Соликва раствор для инъекций, 100 Од./мл + 50 мкг/мл, по 3 мл в шприц-ручках, 3 шт.

Механизм действия. Соликва - это комбинация двух действующих веществ с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии, а именно инсулина гларгина (аналог базального инсулина, главной целью которого является контроль уровней глюкозы в плазме крови натощак) и ликсисенатида (агонист рецепторов к ГПП-1, главной которого есть контроль постпрандиальных уровней глюкозы).

Инсулин гларгин. Важнейшим действием инсулина, включая инсулин гларгин, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счет стимуляции ее захвата периферическими тканями, в частности, скелетными мышцами и жировой тканью, а также угнетения образования глюкозы в печени. Инсулин ингибирует липолиз и протеолиз, а также стимулирует синтез белков.

Ликсисенатид. Ликсисенатид является агонистом рецепторов к глюкагонообразному пептиду-1 (ГПП-1). Рецепторы к ГПП-1 являются мишенью природного ГПП-1 – эндогенного гормона инкретина, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина p-клетками и подавляет секрецию глюкагона a-клетками поджелудочной железы.

Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина при повышении уровней глюкозы в крови, не влияя на секрецию инсулина при нормогликемии, что ограничивает риск возникновения гипогликемии. Параллельно подавляемая секреция глюкагона сохраняется и возникновение гипогликемии спасательный механизм в виде секреции глюкагона сохраняется.

Постпрандиальное введение ликсисенатида также замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость абсорбции и поступления в систему кровообращения глюкозы, содержащейся в пище.

Комбинация инсулина гларгина и ликсисенатида не влияет на фармакодинамику инсулина гларгина. Влияние комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида на фармакодинамику ликсисенатида не изучалось в рамках исследований 1 фазы.

Учитывая относительно постоянный профиль «концентрация/время» инсулина гларгина в течение 24 часов без выраженных пиков при его применении отдельно, профиль «скорость утилизации глюкозы/время» был сходен при применении комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида.

Период действия инсулинов, в том числе препарата Соликва, может отличаться у разных лиц и даже быть разным у одного и того же человека.

Инсулин гларгин. По результатам клинических исследований с применением инсулина гларгина (100 ед/мл) сахароснижающий эффект на молярной основе (т.е. при применении одинаковых доз) инсулина гларгина при его введении является примерно таким же, как человеческого инсулина.

Ликсисенатид. По результатам 28-дневного плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа применения ликсисенатида в дозе 5-20 мкг приводило к статистически значимому снижению постпрандиальных уровней глюкозы после завтрака, обеда и ужина.

Опустошение желудка. После употребления стандартной меченой исследуемой пищи в рамках вышеуказанного исследования было подтверждено, что ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. Эффект замедления опорожнения желудка поддерживался до завершения исследования.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность препарата Соликва по контролю гликемии оценивались в трех рандомизированных клинических исследованиях среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

• Добавление к метформину (у пациентов, не получавших инсулин).
• Переход от базального инсулина.
• Переход от агониста рецепторов ГПП-1.
• В каждом из исследований по активному контролю лечения лекарственным средством Соликва приводило к клинически и статистически значимому улучшению уровней гликированного гемоглобина (НЬАИс).

Достижение низших уровней НЬАИс и достижение более значительного снижения уровней НЬАИс не приводило к увеличению частоты возникновения гипогликемии при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией инсулином гларгином.

В рамках клинического исследования с добавлением препарата к метформину лечение начиналось с 10 разделений дозирования (10 единиц инсулина гларгина и 5 мкг ликсисенатида). В рамках клинического исследования с переходом от базального инсулина начальная доза составляла 20 разделений дозирования (20 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) или 30 разделений дозировки (30 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) (см. , в зависимости от предварительной дозировки инсулина. В обоих исследованиях титрование дозировки осуществлялось один раз в неделю, учитывая уровни глюкозы в плазме крови натощак, которые определялись самостоятельно.

Добавление к метформину (у пациентов, не получавших инсулин)

Клиническое исследование среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения пероральным противодиабетическим препаратом не отмечалось надежного контроля заболевания. Всего в рамках открытого, 30-недельного исследования с активным контролем было рандомизировано 1170 пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффективности и безопасности препарата Соликва по сравнению с отдельными компонентами – инсулином гларгином (100 ед/мл) и ликсисенатидом (20 мкг).

