Ремикейд 100 мг N1 порошок

Стеклянный флакон емкостью 20 мл с резиновой пробкой, алюминиевой обкаткой и откидной пластиковой крышечкой; по 1 флакону в картонной коробке.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок - твердое тело белого цвета, без признаков растворения, свободное от посторонних включений.

Механизм действия

Инфликсимаб является гибридным мышино-человеческим (IgGl) моноклональным антителом с высокой аффинностью как к растворимым, так и трансмембранным формам фактора некроза опухоли α (TNFα), но не имеет возможности нейтрализовать лимфотоксин α (TNFβ).

Фармакодинамические эффекты

Инфликсимаб подавляет функциональную активность TNFα в широком спектре биологических проб in vitro . Инфликсимаб предотвращал развития полиартрита вследствие конституциональной экспрессии человеческого TNFα у трансгенных мышей и в случае применения в начале болезни позволял вылечить пораженные суставы. In vivo инфликсимаб быстро формирует стабильные комплексы с человеческим TNFα, что сопровождается потерей биологической активности TNFα.

В суставах больных ревматоидным артритом были обнаружены повышенные концентрации TNFα, что соотносились с повышенной активностью заболевания. У пациентов с ревматоидным артритом лечения инфликсимабом уменьшало инфильтрацию клеток воспаления в участки сустава, пораженные воспалением, а также экспрессию молекул, опосредующие клеточную адгезию, хемоатракцию и деградацию тканей. Результатами лечения были снижение уровней интерлейкина 6 (IL-6) и С-реактивного белка (CRP) в сыворотке крови, а также повышение уровня гемоглобина у больных ревматоидным артритом. Существенного снижения числа лимфоцитов периферической крови или их пролиферативного ответа на митогеном стимуляцию по сравнению с ответом клеток леченных пациентов in vitroзамечено не было. У больных псориазом инфликсимаб уменьшал эпидермальный воспаление и нормализовал кератиноцитну дифференциацию в псориатических бляшках. У пациентов с псориатическим артритом краткосрочное применение препарата уменьшало количество Т-клеток и сосудов в синовиальной оболочке и участках кожи, пораженных псориазом.

Гистологический анализ биоптатов толстого кишечника, полученный к лечению и через 4 недели после применения инфликсимаба, продемонстрировал существенное уменьшение TNFα. Лечение пациентов с болезнью Крона также было связано с существенным уменьшением С-реактивного белка (CRP). Общее количество лейкоцитов периферической крови после лечения инфликсимабом почти не менялась, хотя наблюдалась тенденция к нормализации уровней лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших инфликсимаб, пролиферативная ответ мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) на стимуляцию не снижалась по сравнению с нелеченной пациентами, не наблюдалось значительных изменений секреции цитокинов стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови. Анализ биоптатов мононуклеарных клеток собственной пластинки слизистой оболочки кишечника показал, что лечение инфликсимабом уменьшает количество клеток, способных к экспрессии TNFα и интерферона-γ. Дополнительные гистологические исследования подтвердили, что лечение инфликсимабом уменьшает инфильтрацию воспалительных клеток и присутствие маркеров воспаления в пораженных участках кишечника. Эндоскопические исследования продемонстрировали заживления слизистой оболочки кишечника пациентов после лечения инфликсимабом.

Одноразовые внутривенные инфузии инфликсимаба в дозе 1 или 3, или 5, или 10 или 20 мг / кг массы тела сопровождались дозопропорцийним увеличением максимальной концентрации в сыворотке крови (С_мах) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Объем распределения в равновесном состоянии (V d ) (среднее значение V d- от 3 до 4,1 л) не зависел от дозы и показал, что инфликсимаб распределяется преимущественно в сосудистом русле. Зависимости фармакокинетики от времени не выявлено. Пути вывода инфликсимаба не определены. Неизмененном инфликсимаба в моче обнаружено не было. Существенных различий в клиренсе или объеме распределения инфликсимаба в зависимости от возраста или массы тела у пациентов с ревматоидным артритом продемонстрировано не было. Фармакокинетику инфликсимаба у пациентов пожилого возраста и пациентов с печеночной или почечной недостаточностью исследовали.

После введения одноразовых доз по 3, 5 и 10 мг / кг средние значения С max составляли 77, 118 и 277 мкг / мл соответственно, а средний конечный период полувыведения - 8-9,5 дня. У большинства пациентов инфликсимаб в сыворотке крови оказывался меньшей мере в течение 8 недель после приема однократной рекомендованной дозы 5 мг / кг при болезни Крона и поддерживающих доз по 3 мг / кг каждые восемь недель при ревматоидном артрите.

При многократном применении инфликсимаба (5 мг / кг 0, 2 и 6 неделе пациентам с болезнью Крона с образованием свищей, 3 или 10 мг / кг каждые 4 или 8 недель пациентам с ревматоидным артритом) отмечалась легкая кумуляции препарата в сыворотке крови после второй дозы . В дальнейшем клинически важной кумуляции инфликсимаба не наблюдалось. У большинства пациентов с болезнью Крона с образованием свищей инфликсимаб определялся в сыворотке крови в течение 12 недель (диапазон 4-28 недель) после применения в соответствии с режимом лечения.

Дети в возрасте от 2 месяцев до 17 лет.

Анализ фармакокинетики в этой категории пациентов по данным исследований с участием больных язвенным колитом (N = 60), болезнь Крона (N = 112), ювенильный ревматоидный артрит (N = 117) и синдром Кавасаки (N = 16) обнаружил нелинейную зависимость концентрации инфликсимаба от массы тела. После применения 5 мг / кг Ремикейда ® каждые 8 недель ожидаемая средняя равновесная концентрация инфликсимаба (площадь под кривой концентрация-время в равновесном состоянии, AUC ss ) в возрасте от 6 до 17 лет была примерно на 20% ниже, чем у взрослых. Ожидается, что медиана AUC ss в возрасте от 2 до 6 лет будет примерно на 40% меньше, чем у взрослых, хотя количество пациентов, данные которых это подтверждают, ограничено.

Иммунодепрессанты. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (TNFα). Код АТХ L04A B02.

Исследования взаимодействия с лекарственными средствами не проводили.

У больных ревматоидным артритом, псориатическим артритом и болезнью Крона одновременное применение метотрексата и других иммуномодуляторов снижает образование антител к инфликсимабу и повышает уровень его концентрации в крови. Однако результаты являются неточными из-за ограниченности методов, используемых для анализа сывороточных уровней инфликсимаба и антител против инфликсимаба.

Кортикостероиды не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику инфликсимаба.

Одновременное применение Ремикейда ® и других биологических лекарственных средств, предназначенных для лечения тех же заболеваний, что и Ремикейд®, например анакинры или абатацепта, не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Не рекомендуется одновременное применение Ремикейда ® и проведения вакцинаций живыми вакцинами. Не рекомендуется в течение не менее 6 месяцев после рождения применять живые вакцины младенцам, матери которых лечились инфликсимабом в период беременности (см. Раздел «Особенности применения»).

Не рекомендуется одновременное применение возбудителей инфекций в терапевтических целях и Ремикейда ® (см. Раздел «Особенности применения»).

действующее вещество: infliximab;

1 флакон содержит 100 мг инфликсимаба;

вспомогательные вещества: натрия фосфат моногидрат натрия дигидрофосфат дигидрат; сахароза; полисорбат 80.

Ремикейд ® может иметь незначительное влияние на способность управлять транспортом или другими механизмами. Необходимо учитывать возможность развития головокружения после применения препарата.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть вопрос об использовании эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности и продолжать их использование в течение не менее 6 месяцев после окончания лечения Ремикейда®.

Беременность

Умеренное количество сообщений о применении инфликсимаба в период беременности с последующим живорождения ребенка, в частности информация о количестве беременностей (около 1100), при которых препарат принимали в I триместре, не говорит об увеличении количества случаев пороков развития у новорожденных.

На основе обсервационного исследования, проведенного в странах северной Европы, увеличению риска (ОР, 95% ДИ: p-значения) кесарева сечения (1,50, 1,14-1,96; р = 0,0032), преждевременных родов (1 , 48, 1,05-2,09; р = 0,024), низкой массы тела новорожденного для данного гестационного возраста (2,79, 1,54-5,04; р = 0,0007) и малой массы тела при рождении ( 2,03, 1,41-2,94; р = 0,0002) наблюдалось у женщин, которым применяли инфликсимаб в период беременности (с или без иммуномодуляторов / кортикостероидов, 270 беременных), по сравнению с женщинами, которые принимали только иммуномодуляторы и / или кортикостероиды (6460 беременных). Потенциальное влияние инфликсимаба и / или тяжести основного заболевания эти результаты остается непонятным.

