Механизм действия
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ содержит два активных ингредиента: тиотропий, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия и олодатерол, β2-адреномиметик длительного действия.
Два активных ингредиента имеют дополнительную бронходилатационную активность через разный механизм действия. Поскольку считается, что мускариновые рецепторы преобладают в центральных дыхательных путях, а β2-адренорецепторы имеют высокий уровень экспрессии в периферических дыхательных путях, комбинация тиотропии и олодатерола должна обеспечивать оптимальную бронходилатационную активность во всех частях легких.
Тиотропий
Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет схожее родство с подтипами рецепторов М1-М5. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, противодействуя холинергическому (бронхозуживающему) воздействию ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависим и длился более 24 часов. Поскольку тиотропий является бронхоселективным N-четвертичным антихолинергиком, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.
Олодатерол
Олодатерол обладает высоким родством и селективностью в отношении β2-адренорецепторов человека.
Исследования in vitro показали, что агонистическая активность олодатерола по отношению к β2-адренорецепторам в 241 раз превышает активность по отношению к β1-адренорецепторам и в 2299 раз превышает активность по отношению к β3-адренорецепторам.
Олодатерол действует путем связывания и активации β2-адренорецепторов после местного введения ингаляцией.
Активация β2-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилциклазы, участвующей в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β2-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительной сохранностью эффекта в течение не менее 24 часов.
β-адренорецепторы делятся на 3 подвида: β1-адренорецепторы, которые локализованы в основном на гладких мышцах сердца, β2-адренорецепторы – на гладких мышцах дыхательных путей и β3-адренорецепторы, содержащиеся в жировой ткани. β2-агонисты вызывают бронходилатацию. Несмотря на то, что β2-адренорецептор является предпочтительным адренергическим рецептором в гладких мышцах дыхательных путей, он также присутствует и на поверхности многих других клеток, в том числе в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β2-рецепторов в сердце неизвестна, но их присутствие указывает на возможность воздействия на сердце даже высокоселективных β2-адреномиметиков.
Воздействие на электрофизиологию сердца
Тиотропий.
Во время специализированного исследования QT с участием 53 здоровых добровольцев тиотропий в дозе 18 мкг и 54 мкг в виде порошка для ингаляций (т.е. в три раза выше терапевтической дозы) в течение 12 дней не вызывал значительного удлинения интервала QT на ЭКГ.
Олодатерол.
Влияние олодатерола на интервал QT/QTc на ЭКГ оценивалось у 24 здоровых добровольцев обоих полов в ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо- и активно (моксифлоксацин) контролируемого исследования. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 минут – 2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (по сравнению с начальным значением), который при повышении дозы в среднем рос. ,6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг), причем верхний предел двусторонних 90% доверительных интервалов был менее 10 мс для всех дозировок для индивидуально скорректированного QT (QTcI).
Влияние олодатерола в дозе 5 мкг и 10 мкг на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и сердечный ритм оценивалось с помощью непрерывной 24-часовой записи ЭКГ (Холтеровский мониторинг) в подгруппе из 772 пациентов в ходе 48-недельного периода. Не было выявлено тенденций к изменению частоты ритма сердца или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы препарата или времени. Изменения экстрасистол от исходного уровня до конца лечения не указывают на достоверную разницу между олодатеролом 5 мкг, 10 мкг и плацебо.
СПИОЛТО РЕСПИМАТ.
В двух 52-недельных рандомизированных, двойных слепых опытах препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ участвовали 5162 пациента с ХОБЛ. В обобщенном анализе количество пациентов с изменениями интервала QTcF с откорректированным исходным уровнем (коррекция по формуле Fridericia), составляющее >30 мсек через 40 минут после приема дозы на 85, 169 и 365 день, колебалось в пределах 3,1%, 4,7 % и 3,6% в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с 4,1%, 4,4% и 3,6% в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг и 3,4%, 2,3% и 4, 6% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность
Программа клинической разработки фазы III для препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ включала три рандомизированных, двойных слепых исследования:
- два повторных 52-недельных исследования в параллельных группах для сравнения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг (1029 пациентов получали препарат Спиолто Респимат) [исследования 1 и 2];
- одно 6-недельное перекрестное исследование для сравнения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (139 пациентов получали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ) [исследование 3].
В ходе этих исследований препараты сравнения, тиотропий в дозе 5 мкг, олодатерол в дозе 5 мкг и плацебо применялись через ингалятор РЕСПИМАТ.
Воздействие на функцию легких
Во время 52-недельного исследования препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, который применяли один раз в сутки, утром обеспечивал четкое улучшение показателей функции легких через 5 минут после приема первой дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (среднее улучшение показателя ОФВ1: 0,13 препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с 0,058 л в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг [p<0,0001] и 0,125 л в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг [p=0,16]).
