Реагила капсулы твердые по 4,5 мг, 28 шт.

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной упаковке.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, размер № 4. крышечка - зеленая непрозрачная, корпус капсулы - зеленый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 4.5» белым цветом. Содержимое капсул - порошок белого или желтовато-белого цвета.

Механизм действия

Механизм действия карипразину еще не полностью известен. Однако терапевтический эффект карипразину может опосередковуватися через комбинацию действия частичного агониста на D3-, D2-дофаминовые (значение Ki соответственно в пределах 0,085-0,3 нМ против 0,49-0,71 нМ) и 5-HT1A-серотониновые рецепторы (значение Ki в пределах 1,4-2,6 нМ) и действия антагониста на 5-HT2B-, 5-HT2A-серотониновые и H1-гистаминовые рецепторы (значение Ki соответственно в пределах 0,58-1,1 нМ, 18,8 нМ и 23,3 нМ). Карипразин имеет низкую аффинность по 5-HT2C-серотониновых и α1-адренорецепторов (значение Ki соответственно 134 нМ и 155 нМ). Карипразин не имеет значительной аффинностью по холинергических мускариновых рецепторов (IC50> 1000 нМ). Два основных активных метаболита - дезметил-карипразин и дидезметил-карипразин - связываются с рецепторами и имеют профиль функциональной активности in vitro, аналогичный исходному препарату.

Фармакодинамические эффекты

Доклинические исследования in vivo показывают, что карипразин связывается с D3-рецепторами в такой же степени, что и с D2-рецепторами в фармакологически эффективных дозах. Оказывалось зависящее от дозы связывание с D3- и D2-допаминовых рецепторов головного мозга (с преимущественным связыванием в участках с повышенным синтезом D3) у пациентов с шизофренией, принимавших терапевтические дозы карипразину течение 15 дней.

Влияние карипразину на интервал QT был оценен у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Результаты мониторирования ЭКГ были собраны в 129 пациентов в течение 12-часового периода на исходном уровне и в равновесном состоянии. При использовании субтерапевтической доз (9 мг/сутки или 18 мг/сутки) не было отмечено удлинение интервала QT. Ни у одного из пациентов, лечившихся карипразином, не отмечалось удлинение интервала QT ≥ 60 мс от исходного уровня, и ни один пациент не имел удлинение интервала QT> 500 мс во время исследования.

Клиническая эффективность

Эффективность при кратковременном применении

Эффективность карипразину в лечении острой шизофрении была изучена в трех многоцентровых международных рандомизированных двойных слепых плацебо-6-недельных исследованиях, в которых участвовали 1754 пациента в возрасте от 18 до 60 лет. Во всех исследованиях острой шизофрении первичной конечной точкой было изменение из исходного уровня до 6 недели по общим показателям шкалы оценки положительных и негативных симптомов (PANSS), а вторичной конечной точкой - изменение от исходного уровня до 6 недели по показателям шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S). В международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные дозы 1,5 мг, 3,0 мг и 4,5 мг карипразину и 4,0 мг рисперидона, все дозы карипразину и активный контроль показали статистически достоверное улучшение как первичной, так и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. В международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные дозы 3,0 мг и 6,0 мг карипразину и 10 мг арипипразола, как дозы карипразину, так и активный контроль показали статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные/адаптированы дозы 3,0-6,0 мг и 6,0-9,0 мг карипразину, обе группы карипразину показали статистически достоверное улучшение как первичной, так и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо.

Результаты определения первичной конечной точки эффективности приведены в таблице 1 ниже. Результаты определения вторичной конечной точки эффективности (CGI) и дополнительных конечных точек подтверждали первичную конечную точку.

Таблица 1. Изменения от исходного уровня до 6 недели по общему показателю PANSS в исследованиях обострение шизофрении - группа ITT.

ДИ = доверительный интервал; ITT = анализ по назначенному лечением; Среднее значение LS = среднее наименьших квадратов; PANSS = шкала оценки положительных и отрицательных синдромов; СП = стандартная ошибка; СВ = стандартное отклонение; MMRM = модель смешанных эффектов для многократных измерений.

* По сравнению с плацебо.

