приблизительно 5%.

Распределение

Кажущийся V_d - 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани человека на 9 день лечения эрлотинибом в дозе 150 мг/сут средняя концентрация эрлотиниба равна 1.185 нг/г, что составляет 63% от С_max в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг/г, что соответствует 113% C_max в плазме в равновесном состоянии. Исследования по изучению распределения в тканях меченного ¹⁴С эрлотиниба после перорального приема у бестимусных мышей с мутацией по гену nude с НТ5 опухолевым ксенотрансплантатом (с использованием общей ауторадиографии) продемонстрировали быстрое и интенсивное распределение в тканях. C_max в ткани составила около 73% концентрации эрлотиниба, TC_max в ткани - 1 ч.

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 главным образом при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2.

Внепеченочный метаболизм посредством изофермента CYP3A4 в кишечнике, изофермента CYP1А1 в легких, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии изофермента CYP3A4.

Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-деметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; 3) ароматическое гидроксилирование фенила-цетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-деметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом в доклинических исследованиях in vitro и на моделях опухолей in vivo. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Выведение

Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с желчью (>90%), почками выводится небольшое количество перорально введенной дозы.

Клиренс

При монотерапии препаратом Тарцева^® средний клиренс 4.47 л/ч, а средний T_1/2 36.2 ч. Следовательно, ожидается, что C_ss будет достигнута на 7-8 день. Значительной связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного не выявлено.

Фармакокинетика эрлотиниба зависела от следующих показателей: концентрации общего билирубина, альфа1-кислого гликопротеина и курения в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа1-кислого гликопротеина, а его повышение - у курильщиков.

Одновременное применение гемцитабина не влияло на клиренс эрлотиниба.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.

Нарушение функции печени

Эрлотиниб в основном выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба одинакова у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, в т.ч. и у пациентов с первичным очагом опухоли в печени или с метастазами в печень.

Нарушение функции почек

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.

Курение

Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба. AUC_0-infinity у курящих людей составила 1/3 от AUC_0-infinity у некурящих/бывших курильщиков. Наблюдавшееся снижение экспозиции у активных курильщиков возможно связано с индукцией изофермента CYP1A1 в легких и изофермента CYP1А2 в печени.

У курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого C_ss^min составила 0.65 мкг/мл, что в 2 раза ниже, чем у некурящих/бывших курильщиков (1.28 мкг/мл). При этом кажущийся клиренс эрлотиниба увеличивается на 24%.

При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) наблюдается дозозависимое увеличение экспозиции эрлотиниба. C_ss^min эрлотиниба в дозе 300 мг у курильщиков составляла 1.22 мкг/мл.

Остальные антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

АТС код L01X E03.

Исследования взаимодействия проводились только при участии взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным ингибитором CYРЗА4 и CYP2С8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT1A1 in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP1A2 экспозиция эрлотиниба (AUC) существенно увеличивается – на 39%, а максимальная концентрация (C _max ) статистически достоверно не изменялась. Подобным образом, экспозиция (AUC) активного метаболита увеличивается на 60% и 48% для AUC и _Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например с флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу можно снизить.

Предварительное лечение или сопутствующее применение препарата Тарцева не приводило к изменению клиренса прототипических субстратов CYP3A4 – мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24%. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2С8 паклитаксела при одновременном применении. В этой связи значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронизации может вызывать взаимодействие с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводимыми исключительно с помощью этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронизации (например синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов у человека, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени – CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны потенциальные взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYРЗА4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) – мощным ингибитором CYP3A4 – приводил к росту экспозиции эрлотиниба (на 86% AUC и на 69% C _max ). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тарцева с мощными ингибиторами CYРЗА4 , в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицина, кларитромицина. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу препарата Тарцева.

Мощные индукторы активности CYРЗА4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) – мощного индуктора CYP3A4 – приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. При одновременном применении рифампицина с однократной дозой 450 мг препарата Тарцева средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5% после однократного приема Тарцевы в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата Тарцева и индукторов CYРЗА4 ^. Пациентам, нуждающимся в сопутствующем лечении препаратом Тарцева ^®и мощным индуктором CYP3A4 (таким как рифампицин), следует рассмотреть вопрос о повышении дозы препарата Тарцева до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента с точки зрения безопасности (в том числе по функции почек, печени и уровню электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 нед дозу препарата Тарцева можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, содержащие зверобой препараты). Применение этих средств в сочетании с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе частные случаи с летальным исходом, при применении препарата Тарцева и антикоагулянтов , производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНВ.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении препарата Тарцева и статинов может повышаться риск возникновения статининдукированной миопатии, в том числе редко наблюдаемого рабдомиолиза.

Применение эрлотиниба курящим пациентам.

