Нексавар® табл. п/о 200 мг № 112

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 200 мг. По 28 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной пачке.

Таблетки , покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки красного цвета, с одной стороны таблетки с маркировкой в ​​виде « байеровского креста » , с другой – цифра 200.

Сорафениб является мультикиназным ингибитором и демонстрирует антипролиферативные и антиангиогенные свойства in vitro и in vi v o .

Механизм действия и фармакодинамическое воздействие

Сорафениб является мультикиназным ингибитором, снижающим пролиферацию опухолевых клеток in vitro . Сорафениб ингибирует рост опухоли человеческих опухолевых ксенотрансплантантов у иммуноскомпроментированных мышей путем угнетения ангиогенеза опухолей. Сорафениб ингибирует активность внутриклеточных киназ, присутствующих в опухолевой клетке ( CRAF , BRAF , V 600 E BRAF , c - KIT и FLT -3) и сосудистой системы опухоли ( CRAF , VEGFR -2, VEGFR -3 и PDGFR -ß). RAFКиназы представляют собой серин/треониновые киназы, в то время как c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR -β являются рецепторными тирозинкиназами.

Клиническая эффективность

Клиническую безопасность и эффективность сорафениба исследовали у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), почечно-клеточным раком (НКР) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Исследование 3 (исследование 100554) было международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фазы ІІІ с участием 602 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Демографические данные и характеристики заболевания были сравнимы между группой сорафениба и плацебо по шкале Восточной объединенной онкологической группы ( ECOG ) (статус 0: 54% по сравнению с 54%; статус 1: 38% по сравнению с 39%; статус 2: 8% сравнительно с 7%), стадиями TNM (стадия I : <1% по сравнению с <1%; стадия II : 10,4% по сравнению с 8,3%; стадия III : 37,8% по сравнению с 43,6%; стадия IV : 50,8 % (по сравнению с 46,9 %) и стадиями BCLC ( Barcelona Clinic Liver Cancer stag е) (стадия B : 18,1% по сравнению с 16,8%; стадия C : 81,6% по сравнению с 83,2%; стадия D : <1% по сравнению с 0%).

Исследование было завершено после того, как в рамках планируемого промежуточного анализа общей выживаемости (ЗВ) были достигнуты критерии подтверждения эффективности. Результаты этого исследования показали статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо по отношению к ЗВ (относительный риск – 0,69; р = 0,00058, см. таблицу 1). Имеющиеся ограниченные данные этого исследования для пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлда-Пью, в исследование был включен только один пациент класса С по классификации Чайлда-Пью.

Таблица 1. Результаты исследования 3 (исследование 100554) при гепатоцеллюлярной карциноме

ДИ – доверительный интервал.

ВР – отношение рисков, сорафениб/плацебо.

* Стратифицированный логранговой критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний критерий досрочного завершения исследования альфа=0,0077).

** Независимая радиологическая оценка.

Во втором (Исследование 4) международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы ІІІ с участием 226 пациентов с прогрессивной формой ГЦК оценивали клинические преимущества сорафениба. Это исследование, проводившееся в Китае, Корее и Тайване, подтвердило выводы Исследования 3 относительно положительного профиля преимущества/риск сорафениба (ВР (ЗВ): 0,68; p = 0,01414 ).

Согласно предварительно определенным стратифицированным факторам (статус ECOG , наличие или отсутствие макроскопических сосудистых инвазий и/или внепеченочного распространения опухоли) в обоих исследованиях 3 и 4 засвидетельствовано статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо в отношении ОВ. Данные поискового субгруппового анализа позволяют предположить, что пациенты с удаленными метастазами на этапе включения получали менее выраженное терапевтическое воздействие.

Почечно-клеточный рак

Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар при лечении распространенного ^{почечно} -клеточного рака (НКР) изучали в двух клинических исследованиях:

Исследование 1 (исследование 11213) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебоконтролируемым исследованием фазы ІІІ с участием 903 пациентов. В исследование были включены только пациенты с НКС и низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга). Первичными конечными точками были ЗВ и ВБП.