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, получавшие лечение метформином в виде монотерапии или метформином в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом, которым мог быть препарат сульфонилмочевины, глинид, ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2 -4), и у которых не отмечалось надлежащего контроля заболевания на фоне данного лечения (уровни НЬАИс колебались в пределах от 7,5 до 10,0% у пациентов, ранее получавших метформин в виде монотерапии, и в пределах от 7,0 % до 9,0% у пациентов, ранее получавших лечение метформином в комбинации с другим пероральным ироидиабсическим препаратом, были включены во вводный период в течение 4 недель.

В течение этой вводной фазы осуществлялась оптимизация лечения метформином, а прием других пероральных противодиабетических препаратов прекращался. В конце вступительного периода пациенты, у которых продолжался отмечаться ненадлежащий контроль заболевания (уровни НЬАИс колебались в пределах от 7 до 10%), были рандомизированы в группы, получавшие препарат Соликва, инсулин гларгин или ликсисенатид. Из 1479 пациентов, которые были включены во вводную фазу исследования. 1170 г. были рандомизированы. Главными причинами, не позволяющими включить пациентов в рандомизационную фазу исследования, были уровни глюкозы в плазме крови натощак > 13,9 ммоль/л и уровни НЬАИс <7% или > 10% в конце вводной фазы исследования.

Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: Средний возраст составлял 58,4 года, при этом возраст большинства пациентов (57,1%) составлял от 50 до 64 лет. 50,6% пациентов были мужчинами. Средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составил 31,7 кг/м2. при этом у 63,4% пациентов 1МТ составляло > 30 кг/м2. Средняя продолжительность сахарного диабета составила около 9 лет.

Метформин был обязательной фоновой терапией, а 58% пациентов получали на скрининге также другой пероральный противодиабетический препарат, которым у 54% пациентов был препарат сульфонилмочевины.

На неделе 30 лечение Соликва приводило к статистически значимому улучшению уровней НЬАИс (р-значение <0,0001) по сравнению с отдельными компонентами. По результатам предварительно определенного анализа этой первичной конечной точки отмеченные различия согласовывались по отношению к исходным уровням НЬАИс (< 8% или >8%) или пероральному противодиабетическому лечению на исходном уровне (метформин в виде монотерапии или метформин в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом).

Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице и на изображении.

Результаты клинического исследования с добавлением препарата 7 к метформину на Неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение)

* - Не включено в предварительно определенной процедуре исследования постепенного снижения уровней

** - Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после еды минус уровень глюкозы перед едой

Средние уровни НЬАИс (%) на визитах в течение 30 недель лечения

У пациентов группы препарата Соликва отмечено статистически значимое большее снижение среднего профиля уровней глюкозы в плазме крови, определявшихся самостоятельно на 7 часовых точках, от исходного уровня до 30 недель (-3,35 ммоль/л) по сравнению с пациентами группы инсулина гларгина (-2 ,66 ммоль/л, отличие -0,69 ммоль/л и с пациентами группы ликсисенатида (-1,95 ммоль/л; отличие -1,40 ммоль/л) (р < 0.0001 для обоих сравнений). На всех временных точках на Неделе 30 средние уровни глюкозы в плазме крови были ниже в группе препарата Соликва по сравнению как с группой инсулина гларгина, так и с группой ликсисенатида, за исключением только уровней глюкозы перед завтраком, которые были сходными в группе лекарственного средства. группе инсулина гларгина.

Переход от базального инсулина

Клиническое исследование среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения базальным инсулином не отмечалось надлежащего контроля заболевания.

В общей сложности 736 пациентов с сахарным диабетом 2 типа приняли участие в рандомизоговом, 30-недельном, с активным контролем, открытом, с 2 группами лечения, в параллельных группах, многоцентровом исследовании с оценкой эффективности и безопасности препарата Соликва по сравнению с инсулином гларгином (100 ед. ).

Скринированные пациенты с сахарным диабетом 2 типа получали лечение базальным инсулином в течение по меньшей мере 6 месяцев в стабильной суточной дозе от 15 до 40 МЕ в виде монотерапии или в комбинации с одним или двумя пероральными противодиабетическими препаратами (метформин, препарат сульфонилмочевины, глини2 ингибитор ДНИ 1-4), при этом уровни НЬАИс у них составляли от 7,5% до 10% (средний уровень НЬАИс па скринингу составлял 8,5%), а уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли <10,0 ммоль/л. или <11,1 ммоль/л, в зависимости от предварительного противодиабетического лечения.