Эффективность при длительном применении

Эффективность карипразину для поддержания антипсихотического эффекта исследовалась в долгосрочном клиническом исследовании с возможностью рандомизированной отмены. В общем 751 пациент с острыми симптомами шизофрении получал карипразин в дозе 3-9 мг/сут в течение 20 недель, из которых 337 получили карипразин в диапазоне доз от 3 до 6 мг/сут. В дальнейшем стабилизированные пациенты были рандомизированы двойным слепым методом для получения фиксированных доз карипразину от 3 до 6 мг (n = 51) или плацебо (n = 51) в течение 72 недель. Первичным результатом исследования было время до развития рецидива. В конце исследования 49,0% пациентов, получавших плацебо, против 21,6% пациентов, получавших карипразин, имели рецидив симптомов шизофрении. Итак, время до развития рецидива (92 против 326 дней на основе 25-го перцентили) был значительно длиннее у группы, принимавшей карипразин, чем у группы, получавшей плацебо (р = 0,009).

Эффективность при преимущественно негативных симптомах шизофрении

Эффективность карипразину в лечении преимущественно негативных симптомов шизофрении исследовалась в 26-недельном многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем. Карипразин (диапазон доз 3-4 мг, целевая доза 4,5 мг) исследовался по сравнению с рисперидоном (диапазон доз 3-6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ преимущественно негативными симптомами шизофрении (n = 461). 86% пациентов были в возрасте до 55 лет, 54% из них были мужчинами.

ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ преимущественно негативные симптомы были определены как симптомы, продолжаются не менее 6 месяцев и характеризуются высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем положительных симптомов [(балл по показателю PANSS для негативных симптомов ≥ 24 балл ≥ 4 по меньшей мере в 2 с 3 показателей PANSS (N1 : уплощение эмоций, N4: отсутствие мотивации и N6: бедность речи) и значение показателя PANSS для позитивных симптомов ≤ 19]. Пациенты с такими вторичными негативными симптомами, как депрессивные симптомы средней и тяжелой степени и клинически значимое паркинсонизм (экстрапирамидные симптомы [ЭПС]) были исключены.

Как пациенты, которые лечились карипразином, так и пациенты, которые лечились рисперидоном, показали статистически достоверное улучшение в изменениях от исходного уровня до параметра первичной эффективности - балл показателя PANSS для негативных симптомов (PANSS-FSNS) (p <0,001). Однако, начиная с 14 недели, статистически достоверная разница наблюдалась в пользу карипразину сравнению с рисперидоном (p = 0,002) (Таблица 2). Как пациенты, которые лечились карипразином, так и пациенты, которые лечились рисперидоном, показали статистически достоверное улучшение в изменениях от исходного уровня к параметру вторичной эффективности - общий показатель по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (p <0,001). Однако, начиная с 10 недели, статистически достоверная разница наблюдалась в пользу карипразину сравнению с рисперидоном (p = 0,001) (таблица 2).

Как разницы по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р = 0,005) и по шкале улучшение (р <0,001), так и частота ответа по PANSS-FSNS (улучшение PANSS FSNS ≥ 30% на 26 недели, р = 0,003) подтвердили выводы относительно параметров первичной и вторичной эффективности.

Таблица 2. Итог результатов исследования RGH-188-005

Среднее значение LS = среднее наименьших квадратов.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency) отложило необходимости представления результатов исследования применения карипразину детям. По применению лекарственного средства детям см. раздел «Дети».

Психолептические средства, другие антипсихотические средства. Код АТХ N05A X15.

Потенциальное воздействие других препаратов на карипразин

Метаболизм карипразину и его основных активных метаболитов, дезметил-карипразину (DCAR) и дидезметилу-карипразину (DDCAR), преимущественно опосредуется CYP3A4 с минимальным влиянием CYP2D6.

Ингибиторы CYP3A4

Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, приводит к повышению содержания общего карипразину (сумма карипразину и его активных метаболитов) в плазме в 2 раза в течение непродолжительного (4 дня) сопутствующего применения, если учитываются несвязанные или несвязанные + связанные компоненты.

Через долгий период полувыведения активных компонентов карипразину дальнейшее повышение содержания общего карипразину в плазме может ожидаться при более длительного комбинированного приема. Поэтому комбинированный прием карипразину с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил) противопоказан. Следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Индукторы CYP3A4

Комбинированный прием карипразину с мощными или умеренными индукторами CYP3A4 может вызвать значительное повышение влияния общего карипразину, поэтому комбинированный прием карипразину и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), бозентан, эфавиренз, этравирин , модафинил, нафцилин) противопоказан.

Ингибиторы CYP2D6

Косвенные CYP2D6 пути играют незначительную роль в метаболизме карипразину, главный путь - через CYP3A4. Поэтому маловероятно, что ингибиторы CYP2D6 иметь клинически значимое влияние на метаболизм карипразину.