Вследствие угнетения TNFα применения инфликсимаба в период беременности может повлиять на развитие нормальной иммунной реакции у новорожденного. Исследование эмбриотоксичности у мышей с применением аналогичного антитела, которое селективно подавляет фактор некроза опухолей TNFa, не продемонстрировали признаков токсичности для беременных самок, эмбриотоксичности или тератогенности.

Имеющийся клинический опыт ограничен. Инфликсимаб в период беременности следует применять только при явном необходимости.

Инфликсимаб проникает через плаценту и оказывается в сыворотке крови младенцев в течение 6 месяцев после рождения. Младенцы, матери которых принимали во время беременности инфликсимабом, могут иметь повышенный риск инфекций, в т. ч. серьезных диссеминированных инфекций, которые могут привести к летальному исходу. Введение живых вакцин (например вакцины БЦЖ) таким младенцам не рекомендуется в течение не менее 6 месяцев после рождения (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Также сообщалось о случаях агранулоцитоза (см. Раздел «Побочные реакции»).

Кормления грудью

Неизвестно, выводится инфликсимаб в грудное молоко или абсорбируется после перорального приема. Поскольку иммуноглобулины человека экскретируются в грудное молоко, не рекомендуется кормить грудью в течение не менее 6 месяцев после окончания лечения Ремикейда®.

Фертильность

Недостаточно доклинических данных, чтобы сделать выводы о влиянии инфликсимаба на фертильность и в целом на репродуктивную функцию.

Ремикейд ® применять только для лечения болезни Крона и язвенного колита у детей в возрасте от 6 лет. Эффективность и безопасность применения Ремикейда ® для лечения псориаза, ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилоартрита, ювенильного ревматоидного артрита у детей не установлены.

Ревматоидный артрит

Ремикейд ® в комбинации с метотрексатом показан для ослабления симптомов и улучшения функционального статуса взрослым пациентам:

• с заболеваниями в активной форме при неэффективности лечения базовыми противоревматическими препаратами (БПРП), модифицирующие течение болезни, включая метотрексат;
• с заболеванием в тяжелой, активной или прогрессирующей форме, которым ранее не проводили лечение метотрексатом или другими базовыми противоревматическими препаратами (БПРП), модифицирующие течение болезни.

У таких пациентов наблюдалось уменьшение скорости прогрессирования поражения суставов по результатам рентгенологического обследования.

Болезнь Крона

Ремикейд ® показан взрослым пациентам для:

• лечения болезни Крона в активной форме средней и тяжелой степени при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к проведению полного и соответствующего курса терапии с применением кортикостероидов и / или иммунодепрессантов;
• лечения болезни Крона в активной форме с образованием свищей при отсутствии ответа на полный и соответствующий курс стандартной терапии (включая антибиотики, дренаж и терапию иммунодепрессантами).

Болезнь Крона у детей

Лечение болезни Крона в тяжелой активной форме у детей в возрасте от 6 до 17 лет при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к проведению терапии стандартными препаратами, включая кортикостероиды, иммуномодуляторы и первичную диету. Применение препарата Ремикейд ® проводилось только в комбинации со стандартной иммуносупрессивной терапией.

Язвенный колит

Лечение активной формы язвенного колита средней и тяжелой степени у взрослых пациентов при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к проведению терапии стандартными препаратами, включая кортикостероиды, 6-меркаптопурин (6-МР) или азатиоприн (AZA).

Язвенный колит у детей

Лечение активной формы язвенного колита тяжелой степени у детей в возрасте от 6 до 17 лет при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к проведению терапии стандартными препаратами, включая кортикостероиды, 6-меркаптопурин (6-МР) или азатиоприн (AZA).

Анкилозирующий спондилоартрит

Лечение активной формы анкилозирующего спондилоартрита тяжелой степени у взрослых при отсутствии ответа на терапию стандартными препаратами.

Псориатический артрит

Лечение псориатического артрита в активной и прогрессирующей формах у взрослых пациентов при неэффективности лечения базовыми противоревматическими препаратами (БПРП), которые модифицируют течение болезни. Ремикейд ® показан:

• в комбинации с метотрексатом;
• в качестве монотерапии у пациентов с непереносимостью или медицинскими противопоказаниями к применению метотрексата.

По результатам рентгенологического обследования наблюдалось улучшение функционального статуса пациентов с псориатическим артритом и уменьшение скорости прогрессирования периферического поражения суставов у пациентов с полиартикулярнимы симметричными подтипами заболевания.

Псориаз

Лечение бляшковидный псориаза средней и тяжелой степени у взрослых пациентов при отсутствии ответа, непереносимости или медицинских противопоказаниях к применению других видов системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или ПУВА-терапию.

Повышенная чувствительность к инфликсимабу (см. Раздел «Побочные реакции»), других мышиных белков или любых вспомогательных веществ препарата.

Туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис, абсцессы и оппортунистические инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Сердечная недостаточность средней и тяжелой степени (NYHA III / IV) (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Лечение следует проводить под контролем врачей с опытом диагностики и лечения таких заболеваний, как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, анкилозирующий спондилоартрит , псориатический артрит и псориаз. Ремикейд ® применяют внутривенно. Инфузии препарата осуществляет квалифицированный медицинский персонал, прошедший обучение по выявлению любых реакций, связанных с проведением инфузий. Все пациенты, которым применяют Ремикейд ®, должны получить инструкцию по применению и карточку напоминание пациента.

Во время лечения нужно оптимизировать дозировки лекарственных средств, например кортикостероидов и иммунодепрессантов, которые применяют одновременно с Ремикейда ®.

Взрослые

Ревматоидный артрит

Назначать по 3 мг / кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, далее - через каждые 8 ​​недель в зависимости от течения заболевания.

Ремикейд ® следует применять в комбинации с метотрексатом.

Как правило, терапевтический эффект достигается в течение 12 недель после начала лечения. В случае недостаточного ответа или при отсутствии терапевтического эффекта после 12 недель можно рассмотреть вопрос о поэтапном увеличении дозы примерно на 1,5 мг / кг до максимальной 7,5 мг / кг каждые 8 ​​недель. В противном случае можно рассмотреть возможность применения 3 мг / кг каждые 4 недели. В случае достижения адекватного терапевтического эффекта необходимо продолжать применение подобранной дозы и придерживаться установленной частоты приема. При отсутствии ответа в течение первых 12 недель лечения или после коррекции дозы необходимо тщательно оценить целесообразность продолжения терапии.

Активная форма болезни Крона средней и тяжелой степени

Назначать 5 мг / кг путем внутривенной инфузии, после чего через 2 недели проводить повторную инфузию в той же дозе. В случае отсутствия ответа после второй дозы не следует проводить дальнейшее лечение препаратом. Нецелесообразно проводить повторное лечение инфликсимабом при отсутствии ответа в течение 6 недель после начала лечения.

У пациентов с наличием ответы лечение может буди продолжено как:

• поддерживающая терапия - дополнительная инфузия 5 мг / кг на 6 неделе после первого введения, после чего - проведение инфузий каждые 8 ​​недель или
• повторное назначение - инфузия 5 мг / кг при появлении признаков рецидива заболевания (см. раздел «Особенности применения»).

Несмотря на недостаточность сравнительных данных, некоторые пациенты, которые сначала демонстрировали ответ на дозу 5 мг / кг, а затем ее потеряли, могут вновь демонстрировать ответ при повышении дозы. Следует оценить целесообразность продолжения терапии для пациентов, которые не демонстрируют проявлений положительного терапевтического эффекта после коррекции дозы.

Болезнь Крона в активной форме с образованием свищей

Назначать по 5 мг / кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первого применения. Если после введения трех доз нет положительного клинического эффекта, терапию Ремикейда ® следует прекратить. У пациентов с наличием ответы лечение может быть продолжено как:

• поддерживающая терапия - дополнительные инфузии 5 мг / кг каждые 8 ​​недель или
  повторное назначение - инфузия 5 мг / кг, если признаки или симптомы заболевания возникают снова,
• дальнейшая терапия дозой 5 мг / кг каждые 8 ​​недель.