После скрининга пациенты, определенные пригодными для участия в исследовании (п = 1018), включались в 6-недельную вводную фазу, в течение которой пациенты продолжали получать инсулин гларгин или были переведены на лечение инсулином гларгином в случае, если они получали другой базальный инсулин; при этом титрование/стабилизация дозы инсулина на фоне продолжения терапии метформином (если он принимался до этого). Лечение любыми другими пероральными противодиабетическими препаратами было прекращено.

После завершения вводного периода пациенты, у которых уровни НЬАИс составляли от 7 до 10%, уровни глюкозы в плазме крови натощак <7,77 ммоль/л, а суточная доза инсулина гларгина составляла от 20 до 50 единиц, были рандомизированы в группу препарата Соликва. (n=367) или в группу инсулина гларгина (n=369).

Характеристики популяции данных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: Средний возраст составлял 60 лет, при этом возраст большинства пациентов (56,3%) составлял от 50 до 64 лет, 53,3% пациентов были женского пола. Средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составил 31,1 кг/м2, при этом у 57,3% пациентов ИМТ составил > 30 кг/м2. Средняя продолжительность сахарного диабета составляла примерно 12 лет, а средняя продолжительность предварительного лечения базальным инсулином – примерно 3 года. На скрининге 64,4% пациентов в качестве базального инсулина получали инсулин гларгин, а 95% получали по меньшей мере один пероральный противодиабетический препарат.

На неделе 30 лечение препаратом Соликва приводило к статистически значимому улучшению уровней НЬАИс (р-значение <0,0001) по сравнению с инсулином гларгином.

Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице и на изображении.

Результаты клинического исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения базальным инсулином, на Неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение)

* - Не включено в предварительно определенной процедуре исследования постепенного снижения уровней

** - Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после еды минус уровень глюкозы перед едой

Средние уровни НЬАИс (%) на визитах в течение 30 недель лечения

Клиническое исследование среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения игонисгпом рецепторов ГПП-1 не отмечалось надлежащего контроля заболевания.

Эффективность и безопасность препарата Суликва по сравнению с неизменным предварительным лечением агонистом рецепторов ГПП-1 были изучены в 26-недельном рандомизированном открытом исследовании. В исследовании принимало участие 514 пациентов с т в крови диабетом 2 типа, у которых не отмечалось надлежащего контроля (уровень НЬАИс от 7% до 9% включительно) заболевания, и получавших лечение лираглутидом или эксенатидом в течение не менее 4 месяцев или дулаглутидом, албиглутидом или эксенатидом с пролонгированным высвобождением в течение не менее 6 месяцев (все препараты вводились в максимально переносимой дозе) и метформином в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном, ингибитором натрий-глюкозного котранспортера-2 или с обоими. Отобранные пациенты были рандомизированы либо для приема препарата Соликва, либо для продолжения приема предыдущего агониста рецепторов ГПП-1 в дополнение к предварительному пероральному противодиабетическому лечению.

На скрининге 59,7% субъектов получали агонист рецепторов ГПП-1 один или дважды в день, а 40,3% получали агонист рецепторов ГПП-1 раз в неделю. В ходе скрининга 6,6% субъектов получали пиоглитазон, а 10,1% — ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в комбинации с метформином. Характеристики популяции исследования были следующие: средний возраст составил 59,6 лет. 52,5% субъектов были мужчины. Средняя продолжительность диабета составляла 11 лет, средняя продолжительность предварительного лечения агонистами рецепторов ГПП-1 составляла 1.9 года, средний ИМТ составил примерно 32,9 кг/м2, средняя рЖКФ составила 87.3 мл/мин/1,73 м2 и 90,7% пациентов имели рЖКФ >60 мл/мин.

На Неделе 26 лечение препаратом Соликва приводило к статистически значимому улучшению уровней НЬАИс (р<0,0001). Предварительно определенный анализ подтипа агониста рецепторов ГПП-1 (один/два раза в день или еженедельно), использованного во время скрининга, показал, что изменение НЬАИс на неделе 26 было аналогичным каждой подгруппе и согласуется с первичным анализом для всей популяции. Средняя суточная доза Соликва на Неделе 26 составляла 43,5 делений дозирования.

Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице и на изображении.

Результаты клинического исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения агонистами рецепторов ГПП-1 на Неделе 26 (популяция пациентов, получивших лечение)

* - Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи минус уровень глюкозы перед приемом пищи

Средние уровни НЬАИс (%) на визитах в течение 26 недель лечения

Одновременное применение препарата Соликва с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ингибиторы НЗКТГ-2)

Одновременное применение препарата Соликва с ингибиторами НЗКТГ-2 подтверждается анализом подгрупп из трех рандомизированных клинических исследований фазы 3 (119 пациентов, получавших комбинацию инсулина гларгина/ликсисенатида с фиксированным соотношением, также получали ингибиторы НЗКТГ-2).