Потенциальное воздействие карипразину на другие препараты

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Карипразин - это ингибитор P-gp in vitro в его теоретически самой кишечной концентрации. Клинические последствия этого эффекта не полностью понятны, однако для использования таких субстратов P-gp с узкими терапевтическим индексом, как дабигатран и дигоксин, может потребоваться усиленный мониторинг и корректировка дозы.

Гормональные контрацептивы

Пока неизвестно, может карипразин снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, которые применяют их систематически, должны дополнительно применить барьерный метод.

Фармакодинамические взаимодействия

Принимая во внимание первичные эффекты на центральную нервную систему, препарат Реагила необходимо с осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем.

Действующее вещество: карипразин;

1 капсула содержит карипразину 4,5 мг (в виде карипразину гидрохлорида 4,905 мг).

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный кукурузный, магния стеарат.

Капсулы твердые титана диоксид, Е 171; желатин; специальный красный АС, Е 129; бриллиантовый синий FCF, Е 133; железа оксид желтый, Е172; чернила белого цвета для печати глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле) титана диоксид, Е 171; изопропанол; бутанол; аммиак водный; пропиленгликоль; симетикон.

Карипразин имеет слабый или умеренный влияние на способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Пациентов нужно предостеречь от работы с опасными механизмами, включая автотранспортом, пока они не будут полностью уверены, что лекарственное средство Реагила не имеет на них негативного влияния.

Женщины детородного возраста/женщины, используют контрацепцию

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время приема лекарственного средства Реагила. Пациентки детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 10 недель после приема последней дозы препарата Реагила. Пока неизвестно, может карипразин снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, которые используют их систематически, должны дополнительно использовать барьерный метод.

Беременность

Данные по применению карипразину беременным женщинам отсутствуют или ограничены.

Исследования на животных показали репродуктивной токсичности, включая пороками развития у крыс.

Применение препарата Реагила не рекомендуется во время беременности, а также женщинам детородного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию. После прекращения лечения карипразином из-за медленного вывода активных компонентов методы контрацепции следует применять в течение не менее 10 недель.

Новорожденные, на которых воздействовали антипсихотики (включая карипразином) во время третьего триместра беременности, находятся в группе риска развития таких побочных реакций, как экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут быть различной тяжести и продолжительности. Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром и нарушения приема пищи. Эти осложнения отличались по тяжести; если в некоторых случаях симптомы исчезали сами собой, то в других случаях новорожденные требовали лечения в отделении интенсивной терапии и длительной госпитализации. Поэтому за новорожденными нужно тщательно наблюдать.

Кормление грудью

До сих пор неизвестно, выделяются карипразин и его основные метаболиты с молоком человека. Карипразин и его метаболиты выделяются с молоком крыс во время лактации. Нельзя исключать влияния на новорожденных/младенцев. Во время лечения карипразином нужно прервать кормление грудью.

Фертильность

Эффект карипразину на фертильность человека не был изучен. В исследованиях на крысах наблюдались снижение фертильности и показателей оплодотворения у самок.

Безопасность и эффективность применения карипразину для детей (в возрасте до 18 лет) не установлено. Нет данных.

Для лечения шизофрении у взрослых пациентов.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение мощного или умеренного ингибитора CYP3A4.
• Одновременное применение мощного или умеренного индуктора CYP3A4.

Дозировка

Рекомендованная начальная доза карипразину составляет 1,5 мг один раз в сутки. Впоследствии доза в случае необходимости можно медленно повышать по 1,5 мг до максимальной 6 мг/сутки. Самая низкая эффективная доза должна поддерживаться согласно клинической оценке врача. Через долгий период полувыведения карипразину и его активных метаболитов изменения в дозировке не будут полностью отображаться в плазме в течение нескольких недель. Пациенты надо наблюдать относительно появления побочных реакций и ответа на лечение в течение нескольких недель после начала приема карипразину и после каждой смены дозы.

Переход с других антипсихотиков на карипразин

При переходе с других антипсихотиков на карипразин нужно учитывать постепенное перекрестное титрование с постепенным прекращением применения предшествующей терапии во время начала приема карипразину.

Переход с карипразину на другой антипсихотик

При переходе с карипразину на другой антипсихотик постепенного перекрестного титрования не будет происходить, поэтому прием нового антипсихотика можно начинать с его низкой дозы при прекращении использования карипразину. Нужно учитывать, что концентрация карипразину и его активных метаболитов в плазме уменьшится на 50% примерно в течение 1 недели.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин и <89 мл/мин) не нуждаются никаких корректировок дозы. Безопасность и эффективность карипразину для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CrCl <30 мл/мин) оценивались. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек не рекомендуется прием карипразину.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (5-9 по шкале Чайлд - Пью) не нуждаются в никаких корректировок дозы. Безопасность и эффективность карипразину у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10-15 по шкале Чайлд - Пью) не оценивали. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется прием карипразину.

