Сингуляр табл. жев. 4 мг № 28

По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной коробке.

Таблетки жевательные.

Основные физико-химические свойства: таблетки жевательные по 4 мг розовые овальные двояковыпуклые таблетки с выдавленной надписью «SINGULAIR» с одной стороны и «MSD 711» - с другой.

Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, которые выделяются разными клетками, в том числе тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают такие реакции, как бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, усилиение проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов.

Монтелукаст при перороральном применении является активным соединением, которое с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатацию отмечают в течение 2 часов после перорального применения, этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами.

Лечение монтелукастом подавляло как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает число эозинофилов в периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе отдельного исследования применение монтелукаста значительно уменьшало число эозинофилов в дыхательных путях (определенных в мокроте). У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает число эозинофилов периферической крови и улучшает клинический контроль астмы.

В ходе 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст в дозе 4 мг 1 раз в сутки улучшал показатели контроля астмы по сравнению с плацебо, независимо от сопутствующей контролирующей терапии (кортикостероидов для ингаляций/в небулайзерах, натрия кромогликат для ингаляций/в небулайзерах). 60% пациентов не получали другой контролирующей терапии. Монтелукаст улучшал дневные симптомы (включая кашель, хрипы, затруднение дыхания и ограничения активности) и ночные симптомы по сравнению с плацебо. Монтелукаст также снижал частоту использования β-агонистов по необходимости и неотложного применения кортикостероидов при ухудшении течения астмы по сравнению с плацебо. У пациентов, применяющих монтелукаст, отмечали большее количество дней без проявлений астмы, чем у лиц, получавших плацебо. Терапевтический эффект достигался после приема первой дозы.

В ходе 12-месячного плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет с астмой легкой степени и эпизодическими обострениями монтелукаст в дозе 4 мг 1 раз в сутки достоверно (p≤0,001) снижал годовую частоту эпизодов обострения (ЭО) астмы по сравнению с плацебо. Доля снижения годового показателя ЭО составила 31,9% (95% ДИ 16,9, 44,1).

Во время плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с интермиттирующей (но не персистирующей) астмы лечения монтелукастом продолжалось в течение 12 месяцев по схеме 4 мг 1 раз в сутки или 12-дневными курсами с началом каждого курса при возникновении эпизода интермиттирующих симптомов. Не наблюдалось выраженного различия у пациентов, получавших лечение монтелукастом в дозе 4 мг, и теми, кто получал плацебо, относительно количества эпизодов астмы , переходящих в приступ астмы (определенный как эпизод астмы, требующий внепланового посещения врача, пункта неотложной помощи или клиники; или лечения с применением пероральных, в/в или в/м кортикостероидов).

Монтелукаст и флутиказон также улучшали контроль астмы относительно вторичных переменных, которые оценивали в течение 12-месячного периода лечения.

ОФВ увеличился с 1,83 до 2,09 л в группе монтелукаста и с 1,85 до 2,14 л — в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS относительно увеличения ОФВ составило — 0,02 л (95% ДИ –0,06; 0,02). Среднее процентное увеличение от исходных показателей надлежащего ОФВ составило 0,6% в группе лечения монтелукастом и 2,7% — в группе лечения флутиказоном. Отличие показателя LS было достоверным: –2,2% (95% ДИ –3,6; –0,7).

Показатель количества дней с применением β-агониста снизился с 38,0 до 15,4% в группе монтелукаста и с 38,5 до 12,8% — в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS относительно процента дней с применением β-агониста было достоверным 2,7 (95% ДИ 0,9; 4,5).

Показатель количества пациентов с приступами астмы (приступ астмы определен, как период ухудшения течения астмы , требующий лечения пероральными стероидами, незапланированного посещения врача, неотложной помощи или госпитализации) составил 32,2% в группе монтелукаста и 25,6% — в группе флутиказона; коэффициент расхождения (95% ДИ) достоверный: равен 1,38 (1,04; 1,84).

