Реддитукс конц. д/инф. 100 мг фл. 10 мл

По 10 мл (100 мг) во флаконе, закупоренном каучуковой пробкой и обжатом алюминиевым колпачком с флипом. По 1 флакону в разборном пластиковом контейнере в картонной коробке. Картонная коробка помещается в пластиковый мешок.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Ритуксимаб – причудливое моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но его нет на стволовых гемопоэтических клетках, пре-В-клетках, нормальных плазматических клетках и клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессирован на клетке CD20, после связывания с антителом не интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в межклеточное среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, которые приводят к лизису В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность, антителозависимую клеточную цитотоксичность и апоптоз. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксического действия некоторых химиотерапевтических препаратов. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы, а через 6 месяцев начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме между 9 и 12 месяцами после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. Антихимерные антитела обнаружены у 1,1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% больных с ревматоидным артритом.

У больных с рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация ритуксимаба в сыворотке и его период полувыведения (Т_1/2) возрастает с увеличением дозы. У больных, получавших дозу 375 мг/м ², после первой инфузии средний период полувыведения ритуксимаба из сыворотки составил 76,3 часа, максимальная концентрация (_max) – 205,6 мкг/мл, а клиренс – 0,0382 л/час. После четвертой инфузии средний период полувыведения из сыворотки составил 205,8 часа, максимальная концентрация – 464,7 мкг/мл и клиренс – 0,0092 л/час. Индивидуальные различия концентрации препарата в сыворотке разных пациентов были достаточно выраженными. При эффективном лечении сывороточные концентрации препарата достоверно выше. Концентрация отрицательно коррелирует с размером опухолевой нагрузки. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии. У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой распределение и выведение ритуксимаба подобны у больных с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной лимфомой, которые получали такие же дозы препарата.

Хотя объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекция дозы в зависимости от пола не нужна.

Есть фармакокинетические данные в отношении больных с нарушением функции печени и почек.

Антинеопластические средства. Ритуксимаб. Код АТС L01X C02.

Данных о взаимодействии Реддитукс с другими лекарственными средствами нет. У больных, имеющих антитела к белкам мыши или другие антихимерные антитела (HAMA/HACA), могут появиться реакции гиперчувствительности или аллергические реакции при введении других диагностических или терапевтических моноклональных тел. Переносимость одновременного или последовательного применения ритуксимаба и препаратов, которые могут уменьшить количество здоровых В-клеток (кроме схем СНОР или CVP) не установлена.

Одновременное применение метотрексата не влияет на фармакокинетику Реддитукс у больных с ревматоидным артритом.

Одновременное применение ритуксимаба и других антиревматикив, которые не относятся к показанным при ревматоидном артрите с соответствующим дозировкой, не рекомендуется.

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 10 мг ритуксимаба;

вспомогательные вещества: натрий, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций.

Исследований влияния ритуксимаба на способность управлять автомобилем и управлять механизмами не проводили, однако известные сегодня фармакологическая активность и побочные эффекты указывают на то, что такое влияние маловероятно.

Беременность. Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Вредное воздействие Реддитукс на плод и влияние на способность к рождению неизвестны, однако сообщалось о временном истощении B-клеток и лимфоцитопении у некоторых детей, родившихся от матерей, подвергшихся воздействию ритуксимаба во время беременности. Поэтому Реддитукс не следует назначать беременным, если возможна польза не превышает потенциальный риск.

Поскольку ритуксимаб обнаруживается у пациентов с истощенными В-клетками в течение 3-6 месяцев, то при лечении ритуксимабом и 12 месяцев спустя женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако, поскольку материнский IgG выделяется в грудное молоко, то во время лечения ритуксимабом и в течение 12 месяцев после лечения женщины не должны кормить грудью.

Не применяется.

• Неходжкинские лимфомы (NHL).
• Рецидивирующая или резистентная к химиотерапии В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
• Фолликулярные лимфомы III-IV стадии, устойчивые к химиотерапии или которіе имеют рецидив после химиотерапии.
• Раньше не леченные фолликулярные лимфомы III-IV стадии в комбинации с CVP-химиотерапией.
• Поддерживающая терапия рецидивной/резистентной фолликулярной лимфомы, которая реагирует на индукционную терапию с химиотерапией с/без ритуксимаб.

• Гиперчувствительность к активной субстанции или к любому наполнителю, или к мышиным белкам.
• Активные острые инфекции.
• Тяжелая сердечная недостаточность.