Одно исследование, проведенное в Европе и Северной Америке, включало в себя данные 26 пациентов (10,1%), одновременно получавших комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением, метформин и ингибиторы НЗКТГ-2. Еще два исследования фазы 3 из специализированной японской программы клинического развития, выполненные на пациентах, не достигших достаточного контроля гликемии на пероральных противодиабетических препаратах, предоставили данные по 59 пациентам (22,7%) и 34 пациентам (21,1%), соответственно, одновременно получали ингибиторы НЗКТГ-2 и комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением.

Данные 3 исследований показывают, что начало применения препарата Соликва у пациентов с недостаточным контролем лечением, получавших ингибиторы НЗКТГ-2, приводит к более значительному улучшению уровней НЬАИс по сравнению с препаратами сравнения. У пациентов, получавших ингибиторы НЗКТГ-2, не было повышенного риска гипогликемии и значимых различий в общем профиле безопасности по сравнению с теми, кто не получал ингибиторы НЗКТГ-2.

Исследование с изучением влияния на сердечно-сосудистые события

Безопасность инсулина гларгина и ликсисенатида по отношению к сердечно-сосудистым событиям изучалась в рамках клинических исследований ORIGIN и ELIXA соответственно. Отдельное исследование с изучением влияния препарата Соликва на сердечно-сосудистые события не проводилось.

Инсулин гларгин. Исследование снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений при инициальном применении инсулина гларгина (исследование ORIGIN) было открытым рандомизированным исследованием, в которое было включено 12 537 пациентов и в рамках которого сравнивалось лечение препаратом Лантус со стандартным лечением и момент первого возникновения серьезного нежелательного явления. -СудиЦпо'Г системы, в Серьезное нежелательное явление со стороны сердечно-сосудистой системы включало смерть вследствие- сердечно-сосудистого события, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составила 6,2 года. Частота серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в рамках исследования ORIGIN была сходной между группой, получавшей препарат Лантус, и группой, получавшей стандартное лечение (отношение рисков [95% ДИ] относительно серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы: 1,02 [0,94; 1,11]).

Ликсисенатид. Исследование EL1XA было рандомизированным, двойно-слепым, плацебо-контролируемым, многонациональным исследованием, в рамках которого проводилась оценка сердечно-сосудистых осложнений при лечении ликсисенатидом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (п = 6068) после недавно перенесенного острого коронарного синдрома. Первичной комбинированной конечной точкой эффективности было время до первого возникновения любого из следующих нежелательных явлений: смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составляла 25,8 и 25,7 месяцев в группе ликсисенатида и в группе плацебо соответственно.

Частота первичной конечной точки была сходна между группой ликсисенатида (13,4%) и группой плацебо (13,2%): отношение рисков для ликсисенатида по сравнению с плацебо составляло 1,017 с ассоциированным 2-сторонним 95% доверительным интервалом (ДИ6) от 0.

Абсорбция. Соотношение инсулин гларгин/ликсисенатид не оказывает существенного влияния на фармакокинетику инсулина гларгина и ликсисенатида в препарате Соликва.

После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом типа инсулин гларгин не демонстрировал выраженного пика. Экспозиция инсулина гларгина после введения комбинации инсулина гларгин I ликсисенатид составляла 86-88% от экспозиции, которая отмечалась при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида. Такое отличие не считается клинически значимым.

После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом 1 типа медиана tmax ликсисенатида находилась в диапазоне от 2,5 до 3,0 часов. AUC была сравнима, в то время как отмечалось незначительное снижение Стах ликсисенатида на 22-34% по сравнению с Сmax, которая отмечалась при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида; однако такое снижение маловероятно может быть клинически значимым.

Клинически значимые отличия в скорости абсорбции ликсисенатида при его применении в виде монотерапии после подкожного введения в участок живота, дельтовидной мышцы или бедра отсутствуют.

Деление. Ликсисенатид характеризуется низким (55%) уровнем связывания с белками плазмы человека. Предполагаемый объем распределения ликсисенатида после введения подкожного комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид (несвязанный объем распределения, Vz/F) составляет примерно 100 л. Предполагаемый объем распределения инсулин' гларгина после подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид (объем распределения в равновесном состоянии, Vss/F) составляет примерно 1700 л.