Результаты фармакокинетического взаимодействия у некурящих пациентов и курящих на данный момент показали, что курение уменьшает AUC _inf , C _max и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам нужно советовать прекратить курить до начала лечения препаратом Тарцева ^.в связи с снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Учитывая результаты исследования CURRENTS, не было получено данных в пользу применения активным курильщикам более высокой дозы эрлотиниба 300 мг при сравнении с рекомендуемой дозой 150 мг. Данные по безопасности были сопоставимыми для доз 300 и 150 мг; однако наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получающих более высокие дозы эрлотиниба (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующего вещества Р-гликопротеина. Одновременное применение Тарцева и ингибиторов Р-гликопротеина (например циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведению эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности токсического воздействия на центральную нервную систему, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении Тарцева с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (C _max ) уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом _Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении препарата Тарцева с ранитидином (300 мг), антагонистом Н ₂ -рецепторов, экспозицией эрлотиниба (AUC) и максимальной его концентрацией (C _max) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Тарцева при одновременном приеме с такими препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда препарат Тарцева назначался за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и C _max эрлотиниба уменьшались только на 15% и 17% соответственно. Воздействие антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, следует избегать комбинированного применения эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы. При необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Тарцева ^®эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 ч до или через 2 ч после приема суточной дозы препарата Тарцева. Если назначается ранитидин, его прием следует чередовать с приемом препарата Тарцева: препарат следует принимать по меньшей мере за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин. 

В ходе исследования Ib фазы не было обнаружено существенное влияние гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел. Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но клинически значимому повышению экспозиции общей платины (AUC0-48) на 10,6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например, нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Эрлотиниб и капецитабин. Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотиниба приводит к статистически значимому повышению экспозиции эрлотиниба (AUC) и незначительному повышению максимальной концентрации эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Действующее вещество: эрлотиниб;

1 таблетка содержит эрлотиниба 150 мг в форме эрлотиниба гидрохлорида 163,93 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмал-гликолят (тип А); натрия лаурилсульфат; стеарат магния;

пленочная оболочка: Опадри белый Y-5-7068 (гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171)).

Исследования влияния на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами не проводились, однако действие эрлотиниба не предполагает нарушений психомоторных реакций.

Применение препарата Тарцева^® противопоказано при беременности и в период лактации.

Во время лечения препаратом Тарцева^® и, как минимум, в течение 2 недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.

Безопасность и эффективность Тарцевы у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучались.

Немелкоклеточный рак легкого

• первая линия терапии местно-распространенного или метастатического (IIIB-IV стадии) немелкоклеточного рака легкого с активирующими мутациями в гене EGFR;
• поддерживающая терапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины;
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

Рак поджелудочной железы

• первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

• тяжелое нарушение функции печени (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелое нарушение функции почек;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучались);
• выраженная гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат курящим пациентам; при нарушениях функции печени; пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; одновременно с приемом мощных индукторов или ингибиторов изофермента CYP3A4; при пептической язве или дивертикулярной болезни в настоящее время или в анамнезе; одновременно с антиангиогенными лекарственными средствами, ГКС, НПВП; пациентам, которые получают химиотерапию, которая включает таксаны.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

Немелкоклеточный рак легкого

Назначают по 150 мг ежедневно. При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности терапию препаратом Тарцева^®следует прекратить.

Рак поджелудочной железы

Назначают по 100 мг ежедневно, длительно, в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показание - рак поджелудочной железы). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Тарцева^® следует прекратить. Если у пациента в течение 4-8 недель лечения не развивается сыпь, дальнейшую терапию препаратом Тарцева^® следует пересмотреть.

Особые указания по дозированию

При сопутствующей терапии субстратами или модуляторами изофермента CYP3А4 может потребоваться изменение дозы препарата Тарцева^®. При необходимости доза препарата Тарцева^® снижается на 50 мг постепенно.

Нарушение функции печени

Несмотря на то, что экспозиция эрлотиниба была одинаковой у пациентов со средней степенью нарушения печеночной функции (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов без нарушения функции печени, необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тарцева^® больным с нарушением функции печени. Прием препарата Тарцева^® не рекомендуется при тяжелом нарушении функции печени.

При развитии тяжелых нежелательных реакций, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии препаратом Тарцева^®. Безопасность и эффективность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (активность АЛТ и АСТ более чем в 5 раз выше ВГН) не изучались.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более чем в 1.5 раза выше ВГН) не изучались. Согласно фармакокинетическим данным при легкой и умеренной почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Прием препарата Тарцева^® не рекомендуется при тяжелом нарушении функции почек.

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата Тарцева^® у больных в возрасте до 18 лет не изучались.

Курение

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза препарата Тарцева^® у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляет 300 мг. Отдаленные результаты эффективности и безопасности применения доз выше рекомендованных в начале лечения у пациентов, продолжающих курение, не установлены.

Для оценки частоты нежелательных эффектов используют следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, метеоризм, диспепсия; часто – желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП; нечасто - перфорация ЖКТ, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушение функции печени (включая повышение активности АЛТ, АСТ, концентрации билирубина); редко - печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто - кератит; нечасто - нарушение роста ресниц (включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц); очень редко - изъязвление или перфорация роговицы.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - носовые кровотечения; нечасто - симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких, включая случаи с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь (эритематозные и папуло-пустулезные высыпания, которые появлялись или усиливались под воздействием солнечных лучей), зуд, сухость кожи, алопеция; часто - паронихий; трещины кожи, как правило, не носящие серьезного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи; нечасто - гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей; зарегистрированы случаи буллезного, эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, невропатия.

Со стороны психики: очень часто - депрессия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела.

Однократный прием эрлотиниба внутрь до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносились хорошо. Однако повторный прием эрлотиниба в дозе 200 мг 2 раза/сут здоровыми добровольцами уже через несколько дней переносился плохо.

При приеме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления, такие как диарея, кожные высыпания и возможно повышение активности печеночных трансаминаз.

В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию. Антидот к эрлотинибу неизвестен.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 °С.

Препарат назначается для лечения немелкоклеточного рака легких и рака поджелудочной железы.