Несмотря на недостаточность сравнительных данных, некоторые пациенты, которые сначала демонстрировали ответ на дозу 5 мг / кг, а затем ее потеряли, могут вновь демонстрировать ответ при повышении дозы. Следует оценить целесообразность продолжения терапии пациентов, не демонстрируют проявлений положительного терапевтического эффекта после коррекции дозы.

При болезни Крона опыт по повторного применения Ремикейда ® в случае повторного появления симптомов заболевания ограничен и недостаточно сравнительных данных о преимуществах / риск продолжения лечения.

Язвенный колит

Назначать по 5 мг / кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, далее - через каждые 8 ​​недель.

Сравнительные данные свидетельствуют о том, что клинический ответ, как правило, достигается в течение 14 недель после начала лечения, то есть после получения трех доз. Следует оценить целесообразность продолжения терапии у пациентов, не демонстрируют проявлений положительного терапевтического эффекта в течение этого периода времени.

Анкилозирующий спондилоартрит

Назначать по 5 мг / кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, далее - через каждые 6-8 недель. В случае отсутствия ответа на 6-й неделе (то есть после получения 2 доз) дальнейшее лечения проводить не следует.

Псориатический артрит

Назначать по 5 мг / кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, далее - через каждые 8 ​​недель.

Псориаз

Назначать по 5 мг / кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, далее - через каждые 8 ​​недель. Если у пациента не наблюдается ответа после 14 недель (то есть после получения 4 доз), дальнейшее лечение препаратом проводить не следует.

Повторное применение при болезни Крона и ревматоидном артрите

В случае рецидива заболевания Ремикейд ® можно повторно использовать в период до 16 недель после его последнего введения. В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности замедленного типа наблюдались редко и отмечались в период до 1 года после окончания лечения (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Безопасность и эффективность повторного применения после периодов продолжительностью более 16 недель, когда Ремикейд ® не применяли, не установлены.

Повторное применение Ремикейда ® при язвенном колите

До сих пор нет данных, подтверждающих безопасность и эффективность других схем применения, кроме введения препарата каждые 8 ​​недель (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Повторное применение при анкилозирующем спондилите

До сих пор нет данных, подтверждающих безопасность и эффективность других схем применения, кроме введения препарата каждые 6-8тижнив (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Повторное применение при псориатическом артрите

До сих пор нет данных, подтверждающих безопасность и эффективность других схем применения, кроме введения препарата каждые 8 ​​недель (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Повторное применение при псориазе

Ограниченный опыт повторного применения Ремикейда ® в однократной дозе при псориазе после перерыва продолжительностью 20 недель свидетельствует об уменьшении эффективности и повышения частоты инфузионных реакций легкой и средней степени тяжести по сравнению с начальной схеме применения.

Ограниченный опыт повторного лечения после резкого усиления заболевания по схеме повторной индукционной терапии свидетельствует о повышенной частоте инфузионных реакций, включая тяжелые по сравнению с 8-недельной поддерживающей терапией (см. Раздел «Побочные реакции»).

Повторное применение при различных показаниях

В случае прерывания поддерживающей терапии и необходимости начала повторного лечения не рекомендуется применять схему повторной индукционной терапии (см. Раздел «Побочные реакции»). В этой ситуации повторное применение препарата следует начинать с разовой дозы, после чего необходимо придерживаться рекомендаций по применению поддерживающей дозы, описанных выше.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Отдельных исследований применения Ремикейда ® пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет) не проводилось. Существенных различий в распределении и выведении препарата, связанных с возрастом, в клинических испытаниях не наблюдалось. Корректировка дозы не требуется. Для получения более подробной информации о применении Ремикейда ® пациентам пожилого возраста см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Пациенты с нарушением функции почек и / или печени

Применение Ремикейда ® этой категории пациентов не изучали. Рекомендации по дозированию отсутствуют.

Дети

Болезнь Крона у детей от 6 лет

Назначать по 5 мг / кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, далее - через каждые 8 ​​недель. В случае отсутствия ответа в течение первых 10 недель лечения дальнейшая терапия нецелесообразна.

Некоторым пациентам требуется короче перерыв между инфузиями с целью поддержания благоприятного клинического эффекта, тогда как для других длительная перерыв между назначениями может быть достаточной. Пациенты, которым назначают с короткими чем 8 недель интервалами, имеют повышенный риск появления побочных реакций. Следует оценить целесообразность продолжения терапии для пациентов, которые не демонстрируют проявлений положительного терапевтического эффекта после изменения интервала дозирования.

Эффективность и безопасность применения Ремикейда ® для лечения болезни Крона у детей в возрасте до 6 лет не установлены. Сейчас доступны фармакокинетические данные описано в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозировке Ремикейда ® детям до 6 лет отсутствуют.

Язвенный колит у детей от 6 лет

Назначать по 5 мг / кг путем внутривенной инфузии на 2 и 6 неделях лечения после первой инфузии, далее - через каждые 8 ​​недель. В случае отсутствия ответа в течение первых 8 недель лечения дальнейшая терапия нецелесообразна.

Эффективность и безопасность применения Ремикейда ® для лечения язвенного колита у детей в возрасте до 6 лет не установлены. Сейчас доступны фармакокинетические данные описано в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозировке Ремикейда ® детям до 6 лет отсутствуют.

Псориаз

Эффективность и безопасность применения Ремикейда ® для лечения псориаза у детей не установлены. Сейчас доступны данные описано в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозировке Ремикейда ® детям отсутствуют.

Ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит

Эффективность и безопасность применения Ремикейда ® для лечения ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилоартрита у детей не установлены. Сейчас доступны данные описано в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозировке Ремикейда ® детям отсутствуют.

Ювенильный ревматоидный артрит

Эффективность и безопасность применения Ремикейда ® для лечения ювенильного ревматоидного артрита у детей не установлены. Сейчас доступны данные описано в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции», но рекомендации по дозировке Ремикейда ® детям отсутствуют.

Способ применения

Ремикейд ® вводить не менее 2 часа. Всем пациентам, которые получают лечение препаратом Ремикейд ® , следует оставаться под наблюдением врача в течение не менее 1-2 часов после проведения инфузии для своевременного выявления острых реакций, связанных с инфузией. Необходимо наличие лекарственных средств первой помощи, таких как адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды, а также аппарата для искусственной вентиляции легких. Для уменьшения риска развития инфузионных реакций, особенно при их наличии в анамнезе, может быть проведена медикаментозная подготовка пациента с применением антигистаминных средств, кортикостероидов и / или парацетамола, а также может быть рекомендовано уменьшение скорости инфузии (см. Раздел «Особенности применения»).

Сокращение времени инфузии для взрослых пациентов

При лечения пациентов, которые хорошо перенесли минимум три первые двухчасовые инфузии Ремикейда ® (фаза индукции) и находятся на поддерживающей терапии, возможно сокращение продолжительности следующей инфузии до минимального 1-часового введения. Если в дальнейшем при ускоренном введении препарата возникает инфузионная реакция, то в случае продолжения терапии рекомендуется вернуться к более длительной инфузии. Исследований по сокращению времени инфузий в дозе> 6 мг / кг не проводили (см. Раздел «Побочные реакции»).

Приготовление инфузионных растворов

1. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов Ремикейда ® (каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба), общий объем растворенного препарата.

2. В асептических условиях содержание каждого флакона восстановить в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-го калибра (0,8 мм) или менее. Перед введением растворителя из флакона снять пластиковую крышку и протереть пробку 70% спиртом. Иглу шприца ввести во флакон через центр резиновой пробки, струя воды направить по стенке флакона. Осторожно перемешать раствор ротацией флакона до полного растворения лиофилизированного порошка. Избегать длительного и энергичного встряхивания. НЕ встряхивать. При растворении может образоваться пена. Раствор должен постоять в течение 5 минут. Полученный раствор должен быть бесцветным или светло-желтого цвета и опалесцирующий. В нем может присутствовать небольшое количество нежных полупрозрачных частиц, поскольку инфликсимаб является белком. Раствор, в котором присутствуют непрозрачные частицы,

3. Довести общий объем приготовленного раствора Ремикейда ® до 250 мл 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Нельзя разводить восстановлен раствор Ремикейда ® любым другим раствором. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешочка, содержащий 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида, удалить объем, равный объему приготовленного раствора Ремикейда ® (на воде для инъекций). После этого медленно добавить восстановлен ранее раствор Ремикейда ® во флакон или инфузионный мешочек с 0,9% раствором натрия хлорида и осторожно перемешать.