Приблизительно половина пациентов имела статус 0 по шкале ECOG и половина пациентов находились в группе с низким риском по классификации MSKCC. ВБП определяли путем слепой независимой радиологической оценки с использованием критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). ВБП определяли на 342 полиях у 769 пациентов. Средний показатель ВБП составил 167 дней для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба, по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95% ДИ: 0,35-0,55; р < 0,000001) . Возраст, прогнозируемая степень риска MSKCC, статус ECOG и проведение предварительной терапии не влияли на эффект лечения.

Промежуточный налез (второй промежуточный налез) ЗВ было проведено с 367 летальными последствиями у 903 пациентов. Номинальное значение альфа для этого анализа составило 0,0094. Медиана выживаемости составила 19,3 месяцев для пациентов рандомизированных в группу сорафениба по сравнению с 15,9 месяцев для пациентов в группе плацебо (ВР = 0,77; 95% ДИ: 0,63 – 0,95; p = 0,015). К моменту данного анализа около 200 пациентов перешли из группы плацебо в группу открытого применения сорафениба.

Исследование 2 проводилось как исследование фазы II по изучению отмены терапии у пациентов с метастазирующими злокачественными опухолями, включая почечно-клеточный рак. Пациенты с установленным заболеванием, получавшим терапию сорафенибом, были рандомизированы в группу плацебо или продолжили терапию сорафенибом. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) с НКС была значительно длиннее в группе применения сорафениба (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) ( p = 0,0001 ; ВР = 0,29 ) .

Дифференцированный рак щитовидной железы

Исследование 5 (исследование 14295) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебоконтролированным исследованием фазы ІІІ с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (РЙ) местнораспространенным или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком. Основным критерием оценки была ВБП по результатам независимой радиологической оценки с применением критериев оценки ответа при солидных опухолях RECIST. Дополнительные показатели эффективности включали ОП, уровень опухолевого ответа и длительность опухолевого ответа. После прогрессирования пациенты могли перейти на открытое применение сорафениба.

Все пациенты имели активно прогрессирующее заболевание, определенное как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения в исследование и рефрактерный к терапии радиоактивным йодом ДРЩЗ. Рефрактерность к терапии РЙ определялась отсутствием поглощения йода по данным сканирования, либо применена кумулятивная доза РЙ ³ 22,2 ГБк, либо прогрессированием после терапии РЙ в течение 16 месяцев после включения, либо после каждых двух терапий РЙ, проведенных с интервалом 16 месяцев.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания были сравнимы между двумя группами терапии. Метастазы наблюдались у пациентов в легких – в 86%, в лимфатических узлах – в 51% и в костях – в 27%. Средняя кумулятивная активность терапии РЙ, проведенной до включения в исследование, составила 14,8 ГБк. 56,8% пациентов с популяцией исследования имели папиллярный рак, 25,4% – фолликулярный и 9,6% – низкодифференцированный рак.

Медиана ВБП составила 10,8 месяцев в группе применения сорафениба по сравнению с 5,8 месяцев в группе плацебо (ВР = 0,587; ДИ: 0,454; 0,758; р<0,0001). Воздействие сорафениба на показатель ВБП не зависело от географического региона, возраста до или от 60 лет, пола, гистологического субтипа и наличия или отсутствия метастазов в кости.

Согласно анализу ОВ проведенного через 9 месяцев после окончания сбора данных для окончательного анализа ВБП не отмечено статистически значимых отличий общих показателей выживаемости в обеих терапевтических группах (ОР = 0,884; 95% ДИ: 0,633; 1,236; значение
р 0,236). Медиана ЗВ не была достигнута для сорафениба и составила 36,5 месяцев для плацебо. 157 (75%) пациентов, рандомизированных в контрольную группу, перешли на открытое применение сорафениба, а в группе, получавшей сорафениб, открытое применение начал 61 пациент (30%).

Средняя продолжительность терапии в двойном слепом периоде составляла 46 недель (интервал 0,3-135) для пациентов, получавших сорафениб и 28 недель (интервал 1,7-132) для пациентов, получавших плацебо.