Биотрансформация и элиминация. Результаты исследования с изучением метаболизма у пациентов с сахарным диабетом, получавших инсулин гларгин в виде монотерапии, свидетельствуют о том, что инсулин гларгин быстро метаболизируется на уровне карбоксильного конца В-цепи с образованием двух активных метаболитов – МИ (21 А-глицин-инсулин) и М2 (21 А-глицин-дез-ЗОВ-треонин-инсулин). В плазме крови главным циркулирующим соединением является метаболит МИ. Фармакокинетические и фармакодинамические данные свидетельствуют о том, что эффект подкожной инъекции гларгина инсулина главным образом зависит от экспозиции метаболита МИ.

Как и все пептиды, ликсисенатид выводится путем клубочковой фильтрации со следующей. канальцевой реабсорбцией и последующим метаболическим расщеплением до меньших пептидов и аминокислот, вновь включаемых в белковый метаболизм. После многократного введения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа среднее время полувыведения составляло примерно 3 часа, а средний воображаемый клиренс (CL/F) составлял примерно 35 л/час.

Особые популяции иацион

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легким (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта. 60-90 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) нарушением функции почек AUC ликсисенатида росла на 46%. 5Г% и 87% соответственно.

Применение инсулина гларгина у пациентов с нарушением функции почек не исследовалось. Тем не менее, у пациентов с нарушением функции почек потребность в инсулине может быть уменьшена в результате снижения метаболизма инсулина.

Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку ликсисенатид выводится главным образом почками, у пациентов с острой или хронической печеночной недостаточностью никаких фармакокинетических исследований не проводилось. Воздействие нарушения функции печени на фармакокинетику ликсисенатида не предполагается.

Применение инсулина гларгина у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции печени не исследовалось. У пациентов с нарушением функции печени потребность в инсулине может быть уменьшена в связи с снижением глюконеогенеза и снижением метаболизма инсулина.

Возраст, расовая принадлежность, пол и масса тела

Инсулин гларгин. Воздействие возраста, расовой принадлежности и пола на фармакокинетику инсулина гларгина не изучалось. По результатам анализа подгрупп, сформированных по возрасту, расовой принадлежности и полу, в рамках контролируемых клинических исследований среди взрослых пациентов, получавших инсулин гларгин (100 ед/мл), никаких отличий относительно безопасности и эффективности обнаружено не было.

Ликсисенатид. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида. В рамках исследования фармакокинетики среди пожилых людей без сахарного диабета введение ликсисенатида в дозе 20 мкг приводило к среднему повышению AUC ликсисенатида у этих лиц на 29% (11 участников исследования были в возрасте от 65 до 74 лет и 7 участников исследования - в возрасте >75 лет). по сравнению с 18 лицами в возрасте от 18 до 45 лет, что, вероятно, связано со снижением функции почек в группе пожилых людей.

Этническая принадлежность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида, о чем свидетельствуют результаты фармакокинетических исследований, проведенных при участии пациентов европейской, японской и китайской национальности.

Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида.

Масса тела не оказывает клинически значимого влияния на AUC ликсисенатида.

Иммуногенность. При наличии антител к ликсисенатиду его экспозиция и вариабельность экспозиции существенно повышаются, независимо от уровня дозирования.

Доклинические данные по безопасности

Никаких исследований на животных с применением комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида для оценки токсичности при многократном введении, канцерогенеза, генотоксичности или токсического воздействия на репродуктивную систему не проводилось.

Инсулин гларгин. Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности. канцерогенного потенциала и токсического воздействия на репродуктивную систему, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека при применении инсулина гларгина.

Ликсисенатид. В рамках 2-летних исследований канцерогенности при подкожном введении препарата у крыс и мышей наблюдались нелегальные С-клеточные опухоли щитовидной железы, которые были расценены как обусловленные негенотоксическим механизмом, опосредованным рецепторами к GLP-1, к которому грызуны особенно чувствительны. С-клеточная гиперплазия и аденома наблюдались у крыс на фоне применения всех исследуемых доз, а максимальную дозу, при которой не отмечались нежелательные эффекты, определить не удалось. У мышей эти эффекты возникали при уровне экспозиции, что в 9,3 раза превышает вар-экспозицию у людей при применении терапевтических доз препарата. У мышей не наблюдалось С-клеточных карцином, а у крыс они возникали при уровне экспозиции, что примерно в 900 раз превышало экспозицию у людей при применении терапевтических доз.