4. Вводить инфузионный раствор в течение не менее времени, чем рекомендуется для конкретного терапевтического назначения. Использовать только набор для проведения инфузий со встроенным стерильным апирогенной фильтром с низкой степенью связывания с белками (размер пор - 1,2 микрометра или меньше). В связи с тем, что препарат не содержит консервантов, введение инфузионных растворов следует начинать как можно быстрее и не позднее чем через 3 часа после его восстановления и разведения. Если восстановление и разведение проводили в асептических условиях, раствор можно применять в течение 24 часов при хранении его при температуре 2-8 ° С. Не хранить для дальнейшего применения неиспользованный остаток препарата.

5. Исследований физической и биохимической совместимости Ремикейда ® и других лекарственных средств не проводили. Не следует вводить Ремикейд ® вместе с другими лекарственными средствами через одну инфузионную систему.

6. Инфузионный раствор перед началом введения необходимо визуально проверить. При наличии непрозрачных частиц, посторонних включений и измененного цвета он не подлежит применению.

7. Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему использованию не подлежит.

Особенности применения

Отслеживание.

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко записывать в медицинской документации торговое наименование и номер серии лекарственного средства, которое применяется.

Инфузионные реакции и гиперчувствительность.

Ремикейд® может вызывать развитие острых реакций, связанных с инфузией, включая анафилактический шок, и аллергических реакций замедленного типа (см. раздел «Побочные реакции»).

Реакции, связанные с инфузией, включая анафилактические реакции, могут наблюдаться во время инфузии (через несколько секунд) или в течение нескольких часов после инфузии. В случае развития острой реакции, связанной с инфузией, введение препарата следует немедленно прекратить. Лекарственные средства, такие как адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды, аппарат для искусственной вентиляции легких для экстренного лечения этих реакций должны быть наготове для немедленного применения. Для предупреждения некоторых этих реакций (слабых или транзиторных) больному перед началом инфузии может быть введен один из антигистаминных препаратов, гидрокортизон и/или парацетамол.

У некоторых больных могут образовываться антитела к инфликсимабу, что повышает частоту инфузионных реакций, небольшая часть которых – серьезные аллергические реакции. Наблюдалась связь между образованием антител к инфликсимабу и уменьшением продолжительности клинического эффекта от лечения. Одновременное применение иммуномодуляторов снижает образование антител и уменьшает частоту инфузионных реакций. Эффект от одновременного применения иммуномодуляторов был более выраженным у пациентов, которые лечились эпизодически, чем при поддерживающей терапии. Пациенты, которые прекращают прием иммуносупрессоров перед началом или во время терапии Ремикейдом®, имеют потенциально больший риск образования антител. Эти антитела не всегда обнаруживаются в сыворотке крови. При развитии тяжелых реакций необходимо назначать симптоматическую терапию, а последующие инфузии Ремикейда® следует отменить (см. раздел «Побочные реакции»).

В ходе клинических исследований наблюдались реакции гиперчувствительности замедленного типа, повышенный риск развития которых, вероятно, связан с увеличением интервала между введениями препарата. Пациентов следует предупредить о необходимости обращения к врачу при развитии указанных побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым назначается повторное лечение после длительного перерыва, должны находиться под постоянным наблюдением из-за возможности развития реакций гиперчувствительности замедленного типа.

Инфекции.

До, во время и после лечения Ремикейдом® пациентов нужно тщательно обследовать относительно признаков инфекций, включая туберкулез. Поскольку выведение инфликсимаба может длиться до 6 месяцев, мониторинг инфекций следует проводить все это время. Дальнейшее лечение Ремикейдом® нужно прекратить в случае развития серьезной инфекции или сепсиса.

Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о применении Ремикейда® пациентам с хронической инфекцией или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, включая тех, кто получает сопутствующую иммунодепрессивную терапию. Пациентам следует рекомендовать избегать воздействия потенциальных факторов риска инфекции.

Фактор некроза опухоли альфа (TNFα) является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунитета. Экспериментальные данные свидетельствуют о необходимости TNFα в борьбе с внутриклеточными инфекциями. Клинический опыт выявил нарушения иммунного ответа против инфекции у некоторых пациентов, получавших инфликсимаб.

Угнетение TNFα может маскировать симптомы инфекции, например лихорадку. Раннее распознавание атипичных клинических проявлений тяжелых инфекций и типичных клинических проявлений редких и необычных инфекций имеет очень важное значение для минимизации задержки диагностики и лечения.

Пациенты, принимающие блокаторы TNF, более восприимчивы к тяжелым инфекциям. Во время лечения инфликсимабом отмечались случаи туберкулеза, бактериальных инфекций, включая сепсис и пневмонию, инвазивных грибковых, вирусных и других оппортунистических инфекций. Некоторые из этих инфекций приводили к летальному исходу; самыми частыми оппортунистическими инфекциями с уровнем летальности > 5 % были пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез.

Пациенты, у которых развивается инфекция во время лечения Ремикейдом®, требуют тщательного контроля и полного диагностического обследования. В случае развития тяжелой инфекции или сепсиса дальнейшее лечение Ремикейдом® следует прекратить и начать соответствующее антимикробное или противогрибковое лечение.

Туберкулез.

Сообщалось об активной форме туберкулеза у больных, получавших лечение Ремикейдом®. В большинстве случаев туберкулез был внелегочным, в локальной или диссеминированной форме.

До начала терапии Ремикейдом® каждого пациента необходимо тщательно обследовать для исключения туберкулеза, в том числе латентного. Обследование должно включать подробный анамнез, в том числе сведения о заболевании туберкулезом в прошлом, о возможных контактах с больными туберкулезом и о предварительной и/или сопутствующую иммуносупрессивную терапию. Обязательным является проведение всем пациентам до начала терапии кожного туберкулинового теста, рентгенографии грудной клетки и / или анализа высвобождения гамма-интерферона. Рекомендуется делать записи о проведении этих анализов в карточке напоминания пациента.

Следует учитывать, что у тяжелых больных и у иммуноскомпроментированных пациентов может оказаться псевдонегативная туберкулиновая проба.

Лечение не следует начинать, если диагностирован активный туберкулез (см. раздел «Противопоказания»).

При подозрении на латентный туберкулез необходима консультация фтизиатра. Во всех ситуациях, указанных ниже, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск перед началом терапии Ремикейдом®.

В случае латентного туберкулеза перед началом терапии Ремикейдом® необходимо провести специфическое противотуберкулезное лечение. Следует взвесить необходимость применения противотуберкулезной терапии перед началом терапии Ремикейдом® для пациентов, которые имеют несколько факторов риска развития туберкулезной инфекции, но в которых получен отрицательный результат теста на латентный туберкулез. Необходимость противотуберкулезного лечения перед началом терапии Ремикейдом® следует оценить также при латентном или активном туберкулезе в анамнезе, если нет подтверждения о проведен полный и адекватный курс противотуберкулезного лечения. Сообщалось о нескольких случаях активного туберкулеза у пациентов, получавших Ремикейд® в течение и после лечения латентного туберкулеза.

Всех пациентов следует предупредить о необходимости консультации врача при появлении признаков/симптомов, напоминающих туберкулез (таких как постоянный кашель, уменьшение массы тела, субфебрилитет), во время или после лечения Ремикейдом®.

Инвазивные грибковые инфекции.

У пациентов, которым применяют Ремикейд®, следует подозревать инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, при развитии тяжелого системного заболевания. Пациенты должны как можно скорее проконсультироваться с врачом, у которого есть опыт диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций.

Инвазивные грибковые инфекции чаще бывают диссеминированными, чем локализованными, тестирование на антигены и антитела может быть отрицательным у некоторых пациентов с активной инфекцией. В период установления диагноза необходимо назначение эмпирической противогрибковой терапии с учетом соотношения риска инфекции и риска назначения противогрибковой терапии.

Для пациентов, которые жили или путешествовали в регионы, где инвазивные грибковые инфекции, такие как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз являются эндемичными, следует тщательно изучить соотношение риска и пользы перед началом терапии Ремикейдом®.

Болезнь Крона с образованием фистул.

Пациентам с болезнью Крона с развитием острых гнойных фистул не следует начинать лечение Ремикейдом® до ликвидации источника возможной инфекции, в особенности абсцесса (см. раздел «Противопоказания»).

Реактивация вируса гепатита В (HBV).