Согласно RECIST не наблюдалось полного ответа (ПВ). Общая частота ответа [ПВ + частичный ответ (ЧВ)] согласно независимой радиологической оценке была выше в группе применения сорафениба (24 пациента; 12,2 %) по сравнению с группой применения плацебо (1 пациент; 0,5 %), одностороннее значение р< 0,0001. Средняя продолжительность ответа составляла 309 дней (95% ДИ: 226; 505 дней) у пациентов, которые применяли сорафениб и имели частичный ответ.

Ретроспективный субгруппный анализ максимального размера опухолей свидетельствовал в пользу терапевтического воздействия сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с максимальным размером опухолей 1,5 см или более [ВР 0,54 (95% ДИ: 0,41-0,71)] в то время как количественно низшее влияние наблюдалось у пациентов с максимальным размером опухолей менее 1,5 см [ВР 0,87 (95% ДИ: 0,40-1,89)].

Ретроспективный субгруппный анализ симптомов тиреоидной карциномы на этапе включения свидетельствовал в пользу терапевтического воздействия сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с выявленными симптомами или без выявленных симптомов. ВР показателя ВБП составил 0,39 (95% ДИ: 0,21-0,72) для пациентов с выявленными симптомами на этапе включения и 0,60 (95% ДИ: 0,45-0,81) для пациентов без выявленных симптомов на этапе включения.

Удлинение интервала QT

В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом использовании измерения QT / QTc фиксировались у 31 пациента на этапе включения (предварительное лечение) и после терапии. После одного 28-дневного цикла лечение при максимальной концентрации сорафениба QTc B удлинялось на 4±9 мс и QTcF на 9±18 мс по сравнению с плацебо на этапе включения. Не наблюдалось QTc B или QTcF >500 мс во время мониторинга ЭКГ после лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Европейское медицинское агентство отложило обязательство по представлению результатов исследований во всех подгруппах представителей детской популяции для рака почки и почечноклеточного рака (за исключением нейробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, мезобластической нефромы, почечной медуллярной карциномы и карциномы. желчных протоков (за исключением гепатобластомы) дифференцированного рака щитовидной железы (для ознакомления с информацией о применении у детей см. раздел «Дети»).

Всасывание и биодоступность

После приема таблеток сорафениба его относительная биодоступность составляет 38-49% по сравнению с раствором для перорального применения. Абсолютная биодоступность неизвестна.

После приема внутрь пиковые концентрации сорафениба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа. При приеме в пищу с высоким содержанием жира абсорбция снижалась на 30% по сравнению с приемом натощак.

Средняя _Сmax и AUC увеличиваются менее чем пропорционально при дозах свыше 400 мг, которые применяют перорально дважды в сутки. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет 99,5%.

Многократное применение сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приемом приводит к увеличению его накопления в 2,5-7 раз. Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в пределах 7 сут его применения, при этом отношение пиковой концентрации к самой низкой концентрации составляет менее 2.

Оценку равновесных концентраций сорафениба после применения препарата Нексавар в дозе 400 мг 2 раза в сутки проводили у пациентов с ДРЩЖ, НКС и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с ДРЩЗ была в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2,3 раза выше концентрации, отмеченной у больных с НКС. Причина повышения концентрации сорафениба у пациентов с ДРЩЗ неизвестна.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения сорафениба составляет около 25-48 часов. Сорафениб предпочтительно подвергается окислительному метаболизму в печени с участием CYP3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте микроорганизмами с глюкуронидазной активностью, что способствует повторной реабсорбции неконъюгированной активной субстанции. Одновременное применение с неомицином указывало на взаимодействие в рамках данного процесса и снижение средней биодоступности сорафениба на
54%.

В состоянии равновесия примерно 70-85% циркулирующих в плазме производных сорафениба является сорафенибом в неизмененном виде. Восемь метаболитов сорафениба были идентифицированы, из них пять были обнаружены в плазме крови. Основной метаболит сорафениба в плазме крови – N - оксид пиридина – показал in vitro сравнимую с сорафенибом активность. В состоянии равновесия этот метаболит составляет примерно 9-16% всех циркулирующих метаболитов.