Пациенты пожилого возраста

Доступных данных по лечению карипразином пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не хватает для выявления различий их ответа на лечение от ответа пациентов младшего возраста. Подбор дозы для пациентов пожилого возраста должно быть более осторожным.

Способ применения

Лекарственное средство Реагила применять перорально 1 раз в сутки в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Особенности применения

Суицидальные мысли и поведение

Возникновение суицидальности (суицидальные мысли, попытки совершения самоубийства и совершенное самоубийство) характерно для психических заболеваний, и она вообще наблюдается сразу после начала или изменения антипсихотической терапии. Терапия антипсихотиками должно сопровождаться наблюдением за пациентами, которые находятся в группе высокого риска.

Акатизия, возбуждение

Акатизия и возбуждения - это побочные эффекты антипсихотиков, возникающих достаточно часто. Акатизия - это расстройство движения, характеризуется чувством внутренней возбуждения и непреодолимой потребностью постоянно находиться в движении, а также такими действиями, как покачивание во время стояния или сидения, подъем ноги как при марширующих на месте, перекрещивания и розпрямляння ног во время сидения. Поскольку карипразин вызывает Акатизия и возбуждения, пациентам, которые склонны или уже проявляют симптомы акатизии, нужно применять с осторожностью. Акатизия развивается на ранних этапах лечения. Поэтому важно проводить тщательный мониторинг на первом этапе лечения. Профилактика включает медленное повышение дозы терапевтические мероприятия включают незначительное снижение дозы карипразину или лекарственных средств для лечения экстрапирамидных симптомов. Доза может изменяться в зависимости от индивидуального ответа и переносимости.

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия - это синдром, который проявляется ритмичными непроизвольными движениями преимущественно языка и/или лица и может развиваться у пациентов, которые лечатся антипсихотиками. Если симптомы поздней дискинеии появляются у пациента, лечится карипразином, нужно рассмотреть необходимость прекращения лечения.

Болезнь Паркинсона

Если антипсихотические средства назначаются пациентам с болезнью Паркинсона, то возможно обострение фонового заболевания и ухудшение течения болезни Паркинсона. Поэтому, назначая карипразин пациентам с болезнью Паркинсона, врачи взвешивать соотношение польза/риск.

Симптомы со стороны глаз/катаракта

В доклинических исследованиях карипразину у собак было замечено помутнение хрусталика/катаракта. Однако причинно-следственная связь между изменениями в хрусталике/катарактой, наблюдавшиеся во время исследований у людей, и применением карипразину ни был установлен. Однако пациентам, у которых могут развиться симптомы, потенциально имеющих отношение к катаракты, нужно посоветовать пройти офтальмологическое обследование, а затем повторно оценить их для продолжения лечения.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Потенциально летальный комплекс симптомов, называется злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС), отмечается при лечении антипсихотиками. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, повышенный уровень КФК в сыворотке, изменен психическое состояние и признаки расстройства вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, гипергидроз и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развиваются симптомы, указывающие на ЗНС, или у него появляется высокая температура по неизвестным причинам без дополнительных клинических проявлений ЗНС, применение карипразину должно быть немедленно прекращено.

Судороги и конвульсии

Карипразин нужно осторожно назначать пациентам, у которых в анамнезе судороги или патологические состояния, потенциально снижают судорожный порог.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Действие карипразину у пациентов пожилого возраста с деменцией ни была изучена, поэтому препарат не рекомендуется к применению таким пациентам за повышенного риска общей летальности.

Симптомы

Сообщалось о случайном острая передозировка (48 мг/сут) у одного пациента. У этого пациента появились ортостаз и седативный эффект. Состояние пациента полностью восстановился в тот же день.

Лечение при передозировке

Лечение при передозировке должно быть поддерживающее, включая поддержку свободной проходимости дыхательных путей, насыщением кислородом и вентиляцией, а также симптоматическое. Наблюдение за сердечно-сосудистой системой должно начинаться немедленно и включать ЭКГ мониторинг для выявления возможных аритмий. В случае возникновения тяжелых экстрапирамидных симптомов следует применить антихолинергические препараты. Поскольку карипразин сильно связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет полезной для лечения передозировки. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до тех пор, пока состояние пациента не восстановится.

Карипразин не имеет специфического антидота.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Температура хранения от 5°C до 25°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат применяется для лечения шизофрении у взрослых пациентов.