Реактивация вируса гепатита В наблюдалась у пациентов, получавших TNF-антагонисты, в том числе инфликсимаб, и были хроническими носителями этого вируса. Некоторые из случаев имели летальный исход.

Перед началом лечения Ремикейдом® следует проверить пациента на наличие вируса гепатита В. Пациентам с положительными результатами анализа рекомендуется обратиться к врачу, который имеет опыт лечения гепатита В. Носителям вируса гепатита В, которые требуют терапии с применением Ремикейду®, следует тщательно наблюдать за появлением симптомов активного гепатита В течение периода лечения и нескольких месяцев после его завершения. Данных относительно лечения пациентов, которые являются носителями вируса гепатита В, с применением антивирусной терапии в сочетании с TNF-антагонистом для предотвращения реактивации вируса гепатита В нет. Пациентам, у которых наблюдается реактивация вируса гепатита В, необходимо прекратить лечение Ремикейдом® и начать эффективную антивирусную и поддерживающую терапию.

Реакции со стороны гепатобилиарной системы.

В постмаркетинговый период отмечались случаи развития желтухи и неинфекционного гепатита, иногда с признаками аутоиммунного гепатита. Были единичные случаи печеночной недостаточности, которая требовала трансплантации печени или летальный исход. Пациентов с симптомами печеночной дисфункции следует обследовать относительно поражения печени. В случае развития желтухи и / или повышения уровня АЛТ в ≥ 5 раз от верхней границы нормы применения Ремикейда® следует прекратить и провести тщательное исследование выявленных изменений.

Одновременное применение ингибитора TNFα и анакинры не рекомендуется.

Одновременное применение ингибитора TNFa и абатацепту. 

В клинических испытаниях сопутствующее применение TNF-антагонистов и абатацепту сопровождалось повышением риска развития инфекций, включая тяжелые инфекции, по сравнению с монотерапией TNF-блокирующими агентами, без повышения клинической пользы. Одновременное применение инфликсимаба и абатацепта не рекомендуется.

Одновременное применение с другими биологическими лекарственными средствами. 

Недостаточно информации относительно одновременного применения инфликсимаба с другими биологическими лекарственными средствами, предназначенными для лечения таких же заболеваний, что и инфликсимаб. Не рекомендуется применять инфликсимаб одновременно с такими биологическими лекарственными средствами из-за возможности повышения риска развития инфекции и других потенциальных фармакологических взаимодействий.

Переход с одного биологического базисного препарата, который модифицирует течение ревматического заболевания, на другой.

Во время перехода с одного биологического препарата на другой следует тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента, так как перекрестная биологическая активность может повышать риск побочных реакций, включая инфекции.

Прививка.

Рекомендуется в случае возможности проводить вакцинацию пациентов согласно календарю вакцинаций до начала терапии Ремикейдом®. Пациенты, которые получают лечение інфліксимабом, могут одновременно получать прививки, за исключением живых вакцин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). 

В исследовании ASPIRE в подгруппе с 90 взрослых пациентов с ревматоидным артритом у одинакового количества пациентов в каждой группе лечения (метотрексат + плацебо (n = 17), 3 мг/кг (n = 27) или 6 мг/кг Ремикейду® (n = 46)) наблюдалось эффективное двукратное увеличение титров к полівалентної пневмококковой вакцины, что указывает на то, что Ремикейд® не влияет на Т-независимый гуморальный иммунный ответ. Однако информация из других опубликованных источников по различным показаниям (например ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона) свидетельствует о том, что прививки инактивированными вакцинами во время лечения TNF-блокирующими средствами, включая Ремикейд®, может вызвать худшую иммунный ответ, чем у пациентов, не получающих анти-TNF-терапии. 

Живые вакцины / терапия возбудителями инфекций.

Доступны лишь ограниченные данные результатов вакцинации или вторичного инфицирования живыми вакцинами пациентов, получающих анти-TNF-терапию. Применение живых вакцин может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая диссеминированные. Не рекомендуется назначать прививки живыми вакцинами во время лечения Ремикейдом®.

У новорожденных, матери которых применяли Ремикейд® в период беременности, сообщалось о случаях дисемінованої БЦЖ-инфекции с летальным исходом после прививки вакциной БЦЖ после рождения. Не менее 6 месяцев должно пройти от рождения до применения живых вакцин новорожденным, матери которых лечились инфликсимабом в период беременности (см. раздел «применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение терапии другими возбудителями инфекций, такими как живые ослабленные бактерии (например, инстилляции мочевого пузыря БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая диссеминированные. Не рекомендуется назначать терапию возбудителями инфекции одновременно с Ремикейдом®.

Аутоиммунные процессы.

Относительный дефицит TNFα, вызванный анти-TNF-терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса. При появлении симптомов, напоминающих волчаночноподобный синдром, и обнаружении антител к двуспиральной ДНК лечение инфликсимабом следует прекратить (см. раздел "Побочные реакции").

Неврологические эффекты.

Применение ингибиторов TNFα, в т. ч. інфліксимабу, ассоциированное со случаями возникновения или обострения клинических симптомов и/или радіографічних признаков демиелинизирующих поражений центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, демиелинизирующие поражения периферической нервной системы, в т. ч. синдром Гийена – Барре. Рекомендуется тщательная оценка преимуществ / риска лечения Ремикейдом® пациентов с демиелинизирующими расстройствами, в том числе в анамнезе. При развитии таких заболеваний лечение Ремикейдом® следует прекратить. 

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения.

В клинических исследованиях с применением TNF-блокирующих средств более высокая частота случаев развития лимфомы наблюдался у пациентов, которые получали TNF-блокатор, чем у пациентов контрольной группы. В ходе клинических испытаний применения Ремикейду® за всеми утвержденными показаниями случаи развития лимфомы у пациентов, получавших Ремикейд®, наблюдались редко, однако чаще по сравнению с общей популяцией. В течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях лейкемии у пациентов, получавших лечение TNF-блокаторами. Существует повышенный риск возникновения лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом, страдающих длительным, высокоактивным воспалительным заболеванием, которое осложняет проведение оценки риска.

В клиническом исследовании применения Ремикейду® пациентам с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ) средней и тяжелой степени сообщалось о большем количестве случаев злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших Ремикейд®, по сравнению с пациентами контрольной группы. Все пациенты, по данным анамнеза, были заядлыми курильщиками. Следует с осторожностью принимать решение о лечении пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований из-за чрезмерного курения. 

Нельзя исключить риска развития лимфом или других злокачественных новообразований у пациентов, которым проводят лечение TNF-блокаторами (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует с осторожностью принимать решение о применении TNF-блокирующей терапии пациентам со злокачественным новообразованием в анамнезе или о продолжении терапии пациентам, у которых развились злокачественные новообразования. 

Также следует с осторожностью принимать решение относительно лечения пациентов с псориазом и длительной иммуносупрессивной терапией или длительной PUVA-терапией в анамнезе.

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях злокачественных новообразований, некоторые с летальным исходом, у детей и молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые принимали TNF-блокаторы (терапию было начато у детей), включая Ремикейд®. Примерно половину случаев составляли лимфомы. Другие случаи были с различными другими злокачественными новообразованиями, включая редкие злокачественные новообразования, обычно связанные с иммуносупрессией. Риск развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих лечение TNF-блокаторами, не может быть исключен. 

В постмаркетинговой практике сообщалось о случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, которые лечились TNF-блокирующими агентами, включая инфликсимаб. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением и обычно является летальным. Почти все пациенты получали лечение азатиоприном или 6-меркаптопурином одновременно или непосредственно перед лечением TNF-блокатором. Подавляющее большинство случаев, связанных с применением Ремикейду®, возникала у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев – у подростков и молодых людей мужского пола. Следует тщательно оценивать потенциальный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина с Ремикейдом®. Риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, которые лечились Ремикейдом®, не может быть исключен (см. раздел «Побочные реакции»). 

Были получены сообщения о случаях меланомы и меркеліоми у пациентов, которые получали терапию TNF-блокаторами, включая Ремикейд® (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам рекомендовано периодически проводить обследование кожи, особенно при наличии факторов риска развития рака кожи.

В ходе ретроспективного группового исследования данных шведских реестров здравоохранения было выявлено повышенную частоту возникновения рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, которые получали лечение інфліксимабом, по сравнению с женщинами, которым не применяли биологические лекарственные средства, или общим населением, включая женщин старше 60 лет. Женщинам, в т. ч. В возрасте от 60 лет, получающим лечение Ремикейдом®, следует регулярно проходить медицинские осмотры.