После перорального применения раствора сорафениба в дозе 100 мг 96% дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77% дозы экскретировалось с калом, а 19% с мочой в виде глюкуронидированных метаболитов. Немодифицированный сорафениб, составлявший 51% дозы, был обнаружен в стуле, а не в моче, указывая на то, что экскреция с желчью неизмененной активной субстанции может способствовать выведению сорафениба.

Фармакокинетика в особых популяциях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста (до 65 лет) или пола пациентов.

Педиатрические пациенты

Исследований фармакокинетики сорафениба у педиатрических пациентов не проводилось.

Расовая принадлежность

Отсутствует клинически значимая разница в фармакокинетике между представителями европеоидной расы и азиатами.

Почечная недостаточность

В ходе 4 исследований фазы I стационарная экспозиция к сорафенибу была схожа у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом использовании (разовая доза сорафениба 400 мг) не наблюдалось взаимосвязи между распределением сорафениба и функцией почек у пациентов с нормальной почечной функцией, с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе .

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Чайлда-Пью значения экспозиции были сравнимыми и в пределах диапазонов, которые наблюдались у пациентов без печеночной недостаточности. Фармакокинетика (ФК) сорафениба у пациентов без ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В была подобна ФК у здоровых добровольцев. Отсутствуют данные о пациентах с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда-Пью. Сорафениб выводится преимущественно печенью, поэтому экспозиция может увеличиваться у данной категории пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Были получены положительные результаты на кластогенность в тестовой системе клеток млекопитающих in vitro (Chinese Hamster Ovaries), где наблюдалась метаболическая активность. При проведении теста Эймса и тестовой системе in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафениб не показал мутагенного действия. Промежуточный продукт синтеза сорафениба, который также содержится в составе активной субстанции в незначительных количествах (< 0,15%), показал положительный результат при проведении бактериального теста на мутагенность in vitro (тест Эймса).

Исследование канцерогенности сорафениба не проводилось.

Отдельные доклинические исследования влияния сорафениба на фертильность не проводились. Однако, можно ожидать нежелательный эффект на мужскую и женскую фертильность, поскольку результаты исследований применения повторных доз у животных показали изменения в мужских и женских половых органах при экспозиции ниже ожидаемой клинической экспозиции (основываясь на показателях AUC ). Типичными изменениями у крыс были признаки дегенерации и ретардации яичек, придатков яичек, простаты и семенных пузырьков. У самок крыс выявляли центральный некроз желтого тела ( Corpus luteum ) и нарушение формирования фолликул в яичниках. У собак выявляли дегенерацию яичек и олигоспермию.

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназ.

Код АТХ L01Х Е05.

Индукторы метаболических ферментов

Применение рифампицина в течение 5 дней до однократной дозы сорафениба обусловило снижение AUC сорафениба в среднем на 37%. Другие индукторы цитохрома CYP 3 A 4 и/или глюкуронидации (например препараты, содержащие экстракт травы зверобоя, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) также могут повышать метаболизм сорфениба и соответственно снижать концентрации сорафениба.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4

Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4, вводимый 1 раз в сутки в течение 7 дней здоровым добровольцам, не изменял средний показатель AUC после однократной дозы 50 мг сорафениба. Эти данные свидетельствуют о том, что клинически значимые взаимодействия сорфениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятны.

Субстраты CYP 2 B 6, CYP 2 C 8 и CYP 2 C 9

Сорафениб ингибирует CYP 2 B 6 , CYP 2 C 8 и CYP 2 C 9 in vitro со сравнительной интенсивностью. Однако в клинических фармакокинетических исследованиях одновременный прием сорафениба 400 мг дважды в сутки вместе с циклофосфамидом, субстратом CYP 2 B 6 или паклитакселом, субстратом CYP 2 C 8 не показал клинически значимого ингибирования. Эти данные указывают на то, что сорафениб при применении в рекомендованной дозе 400 мг дважды в сутки не является ингибитором in vivo CYP 2 B 6 или CYP 2C8 .