Показатель количества пациентов, применявших системные (в основном пероральные) кортикостероиды в период исследования, составил 17,8% в группе монтелукаста и 10,5% — в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS было достоверным: 7,3% (95% ДИ 2,9; 11,7).

Достоверное уменьшение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), продемонстрировано во время 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1 22,33% для монтелукаста по сравнению с 32,40% — для плацебо, время до восстановления в пределах 5% начального ОФВ 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдали в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано во время короткого исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ — 18,27% по сравнению с 26,11%, время до восстановления в пределах 5% от начального ОФВ — 17,76 мин по сравнению с 27,98 мин). Эффект исследования продемонстрирован в конце интервала при приеме препарата 1 раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо значительно улучшало контроль астмы (изменение первоначального показателя ОФВ составляет 8,55% против 1,74%, снижение общего применения β-агониста по сравнению с исходным уровнем –27,78% против 2,09%).

Абсорбция.

После приема натощак препарата в форме жевательных таблеток в дозе 4 мг Cmax у детей в возрасте 2–5 лет достигается через 2 часа. Cmax на 66% выше, а Сmin ниже по сравнению со значениями, полученными для взрослых при приеме таблеток 10 мг.

Распределение.

Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в состоянии равновесной концентрацией в среднем составляет 8–11 л. При исследовании меченого монтелукаста прохождение через ГЭБ было минимальным. Во всех других тканях концентрации меченного радиоизотопом материала через 24 часа после приема дозы также оказались минимальными.

Метаболизм.

Монтелукаст активно метаболизируется. При исследовании в терапевтических дозах в состоянии равновесной концентрации в плазме крови у взрослых и пациентов детского возраста концентрация метаболитов монтелукаста не определяется.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не менял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших монтелукаст по 10 мг/сут. На основании результатов дальнейших исследований микросом печени человека in vitro показано, что в терапевтических концентрациях монтелукаст не угнетает цитохром Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста является минимальным.

Выведение.

Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После приема перорально меченного изотопом монтелукаста 86% выводится с калом на протяжении 5 дней и менее чем 0,2% — с мочой. В сочетании с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении это свидетельствует о том, что его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у разных групп пациентов.

Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (>9 баллов по шкале Чайлда — Пью) нет.

При приеме монтелукаста в высоких дозах (в 20 и 60 раз превышавших дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не отмечали при приеме рекомендованной дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

Код АТХ R03D C03.

Сингуляр можно назначать вместе с другими препаратами для профилактики или продолжительного лечения астмы и аллергического ринита. При исследовании взаимодействия между лекарственными средствами рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала значительного клинического влияния на фармакокинетику таких препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

У пациентов, одновременно применявших фенобарбитал, AUC для монтелукаста уменьшалась приблизительно на 40%. Поскольку монтелукаст метаболизируется с помощью СYР 3А4, 2C8 и 2C9, необходимо соблюдать осторожность, особенно относительно детей, если монтелукаст назначают одновременно с индукторами СYР 3А4, 2C8 и 2C9, например фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.

В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинического исследования взаимодействия лекарственных средств, включающих монтелукаст и розиглитазон (препарат, который метаболизируется посредством CYP 2C8), установлено, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не влияет в значительной степени на метаболизм препаратов, которые метаболизируются с помощью этого фермента (например паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).

Во время исследований in vitro было установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2С9), гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, но врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам исследований in vitro, не ожидается возникновения клинически важных взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например с триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

Действующее вещество: монтелукаст;

1 таблетка жевательная содержит монтелукаста натрия 4,16 мг (эквивалент монтелукаста 4 мг);

вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, железа оксид красный (Е172), натрия кроскармеллоза, ароматизатор вишневый, аспартам (E 951), магния стеарат.

Не ожидается, что монтелукаст может влиять на способность пациента управлять автотранспортом или другими механизмами.

Однако очень редко сообщалось о сонливости или головокружении.

Беременность.