Все пациенты с язвенным колитом, которые имеют повышенный риск дисплазии или рака толстого кишечника (например пациенты с длительным язвенным колитом или первичным склерозуючим холангитом), или пациенты с дисплазией или раком толстого кишечника в анамнезе должны проходить регулярный скрининг по поводу дисплазии до и на протяжении течения заболевания. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию в соответствии с клиническими установками. Полученные данные не дают возможности сделать вывод о влиянии лечения инфликсимабом на риск развития дисплазии или рака толстого кишечника.

Поскольку повышение риска развития рака у пациентов с недавно диагностированной дисплазией на фоне лечения Ремикейдом® не установлены, врачам следует тщательно оценивать соотношение риск/польза для каждого отдельного пациента и принимать решение о необходимости прекращения терапии. 

Сердечная недостаточность.

Пациентам с сердечной недостаточностью легкой степени (NYHA класс i/II) Ремикейд® применять с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а лечение Ремикейдом® необходимо прекратить при появлении новых или ухудшении существующих симптомов сердечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Гематологические реакции.

Сообщалось о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении на фоне терапии TNF-блокаторами, включая Ремикейд®. Все пациенты должны безотлагательно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов гематологических нарушений (таких как длительная лихорадка, образование синяков, кровотечение, бледность). Необходимо прекратить применение препарата пациентам при подтверждении существенных гематологических отклонений.

Применение при других состояниях.

Имеется ограниченный опыт применения препарата пациентам с хирургическими вмешательствами в анамнезе, включая артропластику. Необходимо учитывать длительный период полувыведения инфликсимаба в случае планирования любых хирургических процедур. Пациентам, которые нуждаются в проведении хирургической операции во время лечения препаратом, следует находиться под тщательным контролем относительно возникновения инфекций.

Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может быть обусловлено наличием фиксированной фиброзной стриктуры, которая может потребовать хирургического лечения. Нет доказательств влияния инфликсимаба на появление или ухудшение течения данных стриктур.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). 

Частота развития тяжелых инфекций на фоне лечения Ремикейдом® у пациентов в возрасте от 65 лет была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Некоторые случаи были летальными. Итак, следует обращать особое внимание на риск развития инфекции при лечении пациентов пожилого возраста (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети.

Инфекции.

В клинических исследованиях было получено большее количество сообщений о случаях инфекций у детей по сравнению со взрослыми пациентами (см. раздел «Побочные реакции»).

Вакцинация.

Рекомендуется, если это возможно, проводить вакцинацию детей согласно календарю вакцинаций до начала терапии Ремикейдом®. Дети, которые находятся на лечении інфліксимабом, могут получать прививки, за исключением живых вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения.

В постмаркетинговый период зафиксированы случаи злокачественных новообразований, некоторые с летальным исходом, у детей и молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые принимали TNF-блокаторы (терапия была начата у детей), включая Ремикейд®. Примерно половину случаев составляли лимфомы. Другие случаи были связаны с различными другими злокачественными новообразованиями, включая редкие злокачественные новообразования, связанные с иммуносупрессией. Риск развития злокачественных новообразований у детей, получающих TNF-блокаторы, не может быть исключен.

В постмаркетинговый период сообщалось о развитии гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы во время лечения TNF-блокирующими агентами, включая Ремикейд®. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением и обычно является летальным. Почти все пациенты получали лечение азатиоприном или 6-меркаптопурином одновременно или непосредственно перед лечением TNF-блокатором. Подавляющее большинство случаев, связанных с применением Ремикейду®, наблюдалась у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев – у подростков и молодых людей мужского пола. Следует тщательно оценивать потенциальный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина с Ремикейдом®. Риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, которые лечились Ремикейдом®, не может быть исключен (см. раздел «Побочные реакции»).

Содержание натрия

Ремикейд® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободен от натрия. Однако Ремикейд® разводят в растворе натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %). Это следует учитывать при применении пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

КАРТОЧКА НАПОМИНАНИЕ ПАЦИЕНТА

Общий профиль безопасности

Инфекции верхних дыхательных путей были частой побочной реакцией (ПР), о которой сообщалось в ходе клинических испытаний с частотой 25,3% в группе, получавшей Ремикейд ®И 16,5% в контрольной группе пациентов. Наиболее серьезными побочными реакциями, связанными с применением блокаторов TNF, были реактивация вируса гепатита В, застойная сердечная недостаточность, тяжелые инфекции (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), сывороточная болезнь (реакции гиперчувствительности замедленного типа), гематологические реакции, системный красная волчанка / волчаночноподобный синдром, демиелинизирующие расстройства, гепатобилиарной системы, лимфома, гепатолиенального Т-клеточная лимфома, лейкемия, меркелиома, меланома, злокачественные новообразования у детей, саркоидоз / саркоидоподибни реакции, кишечные или перианальные абсцессы (при болезни Крона) и серьезные инфузионные реакции (см. «Особенности применения»).

Сводная таблица побочных реакций

В таблице приведены побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период (некоторые - с летальным исходом). Нежелательные реакции сгруппированы по системам органов и частоте. В группах по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000) очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена из доступных данных).

Инфузионные реакции

Инфузионными реакциями в клинических исследованиях были названы любые нежелательные явления, возникающие во время инфузии или в течение 1:00 после инфузии. В клинических исследованиях III фазы инфузионные реакции возникали у 18% пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. Всего в большей части пациентов, получавших инфликсимаб в качестве монотерапии, чаще возникали инфузионные реакции по сравнению с пациентами, получавшими инфликсимаб с сопутствующими иммуномодуляторами. Примерно 3% пациентов прекращали лечение через инфузионные реакции, однако у всех пациентов состояние улучшалось с помощью медикаментозной терапии или без нее. Среди пациентов, принимавших инфликсимаб и имели инфузионные реакции при индукционной терапии до 6 недели, у 27% пациентов эти реакции оставались в период поддерживающей терапии с 7 до 54 недели.

В ходе клинического исследования пациентов с ревматоидным артритом 3 первые инфузии проводили в течение 2:00. Продолжительность следующих инфузий могли сокращать до не менее 40 минут для пациентов, у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций. В этом исследовании 66% пациентов получили менее 1 сокращенную инфузию продолжительностью 90 минут или меньше и 44% пациентов получили менее 1 сокращенную инфузию продолжительностью 60 минут или меньше. У пациентов, получавших хотя бы одну сокращенную инфузию, инфузионные реакции возникали у 15% пациентов, а серьезные инфузионные реакции наблюдались у 0,4% пациентов.

В ходе клинического исследования пациентов с болезнью Крона инфузионные реакции возникали в 16,6% пациентов, получавших инфликсимаб в качестве монотерапии, у 5% пациентов, получавших комбинированную терапию инфликсимабом и азатиоприн, и у 5,6% пациентов, получавших азатиоприн в качестве монотерапии . Наблюдался 1 случай тяжелой инфузионной реакции среди пациентов, получавших инфликсимаб в качестве монотерапии (˂ 1%).

В постмаркетинговый период при применении Ремикейда ® отмечались анафилактические реакции, в том числе отек гортани и сильный бронхоспазм и судороги (см. Раздел «Особенности применения»). Наблюдались случаи преходящей потери зрения, которые случались в течение или в пределах 2:00 после инфузии Ремикейда ® (см. Раздел «Особенности применения»). Также сообщалось о случаях (иногда с летальным исходом) миокардиальной ишемии / инфаркта миокарда и аритмии, некоторые из которых были в тесном временном связи с инфузией инфликсимаба.

Инфузионные реакции при повторном применении Ремикейда®

Во время клинических исследований у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени для оценки эффективности и безопасности длительной поддерживающей терапии по сравнению с повторным применением цикла индукционной терапии Ремикейда ®(максимально 4 инфузии на 0, 2, 6 и 14 неделях лечения) после обострения болезни у 4% пациентов в группе повторной терапии возникали серьезные инфузионные реакции по сравнению с <1% в группе поддерживающей терапии. Пациенты, которые принимали участие в этом исследовании, не получали ни одного сопутствующего лечения иммунодепрессантами. В этом исследовании большинство тяжелых инфузионных реакций возникали во время второй инфузии на 2-й неделе. Интервал между последней поддерживающей дозой и первой повторной инфузии составлял 35-231 день. Симптомы включали, в частности, одышку, крапивницу, отек лица и артериальной гипотензии. Во всех случаях лечение Ремикейда ® прекращалось и / или предназначалась другая терапия до полного устранения симптомов.