Кроме того, одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не привел к изменению средних значений протромбинового времени/международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Поэтому можно ожидать, что риск клинически значимого ингибирования сорафенибом in vivo субстрата CYP2C9 низкий. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сопутствующую терапию варфарином или фенпрокумоном (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты CYP 3А4, CYP 2 D 6 и CYP 2 C 19

Одновременный прием сорафениба и мидазолама, декстраметаморфана или омепразола, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, не повлиял на экспозицию указанных препаратов. Это свидетельствует о том, что сорафениб не является ни ингибитором, ни индуктором этих изоэнзимов цитохрома P 450 . Поэтому клинически значимые взаимодействия сорфениба с субстратами этих ферментов маловероятны.

Субстраты UGT 1 A 1 и UGT 1 A 9

In vitro сорафениб ингибирует глюкуронизацию путем воздействия на субстраты UGT 1 A 1 и UGT 1 A 9. Клиническая значимость этих данных в настоящее время неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

In vitro исследования индукции энзимов CYP

Активность CYP 1А2 и CYP 3А4 не изменилась после терапии культивируемыми человеческими гепатоцитами с сорафенибом; маловероятно, что сорафениб является индуктором CYP 1А2 и CYP 3А4.

Субстраты Р-гликопротеина

In vitro сорафениб ингибирует транспортный протеин Р-гликопротеин. Повышенные плазменные концентрации субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, нельзя исключать при одновременном применении сорафениба.

Комбинация с другими антинеопластическими средствами

Во время клинических исследований сорафениб применяли вместе с различными антинеопластическими средствами, включая гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доксетаксель, циклофосфамид в стандартном режиме дозировки. Сорафениб не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или циклофосфамида.

Паклитаксел/карбоплатин

• Применение паклитаксела (225 мг/м ² ) и карбоплатина ( AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг дважды в день) с трехдневным перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина) не оказывало значительного влияния. фармакокинетику плаклитаксела.
• Одновременное применение паклитаксела (225 мг/м ² один раз каждые три недели) и карбоплатина ( AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг дважды в день без перерыва в дозировке сорафениба) приводило к повышению распределения сорафениба на 47 %, плаклитакселу – на % и 6-ОН плаклитаксела на 50%. Воздействия на фармакокинетику карбоплатина не наблюдалось.

Указанные данные указывают на отсутствие необходимости корректировки дозы плаклитаксела и карбоплатина при одновременном применении с сорафенибом с трехдневным перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина). Клиническая значимость повышения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении сорафениба без перерыва в дозировке неизвестна.

Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (750-1050 мг/м ² 2 раза в сутки с 1 по 14 день каждый 21 день) и сорафениба (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки, длительный непрерывный прием) не приводило к значительным изменениям. в экспозиции сорафениба, но регистрировалось 15-50% увеличения экспозиции капецитабина и 0-52% увеличения экспозиции 5-FU. Клиническое значение такого незначительного/умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-FU при их одновременном применении с сорафенибом в настоящее время неизвестно.

Доксорубицин/иринотекан

Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном применении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение этих наблюдений окончательно не установлено (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел

Сопутствующее применение доцетаксела (75 или 100 мг/м ² один раз в сутки в течение 21 дня) с сорафенибом (200 или 400 мг дважды в сутки в течение 19 дней с 21-дневного курса лечения, начало приема – второй день курса), применявшегося с трехдневным перерывом при приеме доцетаксела, обусловило повышение AUC доцетаксела на 36-80% и рост его максимальной плазменной концентрации С _max на 16-32%. Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб вместе с доцетакселом . См. раздел «Особенности применения»).

Воздействие сорафениба на другие лекарственные средства

Неомицина. Одновременное применение неомицина, несистемного противомикробного лекарственного средства, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, влияет на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба (см. раздел Фармакокинетические свойства) приводило к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, применявших 5-дневный режим неомицина, средняя экспозиция сорафениба была снижена на 54%. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не было изучено, однако, вероятно, будет зависеть от их способности взаимодействовать с микроорганизмами с глюкуронидазной активностью.

