ΠΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅. ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½ Π±ΡΡΡΡΠΎ Π²ΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π΅ΡΡΡ, Π° Π΅Π³ΠΎ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Π΄ΠΎΡΡΠΈΠ³Π°Π΅ΡΡΡ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 1,3 ΡΠ°ΡΠ°. ΠΠ°ΠΊΠΎΠΏΠ»Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π½Π΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ. Π‘ΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠΉ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Ρ Π±ΠΈΠΎΠ΄ΠΎΡΡΡΠΏΠ½ΠΎΡΡΠΈ Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½Π° ΠΏΡΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ 61%.
Π Π°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅. ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ in vitro ΠΈ in vivo ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΡΠΎ Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½ ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠΎΠΌ Pgp (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΠ·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ Ρ ΠΊΠ΅ΡΠΎΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ, ΡΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΈ Π΄ΠΈΠ»ΡΠΈΠ°Π·Π΅ΠΌΠΎΠΌ») ΠΈ OATP (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «ΠΠ·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ Ρ Π³ΡΠ΅ΠΉΠΏΡΡΡΡΠΎΠ²ΡΠΌ ΡΠΎΠΊΠΎΠΌ»). ΠΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½, ΠΎΡΠ΅Π²ΠΈΠ΄Π½ΠΎ, Π½Π΅ ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠΎΠΌ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΡΠΈΠΊΠ° BCRP ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΡΡ
ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΡΠΈΠΊΠΎΠ² ΠΠ‘Π’2, ΠΠΠ’1 ΠΈ ΠΠΠ’3. ΠΠ°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ in vitro Π½Π΅ Π΄Π°ΡΡ ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ ΡΡΠΈΡΠ°ΡΡ, ΡΡΠΎ Π² ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½ΠΎΠΌ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΎΡΠΎΠΊΠ΅ Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½ ΠΏΠΎΠ΄Π°Π²Π»ΡΠ΅Ρ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
Π±Π΅Π»ΠΊΠΎΠ²-ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΡΠΈΠΊΠΎΠ², ΠΊΠ°ΠΊ P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 ΠΈ NTCP, ΠΏΠΎΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΡ Π΅Π³ΠΎ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΠΎΡΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ P-gp, OATP2B1 ΠΈ OCT1 Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½Π°Ρ ΠΈ Ρ
Π°ΡΠ°ΠΊΡΠ΅ΡΠΈΠ·ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Π΅ΠΌ IC50 ≥ 300 ΠΌΠΊΠΌ, ΡΡΠΎ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΠΏΡΠ΅Π²ΡΡΠ°Π΅Ρ ΡΠ°ΡΡΠ΅ΡΠ½ΡΠΉ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Ρ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ (Cmax) Π² ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½Π°. Π’Π°ΠΊΠΈΠΌ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠΌ, ΠΏΠΎΠ΄ΠΎΠ±Π½ΡΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Π±Π΅Π· ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡ. ΠΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ Π°Π½Π°Π»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ½ΡΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ ΡΠΊΠ°Π·ΡΠ²Π°ΡΡ Π½Π° ΡΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ Π±Π΅Π»ΠΊΠΎΠ²-ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΡΠΈΠΊΠΎΠ², Π½Π°Ρ
ΠΎΠ΄ΡΡΠΈΡ
ΡΡ Π² ΡΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠΎΠΉ ΠΎΠ±ΠΎΠ»ΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΠΈΡΠ΅ΡΠ½ΠΈΠΊΠ° (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ P-gp), ΠΈΡΠΊΠ»ΡΡΠΈΡΡ Π½Π΅Π»ΡΠ·Ρ. ΠΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π² ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ·Π°Ρ
84-90% Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½Π° ΡΠ²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π΅ΡΡΡ Ρ Π±Π΅Π»ΠΊΠ°ΠΌΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ. Π ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡΡ
in vitro Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½ Π½Π΅ ΠΏΡΠΎΡΠ²ΠΈΠ» ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΈΠ½Π΄ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΠΎΠ΄Π°Π²Π»ΡΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΠΈΠ·ΠΎΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² CYP450.
ΠΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠ΅. Π ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΈ Π±Π°Π»Π°Π½ΡΠ° ΠΌΠ°ΡΡΡ, ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ΠΌ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π², ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ 14C-Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½Π° Π² Π΄ΠΎΠ·Π΅ 20 ΠΌΠ³ ΠΏΠΎΡΡΠΈ 95% ΠΏΡΠΈΠ½ΡΡΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΎΠΊΠ°Π·ΡΠ²Π°Π»ΠΈΡΡ Π² ΠΌΠΎΡΠ΅ (28,3%) ΠΈ ΠΊΠ°Π»Π΅ (66,5%) Π² Π½Π΅ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½Π½ΠΎΠΌ Π²ΠΈΠ΄Π΅ Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½Π°, Ρ ΡΠ΅Π³ΠΎ ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΡΠ΄Π΅Π»Π°ΡΡ Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄, ΡΡΠΎ Π² ΠΎΡΠ³Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΠ΅ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ° Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ. Π ΡΡΠ΅Π΄Π½Π΅ΠΌ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½Π° Ρ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π² ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ 14,5 Ρ.
ΠΠΈΠ½Π΅ΠΉΠ½ΠΎΡΡΡ. Π ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅ΠΌΠΎΠΌ Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Π΅ Π΄ΠΎΠ· (ΠΎΡ 5 Π΄ΠΎ 220 ΠΌΠ³) Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½ ΠΎΠ±Π½Π°ΡΡΠΆΠΈΠ²Π°Π΅Ρ Π»ΠΈΠ½Π΅ΠΉΠ½ΡΡ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ Ρ Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΎΠΉ ΠΌΠ΅ΠΆΠΈΠ½Π΄ΠΈΠ²ΠΈΠ΄ΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ Π²Π°ΡΠΈΠ°Π±Π΅Π»ΡΠ½ΠΎΡΡΡΡ.
ΠΠ°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ. ΠΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ΠΌ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ ΡΠ°Π·Π»ΠΈΡΠ½ΡΠΌ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΎ, ΡΡΠΎ Π² ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅ Π½ΠΎΡΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ (Π‘ΠΠ€> 80 ΠΌΠ»/ΠΌΠΈΠ½/1,73 ΠΌ2) ΡΡΠ΅Π΄Π½ΡΡ AUC0- (± ΡΡ. ΠΎΡΠΊΠ».) ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ 737,4 (± 260,8 ) Π½Π³ • Ρ/ΠΌΠ», ΠΏΡΠΈ Π½Π°Π»ΠΈΡΠΈΠΈ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠΉ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ Π»Π΅Π³ΠΊΠΎΠΉ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ ΡΡΠΆΠ΅ΡΡΠΈ (Π‘ΠΠ€ = 50-80 ΠΌΠ»/ΠΌΠΈΠ½/1,73 ΠΌ2) ΡΡΠΎΡ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Ρ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ 967,4 (± 140,2) Π½Π³ • Ρ/ΠΌΠ», Π² ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠΉ ΡΡΠ΅Π΄Π½Π΅ΠΉ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ ΡΡΠΆΠ΅ΡΡΠΈ (Π‘ΠΠ€ = 30- <50 ΠΌΠ»/ΠΌΠΈΠ½/1,73 ΠΌ2) - 1384,2 (± 263,23) Π½Π³ • Ρ/ΠΌΠ», Π° Π² ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠΉ ΡΡΠΆΠ΅Π»ΠΎΠΉ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ (Π‘ΠΠ€ <30 ΠΌΠ»/ΠΌΠΈΠ½/1,73 ΠΌ2) - 1708,5 (± 699,0) Π½Π³ • Ρ/ΠΌΠ».