Реакции повышенной чувствительности замедленного типа

В ходе клинических исследований такие реакции встречались нечасто, они наблюдались после периодов отсутствия применения препарата продолжительностью менее 1 года. В ходе исследований псориаза реакции повышенной чувствительности замедленного типа встречались в начале курса лечения. Симптомы включали миалгии и / или артралгии с лихорадкой и / или высыпаниями, у некоторых пациентов также развивались зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, крапивница, воспаление глотки и / или головная боль.

Данных по повышению частоты развития реакций гиперчувствительности замедленного типа после отсутствия приема препарата продолжительностью более 1 года недостаточно, однако ограниченные данные клинических исследований предполагают повышение риска появления таких реакций с увеличением интервала применения препарата (см. Раздел «Особенности применения»).

В клиническом исследовании продолжительностью 1 год с повторными инфузиями у пациентов с болезнью Крона частота возникновения реакций, подобных сывороточной болезни, составила 2,4%.

Иммуногенность

У некоторых пациентов могут образовываться антитела к инфликсимабу, что повышает частоту инфузионных реакций (примерно в 2-3 раза). Одновременное применение иммунодепрессантов уменьшает образование антител и снижает частоту инфузионных реакций.

В клинических исследованиях при однократных и многократных дозах инфликсимаба в диапазоне 1-20 мг / кг антитела к инфликсимабу были обнаружены у 14% пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию, и у 24% пациентов, не принимавших имуносупресантив. У 8% пациентов с ревматоидным артритом, получавших рекомендованные повторные курсы терапии инфликсимаба с метотрексатом, обнаружены антитела к инфликсимабу. У 15% пациентов с псориатическим артритом, получавших инфликсимаб в дозе 5 мг / кг с и без метотрексата, возникали антитела (антитела возникали у 4% пациентов, получавших метотрексат, и у 26% пациентов, не получавших метотрексат). Среди пациентов с болезнью Крона, которым применяли поддерживающую терапию, антитела к инфликсимабу оказывались в 3,3% пациентов, получавших иммунодепрессанты, и в 13,3% пациентов, которые не получали иммуносупрессивной терапии.

Частота образования антител к инфликсимабу была в 2-3 раза выше у пациентов, получавших лечение эпизодически. В связи с ограниченными возможностями методики определения отрицательный результат не исключал наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов с высокими титрами антител к инфликсимабу отмечались признаки пониженной эффективности лечения. Примерно у 28% пациентов, больных псориазом, получавших лечение инфликсимабом в рамках поддерживающей схемы лечения при отсутствии сопутствующих иммуномодуляторов, возникали антитела к инфликсимабу. В связи с ограниченными возможностями методики определения отрицательный результат не исключал наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов с высокими титрами антител к инфликсимабу отмечались признаки пониженной эффективности лечения.

Примерно у 28% пациентов, больных псориазом, получавших лечение инфликсимабом в рамках поддерживающей схемы лечения при отсутствии сопутствующих иммуномодуляторов, возникали антитела к инфликсимабу. В связи с ограниченными возможностями методики определения отрицательный результат не исключал наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов с высокими титрами антител к инфликсимабу отмечались признаки пониженной эффективности лечения. Примерно у 28% пациентов, больных псориазом, получавших лечение инфликсимабом в рамках поддерживающей схемы лечения при отсутствии сопутствующих иммуномодуляторов, возникали антитела к инфликсимабу.

Инфекции

Туберкулез, бактериальные инфекции, включая сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции наблюдались у пациентов, которым применяли Ремикейд ® . Некоторые из инфекций приводили к летальному исходу; чаще всего сообщалось о оппортунистические инфекции с уровнем летальности> 5%: пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях инфекции возникали у 36% пациентов, принимавших Ремикейд ® по сравнению с 25% пациентов, получавших плацебо.

В исследованиях ревматоидного артрита частота случаев тяжелых инфекций, включая пневмонию, была выше у пациентов, которым применяли инфликсимаб и метотрексат, по сравнению с группой пациентов, леченных только метотрексатом, особенно при назначении доз выше 6 мг / кг (см. Раздел «Особенности применения» ).

Среди спонтанных сообщений постмаркетинговый период инфекции является наиболее частой серьезной побочной реакцией. Некоторые из инфекций приводили к летальному исходу. Примерно 50% сообщений о летальных случаях были связаны с инфекциями. Сообщалось о случаях туберкулеза (иногда с летальным исходом), включая милиарный и внелегочный туберкулез (см. Раздел «Особенности применения»).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

В ходе клинических исследований Ремикейда ® , в которых участвовали 5780 пациентов наблюдалось 5 случаев развития лимфомы и 26 случаев других злокачественных образований по сравнению с группой плацебо (1600 пациентов), в которой не возникло ни одного случая лимфомы и 1 случай другого злокачественного образования.

В долгосрочном (5 лет) наблюдении безопасности клинических исследований инфликсимаба в 3210 пациентов наблюдалось 5 случаев лимфомы и 38 случаев других злокачественных новообразований.

О случаях злокачественных новообразований, в том числе лимфом, сообщалось также в постмаркетинговый период (см. Раздел «Особенности применения»).

В ходе экспериментального клинического исследования, в котором принимали участие пациенты со средней и тяжелой формой хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ) и которые были курильщиками или бывшими курильщиками, 157 взрослых пациентов лечились Ремикейда ® в таких же дозах, как при ревматоидном артрите и болезни Крона. В 9 пациентов наблюдались злокачественные образования, включая 1 лимфому. Также сообщалось об 1 случае возникновения злокачественного новообразования среди 77 пациентов контрольной группы. Большинство злокачественных образований возникали в легких, голове и шее.

В ходе ретроспективного группового исследования было выявлено повышенную частоту возникновения рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, которые лечились инфликсимабом по сравнению с пациентками, не получавших лечения биологическими лекарственными средствами, или общим населением, включая женщин в возрасте от 60 лет (см. Раздел « особенности применения »).

В ходе постмаркетингового периода были сообщения о случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, большинство из которых были подростками и молодыми мужчинами (см. Раздел «Особенности применения»).

Сердечная недостаточность

В клиническом исследовании II фазы у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью наблюдалось повышение летальности в связи с ухудшением сердечно-сосудистой недостаточности на фоне терапии Ремикейда ® , особенно при применении повышенной дозы 10 мг / кг (превышение рекомендуемой дозы в 2 раза). В этом исследовании 150 пациентов с сердечной недостаточностью класса III-IV по NYHA (фракция выброса левого желудочка ≤ 35%) получили 3 инфузии Ремикейда ® в дозе 5 мг / кг, 10 мг / кг или плацебо в течение 6 недель. На 38 недели 9 из 101 пациента, которые получали Ремикейд ® (2 пациента - в дозе 5 мг / кг и 7 пациентов - в дозе 10 мг / кг), умерли, тогда как был один летальный случай на 49 пациентов, получавших плацебо.

В постмаркетинговой практике также сообщалось о случаях ухудшения сердечно-сосудистой недостаточности на фоне приема Ремикейда ® при наличии или отсутствии дополнительных факторов. Кроме того, в постмаркетинговый период были сообщения о впервые обнаруженную сердечно-сосудистую недостаточность, в том числе у пациентов, не имевших ранее заболеваний сердечно-сосудистой системы. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.

Со стороны пищеварительной системы

В ходе клинических исследований у пациентов на фоне лечения Ремикейда ® наблюдалось слабое или умеренное повышение уровня АЛТ и ACT без развития тяжелого поражения печени. Повышение АЛТ составляло ≥ 5 раз от верхней границы нормы. Повышение уровня аминотрансфераз (АЛТ чаще, чем ACT) наблюдалось чаще в группе применения Ремикейда ® , чем в контрольной группе. Это отмечалось как в случае применения Ремикейда ®в качестве монотерапии, так и при его применении в комбинации с другими иммунодепрессантами. В большинстве случаев повышение уровня аминотрансфераз было кратковременным, однако у небольшого количества пациентов это повышение было более длительным. В общем повышение уровня АЛТ и ACT проходило бессимптомно, при этом уменьшение или возврат к исходному уровню этих показателей происходят независимо от того, продолжалось или прекращалось лечения Ремикейда ® или менялась сопутствующая терапия. В постмаркетинговой практике наблюдались случаи развития желтухи и гепатита, иногда с признаками аутоиммунного гепатита у пациентов, получавших Ремикейд ® (см. Раздел «Особенности применения»).