Необходимое количество Реддитукс разводят в асептических условиях с рассчитанной концентрацией ритуксимаба 1-4 мг/мл во флаконе (пакете) для инфузий со стерильным и апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора сосуд осторожно переворачивают (для предотвращения пенообразования). Препарат перед применением необходимо визуально проверить на наличие посторонних примесей или изменение цвета. Поскольку Реддитукс не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленные инфузионные растворы Реддитукс стабильны в течение 12:00 при комнатной температуре или в течение не более 24 часов при температуре 2-8°С.

Стандартный режим дозирования. Подготовленный раствор ритуксимаб в дозе 375 мг/м² нужно вводить инфузионно (медленно) через отдельный катетер 1 раз в неделю. Нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Первое вливание каждого курса. Рекомендуемая скорость вливания составляет 50 мг/ч; после первых 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/час.

Второе вливание каждого курса. Последующие дозы ритуксимаба можно вливать с начальной скоростью 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/час.

Перед каждой инфузией Реддитукс необходимо проводить премедикацию анальгетиками/антипиретиками, например, парацетамолом и антигистаминными препаратами, например, дифенгидрамином. Следует также провести премедикацию ГКС в случае, если Реддитукс не применяется в комбинации с СНОР- или CVP- химиотерапией.

Коррекция дозы в ходе терапии. Не рекомендуется снижать дозу Реддитукс. Если Реддитукс вводится в комбинации с СНОР- или CVP-химиотерапией, нужно пользоваться стандартными рекомендациями относительно снижения дозы химиотерапевтических препаратов.

Неходжкинская лимфома или фолликулярная лимфома. При монотерапии Реддитуксом рекомендуемая доза составляет 375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 недель. При комбинированном лечении с CVP-химиотерапией рекомендованная доза Реддитукс составляет 375 мг/м² в 1-й день каждого цикла химиотерапии, после введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии, 8 циклов (21 день/цикл).

Повторное введение в случае рецидива. Рекомендуемая доза ритуксимаба для пациентов, которые отреагировали на первый курс терапии, составляет 375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Поддерживающая терапия. Больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, Реддитукс назначают в дозе 375 мг/м² 1 раз в 3 месяца не более 2 лет или до прогрессирования болезни.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома.

В сочетании с СНОР-химиотерапией рекомендуемая дозировка составляет 375 мг/м² в 1-й день каждого цикла химиотерапии, после внутривенного вливания ГКС в течение 8 циклов. Другие компоненты схемы СНОР вводят после вливания Реддитукс.

Дозировка в особых случаях.

Больные пожилого возраста (старше 65 лет). Корректировка дозы для больных пожилого возраста не требуется.

Особенности применения

Вливание ритуксимаба нужно проводить под строгим наблюдением опытного врача в помещении, где имеются средства немедленной реанимации.

Реакции на вливание. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных реакции проявляются в течение 30 минут - 2:00 после начала первого вливания в виде лихорадки, озноба, дрожи. Тяжелые реакции характеризуются одышкой, бронхоспазмом, гипоксией, крапивницей, тошнотой, рвотой, слабостью, головной болью, ангионевротическим отеком, болью в ячейках заболевания и синдромом лизиса опухоли, а также могут привести к острой респираторной недостаточности и смерти. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности. Пациентам, у которых развиваются инфузионные реакции, необходимо замедлить или прекратить вливание и провести соответствующую медикаментозную терапию (введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетамифена, бронходилататоров и ГКС при необходимости). В большинстве случаев дальнейшее лечение пациентов после полного снятия симптомов можно восстановить, уменьшив скорость введения на 50% от предыдущей.

НПВС могут вызвать ухудшение реакций на вливание или аллергических реакций после второго вливания или в ходе последующих курсов.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Реддитукс приводит к быстрому лизису доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. У пациентов с сильным опухолевым бременем или с большим количеством (> 25 x 10³/мкл) циркулирующих злокачественных клеток после первой инфузии Реддитукса возникают симптомы, характерные для тяжелого синдрома лизиса опухоли (гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня ЛДГ). Таким больным необходимо провести профилактику осложнений. По этим пациентами следует вести тщательное наблюдение в течение первого вливания, а также следует рассмотреть целесообразность уменьшения скорости первого вливания или разделить дозу на 2 дня во время первого цикла и последующих циклов, если количество лейкоцитов все еще будет> 25 x 10³/мкл, и проводить соответствующий лабораторный мониторинг.

Во время монотерапии ритуксимабом желательно регулярно делать анализ цельной крови, включая подсчет тромбоцитов. Когда ритуксимаб назначают в комбинации с химиотерапией CHOP или CVP (циклофосфамид, винкристин и преднизон), следует проводить полный анализ крови по стандартной медицинской процедуре.