Π£ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ Π½ΠΎΡΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠ΅ΠΉ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ ΡΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠΉ (± ΡΡ. ΠΎΡΠΊΠ».) ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½Π° ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ» 9,3 Ρ (± 2,8), Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΌΠΈ Π»Π΅Π³ΠΊΠΎΠΉ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ ΡΡΠΆΠ΅ΡΡΠΈ - 15,1 Ρ (± 7,7), Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄Π½Π΅ΠΉ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ ΡΡΠΆΠ΅ΡΡΠΈ - 10,5 Ρ (± 2,3), Π° Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΌΠΈ ΡΡΠΆΠ΅Π»ΠΎΠΉ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ - 18,4 Ρ (± 11,4). ΠΡΠ°ΠΊΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Ρ Π²ΡΠ΅Ρ
ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 48-72 Ρ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½ Π² ΠΌΠΎΡΠ΅ Π½Π΅ ΠΎΠΊΠ°Π·ΡΠ²Π°Π»ΡΡ. ΠΠΎΠ΄ΠΎΠ±Π½ΡΠ΅ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠΈ Π½Π΅ Π΄ΠΎΠ»ΠΆΠ½Ρ ΠΈΠΌΠ΅ΡΡ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΈ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ Π½Π° Π±Π΅Π·ΠΎΠΏΠ°ΡΠ½ΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½Π°, ΠΏΠΎΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΡ Π΅Π³ΠΎ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΌΠΈ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ ΠΎΡΡΠ°ΡΡΡΡ Π² Π±Π΅Π·ΠΎΠΏΠ°ΡΠ½ΡΡ
ΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π°Ρ
.
ΠΠ°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ. Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ Π΄Π°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΏΠΎ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ Ρ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ ΠΎΡΡΡΡΡΡΠ²ΡΡΡ. Π ΠΎΡΠ³Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΠ΅ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ° Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½ Π½Π΅ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ. Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ, Π² ΠΊΠΎΡΠΎΡΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°Π»ΠΈ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΡ Ρ Π½Π°ΡΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ, ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΡΠΎ Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½ Π³Π»Π°Π²Π½ΡΠΌ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠΌ Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡ ΠΏΠΎΡΠΊΠ°ΠΌΠΈ, Π° Ρ ΠΆΠ΅Π»ΡΡΡ, Π²Π΅ΡΠΎΡΡΠ½ΠΎ, Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡ Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ. ΠΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ Π½Π΅ ΠΈΠΌΠ΅ΡΡ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΠ³ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ Π½Π° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½Π°.
ΠΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΡ ΠΏΠΎΠΆΠΈΠ»ΠΎΠ³ΠΎ Π²ΠΎΠ·ΡΠ°ΡΡΠ°. ΠΠ°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΎ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠ΅ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΡΠ°ΡΡΠ΅ 65 Π»Π΅Ρ ΠΎΠ³ΡΠ°Π½ΠΈΡΠ΅Π½Ρ. Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΠΏΠ°ΡΠ°ΠΌΠ΅ΡΡΡ Π±ΠΈΠ»Π°ΡΡΠΈΠ½Π° Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΡΠ°ΡΡΠ΅ 65 Π»Π΅Ρ ΠΈ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² 18-35 Π»Π΅Ρ ΡΡΠ°ΡΠΈΡΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎ Π½Π΅ ΠΎΡΠ»ΠΈΡΠ°ΡΡΡΡ.
ΠΠ΅ΡΠΈ. ΠΠ°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΏΠΎ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠ΅ Ρ ΠΏΠΎΠ΄ΡΠΎΡΡΠΊΠΎΠ² (12-17 Π»Π΅Ρ) ΠΎΡΡΡΡΡΡΠ²ΡΡΡ, ΡΠ°ΠΊ ΠΊΠ°ΠΊ Π΄Π»Ρ ΡΡΠΎΠ³ΠΎ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π° ΡΡΠΈΡΠ°Π΅ΡΡΡ ΡΠΌΠ΅ΡΡΠ½ΡΠΌ ΡΠΊΡΡΡΠ°ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠΈΡ Π΄Π°Π½Π½ΡΡ
, ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π½Π½ΡΡ
Ρ Π²Π·ΡΠΎΡΠ»ΡΡ
.