Антиядерные антитела (ANА) / антитела к двуспиральной ДНК (анти -dsDNA)

По данным клинических исследований, примерно у половины пациентов, получавших инфликсимаб (по сравнению с примерно 1/5 пациентов, получавших плацебо) и которые не имели антиядерных антител (ANA) до лечения, наблюдалось появление антиядерных антител на фоне лечения. Антитела к двуспиральной ДНК (анти-dsDNA) стали проявлять примерно в 17% пациентов, получавших Ремикейд ® (по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо). При завершающем обследовании у 57% пациентов, получавших инфликсимаб, были обнаружены антитела к двуспиральной ДНК. Сообщение о развитии волчаночноподобного синдрома остаются нечастыми (см. Раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции у детей

Побочные реакции у детей с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА)

В ходе клинического исследования, в котором принимали участие 120 пациентов, были оценены безопасность и эффективность применения Ремикейда ® детям 4-17 лет с ЮРА в активной форме, несмотря на лечение метотрексатом. Пациенты получали 3 или 6 мг / кг инфликсимаба как тридозову индукционную схему (0-2-6-й или 14-16-20-й недели соответственно), после чего - поддерживающую терапию каждые 8 недель в комбинации с метотрексатом.

Инфузионные реакции

Реакции, связанные с инфузией, наблюдались у 35% пациентов с ЮРА, которые лечились Ремикейда ® в дозе 3 мг / кг, по сравнению с пациентами, которым применяли Ремикейд ® в дозе 6 мг / кг (17,5%), причем в 4-х пациентов (из 60) из этой группы развились тяжелые реакции на введение препарата и в 3-х - возможна анафилактическая реакция (в 2 из которых были серьезные реакции на введение препарата). В группе детей, которым применяли Ремикейд ® в дозе 6 мг / кг, тяжелые реакции на введение препарата наблюдались у двух пациентов (с 57), у одного из которых возможна анафилактическая реакция. В группе пациентов, принимавших Ремикейд ® в дозе 6 мг / кг, 2 из 57 пациентов имели серьезные реакции, связанные с инфузией, у одного из которых возможна анафилактическая реакция (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу производились в 38% пациентов с ЮРА, которым применяли Ремикейд ® в дозе 3 мг / кг, по сравнению с 12% пациентов, которым применяли 6 мг / кг. Титры антител были значительно выше при применении дозы 3 мг / кг, чем 6 мг / кг.

ИнфекцииИнфекции возникали у 68% детей с ЮРА, получавших инфликсимаб в дозе 3 мг / кг в течение 52 недель, у 65% детей, получавших инфликсимаб в дозе 6 мг / кг в течение 38 недель, и у 47% детей, получавших плацебо в течение 14 недель.

Побочные реакции у детей с болезнью Крона

Побочные реакции, которые чаще наблюдались у детей, чем у взрослых анемия (10,7%), кровь в кале (9,7%), лейкопения (8,7%), приливы (8,7%), вирусная инфекция ( 7,8%), нейтропения (6,8%), бактериальная инфекция (5,8%), а также аллергические реакции дыхательных путей (5,8%). Кроме того, сообщалось о переломах костей (6,8%), однако причинной связи не установлено.

Инфузионные реакции

Всего в исследовании применения Ремикейда ® детям с болезнью Крона в 17,5% рандомизированных пациентов были случаи одной или более инфузионных реакций. Тяжелых инфузионных реакций не наблюдалось, а у двух пациентов возникли анафилактические реакции, не имеющие тяжкого характера.

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу были обнаружены в 2,9% пациентов детского возраста.

Инфекции

В ходе этого исследования сообщалось об инфекциях в 56,3% рандомизированных пациентов, получавших лечение инфликсимабом. Инфекции наблюдались чаще у пациентов, получавших инфузии каждые 8 ​​недель, по сравнению с теми, кто получал инфузии каждые 12 недель (73,6% и 38% соответственно), тогда как тяжелые инфекции отмечались у трех пациентов в группе поддерживающего лечения каждые 8 ​​недель и у четырех пациентов в группе поддерживающего лечения каждые 12 недель. Частыми были инфекции верхних дыхательных путей и фарингит, а частой серьезной инфекцией был абсцесс. Пневмония развилась у 3 пациентов (1 случай серьезный), опоясывающий лишай был обнаружен у 2 пациентов (оба несерьезные).

Побочные реакции у детей с язвенным колитом

В общем частота побочных реакций у пациентов детского возраста с язвенным колитом и взрослых пациентов была сопоставимой. В исследовании у детей наиболее частыми побочными реакциями были инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, боль в животе, лихорадка и головная боль. Наиболее частой побочной реакцией было ухудшение течения язвенного колита, частота которого была выше в группе пациентов, получавших препарат каждые 12 недель, по сравнению с пациентами, получавшими препарат каждые 8 ​​недель.

Инфузионные реакции

Всего зарегистрировано одну и более инфузионную реакцию в 13,3% пациентов, в том числе в 18,2% пациентов, которым применяли поддерживающую терапию через каждые 8 ​​недель, и у 13% пациентов, которым применяли поддерживающую терапию каждые 12 недель. Серьезных инфузионных реакций зарегистрировано не было. Все инфузионные реакции были умеренной или средней тяжести.

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу были обнаружены в 7,7% пациентов до 54 недели наблюдения.

Инфекции

Инфекции были зарегистрированы в 51,7% пациентов, при этом 36,7% пациентам требовалось парентеральное или пероральное антимикробное лечение. Доля больных с инфекциями среди пациентов детского возраста с язвенным колитом была такой же, как и среди пациентов детского возраста с болезнью Крона, но выше, чем у взрослых с язвенным колитом, в исследованиях ACT 1 и ACT 2. Общая частота инфекций у детей с язвенным колитом была 59% в группе, которой применяли поддерживающую терапию через каждые 8 ​​недель, и 60,9% в группе, которой применяли поддерживающую терапию через каждые 12 недель. Инфекции верхних дыхательных путей (12%) и фарингит (8%) были частыми респираторными инфекциями. Серьезные инфекции были зарегистрированы у 12% всех пациентов.

В этом исследовании большинство пациентов были в возрасте от 12 до 17 лет (75%), другие пациенты были в возрасте от 6 до 11 лет (25%). Количество пациентов в каждой подгруппе была достаточно небольшой, чтобы сделать какие-либо окончательные выводы о влиянии возраста на безопасность применения лекарственного средства, однако количество пациентов с серьезными побочными реакциями и прекращением лечения из-за серьезных побочных реакциях была выше в младшей возрастной группе. Количество пациентов с инфекциями была также выше в младшей возрастной группе, но количество пациентов с серьезными инфекциями была одинаковой в обеих возрастных группах. Количественное соотношение побочных реакций и инфузионных реакций было похожим в обеих возрастных группах.

Постмаркетинговый опыт

В ходе постмаркетингового исследования тяжелые побочные реакции при приеме инфликсимаба включали злокачественные новообразования, в том числе гепатолиенального Т-клеточные лимфомы, преходящие нарушения уровня печеночных ферментов, волчаночноподобный синдром, а также положительные результаты на аутоантитела (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции »).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

В ходе клинических исследований пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций была больше при одновременном применении инфликсимаба с метотрексатом у пациентов в возрасте от 65 лет (11,3%), чем пациентам в возрасте до 65 лет (4,6%). При монотерапии метотрексатом частота серьезных инфекций была больше (5,2%) у пациентов в возрасте от 65 лет, чем у пациентов в возрасте до 65 лет (2,7%) (см. Раздел «Особенности применения»).

О случаях передозировки не сообщалось. Одноразовые дозы до 20 мг / кг массы тела непосредственно не проявляли токсического эффекта.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 ° до 8 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Об условиях хранения при температуре не выше 25 ° С перед восстановлением раствора и условий хранения восстановленного и разбавленного раствора см. раздел «Срок годности».

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости отсутствуют, при проведении инфузий смешивать раствор Ремикейда ® с другими препаратами запрещается.

Ремикейд – лекарственный препарат, обладающий иммуносупрессивным действием. Применяют при ревматоидном артрите, болезни Крона.