В обоих исследованиях значительное улучшение наблюдалось реакции по показателям AUC0-3h ОФВ1 и минимального ОФВ1 (минимальный объем форсированного выдоха за первую секунду) через 24 недели (первые критерии оценки эффективности для легочной функции) в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ в дозе 5 мкг и группой приема олодатерола в дозе 5 мкг.
У пациентов с большей степенью возвратности на исходном уровне в целом наблюдалась лучшая бронходилатирующая реакция на препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, чем у пациентов с меньшей степенью возвратности на исходном уровне.
Бронходилатирующее влияние препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг сохранялось в течение всего 52-недельного периода лечения. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ также улучшал ПОШвыд (пиковая объемная скорость выдоха) утром и вечером, что определялось по ежедневным записям пациентов, по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг.
Во время 6-недельного исследования препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ обусловил значительно большую реакцию ОФВ1 по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (p<0,0001) в течение полного 24-часового интервала введения.
Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ показал улучшение качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, по шкале респираторного опросника больницы святого Георгия (РОЛСХ). Через 24 нед наблюдалось статистически значимое улучшение среднего суммарного балла по РОЛСГ в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг; улучшение наблюдалось во всех показателях РОЛСХ. Большинство пациентов, принимавших препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, наблюдали клинически значимое улучшение суммарного балла по РОЛСГ (МКВВ (минимальное клинически важное отличие), определенное как снижение минимум на 4 пункта от исходного уровня) по сравнению с пациентами, принимавшими тиотропий в дозе 5 м ,5% по сравнению с 48,7%, p=0,0001 и олодатерол в дозе 5 мкг (57,5% по сравнению с 44,8%, p<0,0001).
Одышка
Через 24 нед применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ у большего количества пациентов существенно снизилась выраженность одышки по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг (54,9% по сравнению с 50,6%, p=0,0546) и группой приема олодатерола в дозе 5 мкг. (54,9% по сравнению с 48,2%, p=0,0026).
Применение препарата неотложной помощи
Пациенты, принимавшие препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, реже использовали в дневное и ночное время препарат неотложной помощи (сальбутамол) по сравнению с пациентами, принимавшими тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг (среднее количество случаев применения дневного препарата. препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ составляет 0,76 случая в сутки по сравнению с 0,97 случая в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 0,87 случая в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, p<0,0001; случаев применения в ночное время препарата неотложной помощи в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ составляет 1,24 случая в сутки по сравнению с 1,69 случая в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 1,52 случая в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, p<0,0001).
Глобальная оценка пациентами
Пациенты, принимавшие препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, ощущали большее улучшение респираторного статуса по сравнению с пациентами, принимавшими тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг, что измерялось по шкале Глобальной оценки пациентом.
Обострение
Тиотропий в дозе 5 мкг ранее демонстрировал клинически значимое снижение риска развития обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострения ХОБЛ включены как дополнительная конечная точка при проведении 52-недельных основных исследований (исследования 1 и 2). В базе сводных данных процент пациентов, у которых наблюдался минимум один случай обострения ХОБЛ умеренной/тяжелой степени, составил 27,7% в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ и 28,8% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг (p=0,39 ). Для этих исследований не был разработан специальный дизайн для оценки влияния методики лечения на обострение ХОБЛ.
Емкость вдоха, степень затруднения дыхания и физическая выносливость
Влияние препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ на емкость вдоха, степень затруднения дыхания и максимальную физическую выносливость исследовались во время трех рандомизированных, двойных слепых исследований у пациентов с ХОБЛ [исследования 4, 5 и 6].
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ значительно улучшил емкость вдоха в состоянии покоя через два часа после приема дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (0,114 л, p<0,0001; исследование 4, 0,088 л, p=0,0005; исследование 5) в дозе 5 мкг (0,119 л, p<0,0001; исследование 4, 0,080 л, p=0,0015; исследование 5) и плацебо (0,244 л, p<0,0001; Исследование 4, 0,265 л, p<0 ,0001;исследование 5) через 6 недель.
В ходе исследований 4, 5 и 6 препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ значительно улучшил время выносливости при физических нагрузках по сравнению с плацебо через 6 недель (улучшение на 20,9%, p<0,0001 и 13,4%, p<0,0001 в исследованиях 4 и 5 соответственно) и 12 недель (улучшение на 13,8%, p=0,021; исследование 6).
Дети
Эффективность и безопасность препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОБЛ) у детей не устанавливались.