В рамках 2-летнего исследования канцерогенности при подкожном введении препарата у мышей отмечены С случаи аденокарциномы эндомстрия со статистически значимым повышением частоты этого заболевания в группе применения средних доз препарата, обусловливающих уровень экспозиции, превышающий экспозицию у людей в 97 раз. Никаких эффектов, связанных с применением препарата, отмечено не было.

Результаты исследований на животных не свидетельствуют о каком-либо непосредственном вредном влиянии препарата на фертильность самцов и крыс. У собак, которым вводился ликсисенатид, наблюдались обратные нарушения в яичках и придатках яичек. У здоровых мужчин не отмечено никакого влияния препарата на сперматогенез, связанный с применением препарата.

В исследованиях с изучением влияния препарата на внутриутробное развитие у крыс на фоне всех исследуемых доз ликсисенатида (при уровнях экспозиции, в 5 раз превышающих экспозицию у людей) и у кроликов при введении высоких доз препарата (при уровнях экспозиции, в 32 раза превышающих экспозицию у людей) наблюдались пороки развития, замедление роста плода, задержка осификации и побочные эффекты со стороны скелета. В обеих моделях исследуемых животных отмечалось незначительное токсическое действие на материнский организм, что проявлялось в виде уменьшения потребления пищи и снижения массы тела. Рост новорожденных крыс был замедлен среди самцов, которые подвергались воздействию высоких доз ликсисенатида в течение позднего гестационного периода и лактации, с небольшим увеличением смертности крыс.

Никаких исследований по изучению взаимодействия лекарственного средства Соликва с другими лекарственными средствами не проводилось. Приведенная ниже информация основана на результатах исследований, проведенных с отдельными компонентами препарата.

Фармакодинамические взаимодействия. Есть ряд веществ, влияющих на метаболизм глюкозы, в связи с чем их применение может приводить к необходимости коррекции дозировки лекарственного средства Соликва.

К веществам, которые могут усиливать сахароснижающий эффект и увеличивать предрасположенность к возникновению гипогликемии, относятся противодиабетические лекарственные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), пентокси.

К веществам, которые могут ослаблять сахароснижающий эффект, относятся кортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, эстрогены и прогестины, производные фенотиазина, соматропина. симпатомиметики (например эпинефрин (адреналин), сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной железы, атипичные антипсихотические лекарственные средства (например, клозапин и оланзапин) и ингибиторы протеаз.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития или алкоголь могут как усугублять, так и ослаблять сахароснижающий эффект инсулина. Пентамидин может вызвать гипогликемию, после которой иногда может развиться гипергликемия.

Кроме того, под действием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы. клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической коитррегуляции могут ослабевать или совсем исчезать.

Фармакокинстические взаимодействия. Ликсисенатид является пептидом и не стабилизируется с участием цитохрома Р450. По результатам исследований в условиях in vitro ликсисенатид не влиял на активность изучаемых изоферментов цитохрома Р450 и транспортеров человека.

Ни о каких фармакокинетическом взаимодействии инсулина гларгина неизвестно.

Воздействие опорожнения желудка на пероральные лекарственные средства. Замедление опорожнения желудка, вызванное применением ликсисенатида. может уменьшать скорость абсорбции принимаемых перорально лекарственных средств. За пациентами, получающими лекарственные средства, имеющие узкий терапевтический индекс или требующие тщательного клинического мониторинга, должно осуществляться тщательное наблюдение, особенно в начале лечения ликсисенатидом. Эти лекарственные средства должны приниматься в стандартном порядке в отношении приема ликсисенатида. Если такие лекарственные средства должны приниматься с пищей, то пациентам следует рекомендовать по возможности принимать их с приемом пищи, когда не выполняется введение ликсисенатида.

Что касается пероральных лекарственных средств, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, например антибиотиков, то пациентам следует рекомендовать принимать такие лекарственные средства по крайней мере за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Кишечнорастворимые лекарственные формы, содержащие вещества, чувствительные к расщеплению в желудке, должны приниматься за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Парацетамол. Парацетамол использовался в качестве модели лекарственного средства для оценки влияния ликсисенатида на опорожнение желудка. После однократного приема парацетамола в дозе 1000 мг AUC и ti/д парацетамола оставались неизменными независимо от времени приема препарата (до или после инъекции ликсисенатида). При применении препарата через 1 ч или через 4 ч после введения 10 мкг ликсисенатида Стах парацетамола уменьшалась на 29% и 31% соответственно, а медиана tmax увеличивалась на 2,0 и 1,75 часа соответственно. Прогнозируется, что при введении ликсисенатида в поддерживающей дозе 20 мкг будет наблюдаться еще большее увеличение tmax и снижение Стах парацетамола. При приеме парацетамола за 1 час до введения ликсисенатида Стах и ​​tmax парацетамола не изменялись.