Лекарственные средства, приводящие к повышению уровня рН желудка

Растворимость сорафениба в воде зависит от уровня рН – чем больше уровень рН, тем хуже растворимость. Однако ингибитор протонной помпы омепразол при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней не приводит к клинически значимым изменениям экспозиции однократной дозы сорафениба. Коррекция дозы препарата Нексавар не требуется.

действующее вещество : сорафениб;

1 таблетка содержит сорафениба тозилата 274 мг (что соответствует 200 мг сорафениба);

другие составляющие : целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Не проводилось изучение влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. О случаях воздействия сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не сообщалось.

Беременность. Нет данных о применении сорафениба беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая мальформации (см. раздел «Фармакологические свойства»). В ходе исследований на крысах сорафениб и его метаболиты проникали через плаценту и ожидается, что сорафениб оказывает вредное влияние на плод.

Сорафениб не следует применять в период беременности, кроме явной необходимости после тщательной оценки потребностей матери и рисков для плода.

Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции при терапии сорафенибом.

Лактация. Неизвестно, экскретируется ли сорафениб в грудное молоко человека. В ходе исследований на животных сорафениб и его метаболиты экскретировались в молоко. Поскольку сорафениб может навредить росту и развитию младенцев (см. раздел «Фармакологические свойства»), следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания во время терапии сорафенибом.

Фертильность. Результаты исследований на животных указывают на то, что сорафениб может снижать фертильность у женщин и мужчин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Контрацепция

Женщины. Применение лекарственного средства Нексавар может оказать вредное влияние на плод при применении беременными женщинами. Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 6 месяцев после последней дозы лекарственного средства Нексавар ^.

Мужчины. На основе данных генотоксичности и данных репродуктивных исследований на животных мужчины с партнерами репродуктивного возраста или беременностью должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после применения последней дозы лекарственного средства Нексавар

Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар детям не установлены. Данные отсутствуют.

• Почечно-клеточный рак (НКР).

Нексавар назначают для лечения пациентов с распространенной формой почечно-клеточного рака, предварительно получавших базовое лечение интерфероном-альфа или интерлейкином-2 или не подходящих для такого лечения.

• Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).

Нексавар назначают  для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

• Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Нексавар назначают для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим, прогрессирующим, дифференцированным раком (папиллярный/фолликулярный/из клеток Гюртля) щитовидной железы, рефрактерным к лечению радиоактивным йодом.

• Гиперчувствительность к сорафенибу или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Препарат противопоказан при одновременном назначении с карбоплатином и паклитакселом больным с плоскоклеточным раком легких (см. «Особенности применения»).

Лечение должно проходить под наблюдением врача с опытом противораковой терапии.

Дозировка

Рекомендуемая суточная доза для взрослых составляет 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 раза в сутки (эквивалентно общей суточной дозе 800 мг).

Курс лечения должен длиться так долго, пока отмечается клиническая эффективность препарата или до появления тяжелых токсических реакций.

Корректировка дозировки

Менеджмент подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения терапии или снижения дозы сорафениба.

В случае необходимости снижения дозы во время терапии ГКЦ и НКС доза препарата Нексавар может быть снижена до 2 таблеток по 200 мг сорафениба 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Если снижение дозы необходимо во время терапии ДРЩЗ, доза препарата Нексавар может быть снижена до 600 мг сорафениба в сутки с разделенной общей дозой (2 таблетки по 200 мг и 1 таблетка по 200 мг с интервалом применения 12 часов).

Если необходимо дополнительное снижение дозы, то доза препарата Нексавар может быть снижена до 400 мг сорафениба в сутки с разделенной общей дозой (2 таблетки по 200 мг с интервалом применения 12 часов). При необходимости возможно дальнейшее снижение дозы до 1 таблетки по 200 мг/сут. После улучшения негематологических побочных реакций дозу препарата Нексавар можно увеличивать.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости корректировки дозы пациентам пожилого возраста (пациенты от 65 лет).