Исследования на животных не демонстрируют вредного влияния на беременность или эмбриональное / фетальное развитие.

Имеющиеся данные из опубликованных проспективных и ретроспективных когортных исследований с применением монтелукаста беременными женщинами, которые оценивают значимые врожденные пороки у детей, не установили риска связанного с применением лекарственного средства. Имеющиеся исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных, и несовместимые группы сравнения.

Кормления грудью.

Исследования на крысах показали, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, выводится монтелукаст с грудным молоком у женщин.

Сингуляр® можно применять в период кормления грудью, только если это считается безусловно необходимым.

Применяют детям в возрасте от 2 до 5 лет.

Как альтернативный метод лечения вместо низких доз ингаляционных кортикостероидов для пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с персистирующей астмы легкой степени, у которых не отмечали в последнее время тяжелых приступов астмы, требующих применения пероральных кортикостероидов, а также для тех пациентов, которые не могут применять ингаляционные кортикостероиды.

Профилактика астмы, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой, у пациентов в возрасте от 2 лет.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Возраст до 2 лет.

Препарат необходимо применять детям под присмотром взрослых.

Пациентам с астмой и аллергическим ринитом (сезонным и круглогодичным) необходимо принимать 1 таблетку жевательную (4 мг) 1 раз в сутки. Для уменьшения выраженности симптомов аллергического ринита время приема следует подбирать индивидуально.

Для лечения астмы доза для детей в возрасте от 2 до 5 лет составляет 1 таблетку жевательную (4 мг) в сутки, вечером. Сингуляр следует принимать за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Нет необходимости в коррекции дозы для этой возрастной группы. Препарат Сингуляр в лекарственный форме таблеток жевательных (4 мг) не рекомендуется для детей в возрасте до 2 лет.

Общие рекомендации по применению препарата.

Терапевтический эффект Сингуляра по контролю за астматическими проявлениями отмечен в течение 1 суток. Пациентам необходимо рекомендовать продолжать принимать Сингуляр, даже если астма находится под контролем, так же, как и в течение периодов обострения астмы.

Корригировать дозы для пациентов с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Нет данных относительно коррекции дозы для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Дозирование для лиц мужского и женского пола является идентичным.

В качестве альтернативного способа лечения вместо низких доз ингаляционных кортикостероидов при персистирующей астмы легкой степени.

Монтелукаст не рекомендуется применять для монотерапии у пациентов с умеренной стойкой астмой. Применение монтелукаста как альтернативы низкодозированным ингаляционным кортикостероидам у детей в возрасте от 2 до 5 лет с персистирующей астмой легкой степени можно рассматривать только у тех пациентов, которые не имели в последнее время серьезных приступов астмы, требующих перорального применения кортикостероидов, или тех, которые не могут принимать ингаляционные кортикостероиды. Персистирующая астма легкой степени определяется как астма с проявлением симптомов чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в сутки, ночными симптомами чаще 2 раз в месяц, но реже 1 раза в неделю и нормальной функцией легких между эпизодами. Если удовлетворительного контроля астмы в дальнейшем не достигнуто (обычно в течение 1 мес), необходимо оценить потребность в дополнительных или иных средствах противовоспалительной терапии на основе поэтапной системы терапии астмы. Требуется периодически оценивать контроль астмы у пациентов.

Профилактика астмы у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет, у которых основным компонентом астмы является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Сингуляр рекомендован пациентам в возрасте от 2 до 5 лет для профилактики бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой, который может быть основным проявлением персистирующей астмы, при которой необходимо применение ингаляционных кортикостероидов.

Состояние пациента требуется оценивать на 2–4-й неделе после начала лечения монтелукастом. В случае, если удовлетворительный результат терапии не достигнут, следует принять решение о дополнительном или альтернативном лечении.

Применение препарата Сингуляр в зависимости от другого способа лечения астмы.