Учитывая приведенные результаты, необходимость в коррекции дозировки парацетамола отсутствует, но удлинение tmax, которое наблюдалось, когда парацетамол принимался через 1-4 часа после введения ликсисенатида, следует учитывать, когда для эффективности необходимо быстрое начало действия.

Пероральные контрацептивы. Однократный прием перорального контрацептива (этинилэстрадиола 0.03 мг/левоноргестрела 0,15 мг) за 1 час до или через 11 часов после введения 10 мкг ликсисенатида не влиял на Сmax, AUC, tl/2 и tmax этинилэстондиолу.

Прием перорального контрацептива через 1 час или через 4 часа после введения ликсисенатида не влиял на AUC и ti/2 этинилэстрадиола и левоноргестрела, хотя Сmax этинилэстрадиола снижалась на 52% и 39% соответственно, Сmax левоноргестрела tmax увеличивалась на 1-3 часа. Такое понижение Сmax имеет ограниченную клиническую значимость и необходимость в коррекции дозировки пероральных контрацептивов отсутствует.

Аторвастатин. При сопутствующем применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и аторвастатина в дозе 40 мг, принимавшихся утром в течение 6 дней, экспозиция аторвастатина не изменялась, в то время как Сmax снижалась на 31%, а tmax удлинялся на 3,25 часа.

Такого увеличения tmax не наблюдалось, если аторвастатин принимался вечером; а ликсисенатид вводился утром, но AUC и Сmax аторвастатина при этом увеличивались на 27% и 66% соответственно.

Эти изменения не клинически значимы, поэтому необходимости в коррекции дозировки аторвастатина при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет.

Варфирин и другие производные кумарина. При одновременном применении варфарина в дозе 25 мг и многократном введении ликсисснатида в дозе 20 мкг не отмечалось никакого влияния на AUC или МНВ (международное нормализованное отношение), в то время как Стах снижался на 19%, а tmax удлинялся на 7 часов.

Учитывая эти данные, необходимости в коррекции дозировки варфарина при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет; тем не менее, в начале и при завершении лечения ликсисенатидом у пациентов, принимающих варфарин и/или другие производные кумарина, рекомендуется проводить частый мониторинг МНО.

Дигоксин. При сопутствующем применении ликсисснатида в дозе 20 мкг и дигоксина в дозе 0,25 мг в равновесном состоянии AUC дигоксина не изменялась. При этом tmax дигоксина увеличился на 1,5 часа, а Сmax уменьшилось на 26%.

Учитывая эти данные, необходимости в коррекции дозировки дигоксина при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет.

Рамиприл. При сопутствующем применении ликсисснатида в дозе 20 мкг и рамиприла в дозе 5 мг в течение 6 дней AUC рамиприла увеличилась на 21%, в то время как Сmax уменьшилась на 63%. При этом AUC и Стах активного метаболита (рамиприлата) не изменялись. Значение tmax рамиприла и рамиприлата увеличилось примерно на 2,5 часа.

Учитывая эти данные, необходимости в коррекции дозировки рамиприла при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет.

Препарат Соликва не рекомендуется применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Беременность. Нет клинического опыта применения препарата Соликва беременными женщинами. Не существует клинических данных, полученных в ходе контролируемых клинических исследований относительно применения препарата Соликва. инсулина гларгина или ликсисенатида в период беременности. Большой объем данных по применению инсулина гларгина беременными женщинами (более 1000 случаев беременности) указывает на то, что инсулин гларгин не имеет специфических нежелательных влияний на течение беременности, а также не вызывает ни пороков развития у плода новорожденного. ни токсического воздействия на него. Исследования на лабораторных животных не выявили признаков влияния инсулина гларгина на репродуктивную систему.

Не существует надлежащих данных о применении ликсисенатида у беременных женщин. Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии токсического воздействия ликсисенатида на репродуктивную систему.

Препарат Соликва не следует применять во время беременности. Если пациентка планирует беременность или беременность уже наступила, лечение препаратом Соликва следует прекратить.

Кормление грудью. Неизвестно, инсулин гларгин или ликсисенатид экскретируется в грудное молоко у человека. Препарат Соликва не должен применяться при кормлении грудью.

Репродуктивная функция. Исследования на лабораторных животных не выявили непосредственного вредного воздействия ликсисенатида или инсулина гларгина на репродуктивную функцию.