Реакция со стороны легких. Острая респираторная недостаточность может сопровождаться такими проявлениями, как легочная интерстициальная инфильтрация или отек, что видно на рентгене грудной клетки. Пациенты с легочной недостаточностью в анамнезе или с легочной опухолевой инфильтрацией имеют больший риск тяжелых реакций и должны лечиться при усиленных мерах безопасности.

Анафилактические реакции. После введения белков наблюдались анафилактические реакции и другие реакции, связанные с гиперчувствительностью. В противоположность синдрому выделения цитокинов, настоящие реакции гиперчувствительности возникают в течение нескольких минут после начала вливания. Лекарственные препараты для лечения аллергических реакций, например, эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикоиды, должны быть начеку для немедленного применения в случае аллергической реакции на введение ритуксимаба. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома выделения цитокинов (описанных выше). Реакции, обусловленные гиперчувствительностью, описывались реже, чем реакции в результате выделения цитокинов.

Сердечно-сосудистые реакции. Поскольку во время вливания ритуксимаб возможно развитие артериальной гипотензии, следует воздержаться от приема лекарственных препаратов против артериальной гипертензии в течение 12:00 перед вливанием ритуксимаба.

Пациентов с сердечными болезнями и/или кардиотоксической химиотерапией в анамнезе необходимо внимательно наблюдать, поскольку во время лечения ритуксимабом могут возникнуть стенокардия или аритмия, такая как дрожь предсердия и фибриляционная недостаточность сердца, или инфаркт миокарда.

Инфекции. Во время терапии ритуксимабом могут возникнуть серьезные инфекции, в т.ч. с летальным исходом. Ритуксимаб не следует вводить пациентам с активной, тяжелой инфекцией (например, туберкулез, сепсис и условно-патогенные инфекции) или пациентам с тяжелой недостаточностью иммунной системы (например, при гипогамаглобулинемии или при очень низких уровнях CD ₄ или CD ₈).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, принимавших ритуксимаб, включая мгновенный гепатит с летальным исходом. Большинство этих лиц также принимали цитотоксическую химиотерапию. Перед началом лечения ритуксимабом таким лицам целесообразно проводить скрининг на вирус гепатита В (HBV). За носителями гепатита В и пациентами с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно наблюдать по клиническим и лабораторным признакам активной HBV-инфекции во время и в течение нескольких месяцев после терапии ритуксимабом.

Врачам следует осторожно планировать применение ритуксимаба для пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или соответствующие условия, которые могут дополнительно способствовать развитию серьезных инфекций у пациентов. Пациентов, которые сообщили о признаках и симптомах инфекции после терапии ритуксимабом, необходимо в соответствии обследовать и надлежащим образом лечить. Перед проведением следующего курса лечения ритуксимабом пациентов следует повторно обследовать на любой потенциальный риск инфекций.

Иммунизация. Перед терапией ритуксимабом врачам следует проанализировать статус вакцинации пациента и соблюдать действующие рекомендацие по иммунизации. Вакцинацию необходимо закончить минимум за 4 недели до первого введения ритуксимаба.

Пациенты, которых лечат ритуксимабом, могут получать неживые вакцины. Однако при использовании неживых вакцин частота реакции на них может уменьшаться.

Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций при последовательных инфузиях, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими реакциями или реакциями на вливание при повторных курсах и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток во время последующих курсов терапии.

Реакции на инфузию. Часто - озноб, недомогание, одышка, диспепсия, тошнота, рвота, слабость, головная боль, приливы крови, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, сыпь, раздражение глотки, ринит, бронхоспазм, тахикардия, астения и признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях при применении схемы R-СНОР химиотерапии - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.

Инфекции. Очень часто - инфекции дыхательных путей: бронхит, назофарингит, синусит. Часто - пневмония, суперинфекции легких, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, септический шок, инфекции имплантатов, стафилококковая септицемия, опоясывающий лишай, тяжелые вирусные инфекции (новые или реактивированній) с возможным летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster, Herpes Simplex, вирусом гепатита С. Очень редко - реактивация вирусного гепатита В.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения. Нечасто - расстройство коагуляции, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, поздняя нейтропения. Очень редко - панцитопения, временное повышение уровня IgM у больных с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к базовым уровням в течение 4 месяцев, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны дыхательной системы. Часто - бронхоспазм, респираторная болезнь, боль в груди, одышка, усиленный кашель, ринит, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты. Нечасто - астма, облитерирующий бронхиолит, нарушение функции легких, гипоксия.

Со стороны организма в целом. Часто - раздражение глотки, ангионевротический отек, боль в спине, боль в грудной клетке, боль в области шеи, боль в очагах опухолей, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение массы тела, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли. Очень редко - сывороточная болезнь, боль в месте инъекции, анафилактические реакции.

Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - тошнота. Часто - диспепсия, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор. Нечасто - желудочно-кишечное перфорация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Часто - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардии, трепетание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда. Очень редко - васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемические нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль, парестезии, гипестезия, мигрень, возбуждение, бессонница, расширение сосудов, тревога. Редко - дисгевзия, невропатия черепно-мозговых нервов, периферическая невропатия (паралич лицевого нерва, снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств).

Со стороны психики. Часто - спутанность сознания. Нечасто - депрессия, нервозность, чувство тревоги.

Нарушение обмена веществ и питания. Часто - гипергликемия, периферические отеки, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, декомпенсация сахарного диабета.

Со стороны костно-мышечной системы. Часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит, боль в суставах.

Со стороны кожи и ее придатков. Очень часто - зуд, сыпь, алопеция. Часто - крапивница, повышенная потливость, ночная потливость. Очень редко - тяжелые буллезные кожные реакции, токсический эпидермальный некролиз с возможным летальным исходом.

Со стороны органов чувств. Часто - нарушение слезотечения, конъюнктивит, боль и шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны лабораторных показателей. Часто - повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперкалиемия, бактериемия.

Монотерапия Реддитуксом.

У больных с высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов более 10 см в диаметре) частота тяжелых (III-IV степени) побочных реакций повышена.

Реакции на инфузию. Чаще развиваются во время первых инъекций. Частота инфузионных реакций снижается с 80% (из них 7% - III-IV степени тяжести) при первой инфузии, до 40% при следующих инфузии.

Инфекции. Ритуксимаб вызывает истощение В-клеток примерно у 70-80% пациентов, однако связанное с ним снижение иммуноглобулинов сыворотки имеет меньшая часть пациентов, частота инфекций при этом не превышает ожидаемой для этой группы больных.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Тяжелая (III-IV степени) нейтропения возникала у 4,2%, анемия – у 1,1%, тромбоцитопения – у 1,7% пациентов. В течение поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет сообщалось о более высокой частоте лейкопении (5% против 2%, III/IV степени), нейтропения (10% против 4%, III/IV степени) по сравнению с базовыми значениями.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались у 18,8%. Чаще всего наблюдались артериальная гипо- и гипертензия.

Комбинированное лечение с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP).

Реакции на инфузию. Инфузионные реакции III и IV степени (возникшие во время или в 1-й день после инфузии Реддитукс) отмечались во время первого цикла R-CHOP примерно у 9% больных. До 8-го цикла R-CHOP частота реакций во время инфузии снизилась до <1%.

Инфекции. Часть больных с инфекциями II и-IV степени и/или фебрильная нейтропенией в группе R-CHOP составляла 54,5%, а в группе CHOP – 50,5%. Суммарная частота инфекций II и-IV степени в группе R-CHOP составляла 44,6%, а в группе CHOP – 41,3%, при этом не было никакой разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями.

Частота грибковых инфекций II и-IV степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP (4,5 и 2,6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой местных кандидозов при терапии. Частота возникновения герпетической инфекции II и-IV степени, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-CHOP (4,5%), чем в группе CHOP (1%). В 7 из 9 случаев, отмечались в группе R-CHOP, это заболевание возникало во время терапии.

Система кроветворения. После каждого цикла R-CHOP лейкопения и нейтропения III-IV степени отмечались чаще (88 и 97%), чем в группе CHOP (79 и 87% соответственно). Период до исчезновения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах был похож.

Сердечно-сосудистая система. Частота нарушений сердечного ритма III и IV степени, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, дрожь и фибрилляция предсердий), в группе R-CHOP была выше (5,9%), чем в группе CHOP (1%).

Нервная система. На этапе лечения в процессе первого цикла терапии у 4 больных (2%) группы R-CHOP, в которых были сердечно-сосудистые факторы риска, появились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения.

Случаев передозировки у человека не отмечалось. Однократные дозы более 1000 мг не применяли. При передозировке следует немедленно остановить вливания и провести детальный осмотр пациента. Нужно проводить тщательный мониторинг клеток крови и провести мероприятия по уменьшению риска инфекционных осложнений у пациентов с истощенными В-клетками.

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре 2-8°С. Не замораживать.

Редитукс концентрат используется при неходжкинской лимфоме, рецидивирующей или резистентной к химиотерапии В-клеточной, CD20-положительной неходжкинской лимфоме, фолликулярной лимфоме III-IV стадии, ранее не леченной фолликулярной лимфоме III-IV стадии в комбинации с CVP-химиотерапией, для поддерживающей терапии рецидивной/резистентной фолликулярной лимфомы.