В случае, когда лечение Сингуляром является дополнительным к терапии ингаляционными кортикостероидами, нельзя резко вводить Сингуляр вместо ингаляционных кортикостероидов.

Особенности применения

Пациентов следует предупредить, что Сингуляр® для перорального применения никогда не применяют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они должны всегда иметь при себе соответствующее лекарственное средство экстренной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно быстрее проконсультироваться с врачом, если они нуждаются в большем количестве β-агониста короткого действия, чем обычно.

Не следует проводить резкой замены ингаляционных или пероральных кортикостероидов лекарственным средством Сингуляр®.

Нет данных, подтверждающих, что дозу пероральных кортикостероидов можно уменьшить при одновременном применении монтелукаста.

Сообщалось о возникновении психоневрологических реакций у взрослых, подростков и детей, применяют Сингуляр® (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациенты и врачи должны быть внимательными к психоневрологических реакций. Пациентам и / или смотрителям следует дать указания о том, чтобы они сообщали своему врачу в случае возникновения таких реакций. Врачи должны тщательно оценивать риски и преимущества продолжения применения лекарственного средства Сингуляр®, если такие реакции возникают.

В редких случаях у пациентов, получающих противоастматические средства, в том числе монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда вместе с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чарга - Стросса, лечение которого проводится с помощью системной кортикостероидной терапии. Такие случаи обычно (но не всегда) были связаны с уменьшением дозы или отменой кортикостероидных средств. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Чарга - Стросса, нельзя опровергнуть или подтвердить. Врачи должны помнить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитного высыпания, ухудшение легочной симптоматики, осложнения со стороны сердца и / или нейропатии. Пациентов, у которых возникли такие симптомы, следует повторно обследовать и посмотреть их схему лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспиринозависимой астмой применять аспирин или другие нестероидные противовоспалительные средства.

Сингуляр® содержит аспартам, который является источником фенилаланина. Пациентам, больным фенилкетонурией, необходимо учитывать, что 1 жевательная таблетка 4 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном 0,674 мг фенилаланина на дозу.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически свободный от натрия.

В ходе клинических исследований о нижеприведенных побочных реакциях сообщалось часто (от ≥1/100 до <1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с большей частотой, чем у пациентов, получавших лечение плацебо.

Таблица 1

В ходе клинических исследований о нижеприведенных побочных реакциях сообщалось часто (от ≥1/100 до <1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с большей частотой, чем у пациентов, получавших лечение плацебо.

Таблица 2

Постмаркетинговый период. Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указанные в соответствии с классами систем органов и специальными терминами, представленные в табл. 3. Частота установлена по данным соответствующих клинических исследований.

Таблица 3

*Частота установлена по частоте сообщений в базе данных

*Частота установлена по частоте сообщений в базе данных

Специальной информации по лечению передозировки препарата Сингуляр нет. В ходе исследований хронической астмы монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сутки взрослым пациентам в течение 22 недель, а в кратковременных исследованиях — до 900 мг/сутки в течение примерно 1 неделю, при этом клинически важные побочные реакции не возникали.

В период постмаркетингового применения и во время клинических исследований поступали сообщения об острой передозировке препарата Сингуляр. Они включали прием препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (около 61 мг/кг массы тела у ребенка в возрасте 42 месяцев). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности у взрослых пациентов и детей. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось. Чаще всего наблюдались побочные реакции, которые соответствовали профилю безопасности препарата Сингуляр и включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится ли монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 5°C до 25°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Сингуляр® содержит аспартам, который является источником фенилаланина. Пациентам, больным фенилкетонурией, необходимо учитывать, что 1 жевательная таблетка 4 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном 0,674 мг фенилаланина на дозу.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически свободный от натрия.

Пациентов следует предупредить, что Сингуляр® для перорального применения никогда не применяют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они должны всегда иметь при себе соответствующее лекарственное средство экстренной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно быстрее проконсультироваться с врачом, если они нуждаются в большем количестве β-агониста короткого действия, чем обычно.