Препарат Соликва доступен в двух типах шприц-ручек с разными опциями дозировки, а именно шприц-ручка Соликва (10-40) и шприц-ручка Соликва (30-60) соответственно. Различие между дозировками шприц-ручек связано с их диапазонами дозировки.

• Соликва 100 Ед./мл + 50 мкг/мл в предварительно наполненной шприц-ручке – диапазон дозировки составляет 10-40 единиц инсулина гларгина в комбинации с 5-20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соликва (10-40))
• Соликва 100 Ед./мл + 33 мкг/мл в предварительно наполненной шприц-ручке – диапазон дозировки составляет 30-60 единиц инсулина гларгина в комбинации с 10-20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соликва (30-60))

Во избежание ошибок в применении препарата врач, который его назначает, должен убедиться, что в рецепте указана правильная дозировка и диапазон разделений дозировки шприц-ручки.

Дозировка

Дозировка должна подбираться индивидуально с учетом индивидуального ответа больного, а его титрование осуществляется в соответствии с потребностью пациента в инсулине. Дозировка ликсисенатида повышается или снижается вместе с дозировкой инсулина гларгина и зависит от того, какая шприц-ручка используется.

Начальная дозировка. Терапию базальным инсулином или агонистом рецепторов глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1) или пероральным сахароснижающим лекарственным средством, за исключением метформина и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, перед началом применения препарата Соликва.

Начальная доза препарата Соликва определяется на основании предварительного противодиабетического лечения, при этом рекомендуемая начальная доза ликсисенатида не должна превышать 10 мкг:

Побочными реакциями, о которых наиболее часто сообщалось при лечении препаратом Соликва, были гипогликемия и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Побочные реакции, связанные с применением препарата, которые наблюдались во время клинических исследований, приводятся ниже по категориям «Система-Орган-Класс» в порядке уменьшения частоты возникновения (очень часто: > 1/10: часто: от > 1/100 до < 1/10; нечасто: от > 1/1000 до < 1/100; редко: от > 1/10 000 до < 1/1000; .

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия. В следующей таблице приведены данные о частоте задокументированной симптоматической гипогликемии (< 3.9 ммоль/л) и тяжелой гипогликемии при применении Соликвы и препарата сравнения.

Побочные реакции в виде документированной симптоматической гипогликемии или тяжелой гипогликемии

* Задокументированная симптоматическая гипогликемия определялась как событие, во время которого типичные симптомы гипогликемии сопровождались определенной концентрацией глюкозы в плазме крови < 3,9 ммоль/л.

** Тяжелая симптоматическая гипогликемия определялась как явление, требующее помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных мероприятий.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея) были побочными реакциями, о которых часто сообщалось в период лечения. У пациентов, получавших лечение препаратом Соликва, частота связанной тошноты, диареи и рвоты составила 8,4%, 2,2% и 2,2% соответственно. Побочные реакции в виде расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта были преимущественно легкой степени и носили транзиторный характер.

Со стороны иммунной системы. Об аллергических реакциях (крапивница), возможно связанных с применением препарата Соликва, было сообщено у 0,3% пациентов. О случаях генерализованных аллергических реакций, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек, сообщалось при послерегистрационном применении инсулина гларгина и ликсисенатида.

Иммуногенность. Применение Соликва может приводить к образованию антител к инсулину гларгина и/или ликсисенатиду.

частота случаев образования антител к инсулину гларгина составляла 21,0% и 26,2%. Приблизительно у 93% пациентов отмечалась перекрестная реактивность антител к инсулину гларгина по отношению к человеческому инсулину. Частота образования антител к ликсисенатиду составила примерно 43%. Ни статус антител к инсулину гларгина, ни статус антител к ликсисенатиду не оказывали клинически значимого влияния на безопасность или эффективность препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Липодистрофия и кожный амилоидоз могут возникать в месте инъекции инсулинов и приводить к задержке абсорбции инсулина из него. Постоянное изменение места инъекции в пределах одного участка тела может помочь уменьшить или предотвратить эти реакции.

Реакции в месте инъекции. У некоторых пациентов (1,7%), получавших терапию, включавшую введение инсулина, в том числе препарата Соликва, отмечались покраснение, местное опухание и зуд в месте инъекции.

Частота сердечных сокращений. При применении агонистов рецепторов к GLP-1 сообщалось об увеличении частоты сердечных сокращений; Транзиторное увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось также и в рамках некоторых исследований применения ликсисенатида. По результатам всех исследований препарата Соликва не приводило к увеличению средней частоты сердечных сокращений.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в Государственный экспертный центр Минздрава Украины.