Почечная недостаточность

Нет необходимости корректировки дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Нет данных для пациентов, нуждающихся в диализе (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Рекомендуется проводить мониторинг баланса жидкости и электролитов пациентам с почечной дисфункцией.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости корректировки дозы пациентам с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Чайлда-Пью. отсутствуют данные о пациентах с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда-Пью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетические свойства» ).

Способ применения

Для перорального применения.

Рекомендуется принимать сорафениб без еды или с пищей с низким/средним содержанием жира. Если пациент намерен принимать пищу с высоким содержанием жира, то таблетку сорафениба следует принять не менее чем за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетку следует запросить стаканом воды.

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

Кожные токсические реакции

Наиболее часто нежелательными реакциями при применении сорафениба были кожные реакции в области конечностей (долонно-подошвенный синдром) и сыпь. В большинстве случаев они были I и II степени тяжести по СТС (общим критериям токсичности) и появлялись главным образом в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местную симптоматическую терапию. В случае необходимости временно прекращать лечение и / или изменять дозировку сорафениба или, в случае тяжелых или персистирующих кожных реакций, терапию сорафенибом отменять ( см. раздел «Побочные реакции») .

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалась повышенная частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале курса лечения и подвергалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Следует периодически контролировать АД и, в случае необходимости, при повышении АД назначать антигипертензивную терапию. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о временном или полном прекращении лечения сорафенибом (см. «Побочные реакции»).

Гипогликемия

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалось снижение уровней глюкозы в крови, в некоторых случаях с клиническими симптомами и необходимостью госпитализации вследствие отключения сознания. В случае симптоматической гипогликемии следует временно прекратить лечение сорафенибом. У пациентов с диабетом следует регулярно проверять уровни глюкозы в крови для оценки необходимости изменения дозировки противодиабетических лекарственных средств.

Кровотечи _

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалась повышенная частота развития артериальных кровотечений. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения сорафенибом (см. «Побочные реакции»).

Ишемия и/или инфаркт миокарда

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1) частота развития связанных с лечением случаев ишемии/инфаркта миокарда была выше в группе, получавшей терапию сорафенибом (4,9 %) по сравнению с таковой в группе плацебо (0,0 %). В исследовании 3 случая ишемии/инфаркта миокарда возникали с частотой

2,7% среди пациентов из группы, где применяли сорафениб по сравнению с 1,3% в плацебо-группе. Пациенты с острым коронарным синдромом или недавно перенесенным инфарктом миокарда были исключены из этих исследований. При возникновении ишемии и /или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафенибом (см. «Побочные реакции») .

Удлинение интервала QT

Сорафениб может вызвать удлинение интервала QT / QTc (см. раздел «Фармакологические свойства»), что может быть причиной повышенного риска желудочковых аритмий. Следует с осторожностью применять сорафениб пациентам с удлиненным интервалом QT или у которых он может развиться, например пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT , получающих высокие кумулятивные дозы антрациклинов, применяют определенные противоаритмические средства или другие лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал . , и пациентам с расстройствами электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагнезиемия. При применении сорафениба таким пациентам необходимо проводить периодический контроль уровня электролитов плазмы крови (магний, калий, кальций).

Перфорации желудочно-кишечного тракта

О развитии перфораций желудочно-кишечного тракта как нечасто возникающего побочного действия сообщалось у менее чем 1% пациентов, получавших терапию сорафенибом. В некоторых случаях они не были связаны с наличием внутрибрюшной опухоли. При появлении перфораций терапию сорафенибом следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции») .

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствуют данные о пациентах с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда-Пью . Экспозиция может быть повышена у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, поскольку сорафениб преимущественно выводится печенью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетические свойства»).

Одновременное применение с варфарином

При одновременном применении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов сообщалось о нечастых эпизодах кровоточивости или повышении международного нормализованного отношения (МНО). При одновременном применении варфарина и сорафениба необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНВ, наблюдать клинические эпизоды кровотечений, если таковые возникнут (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Осложнения при заживлении ран

Не проводил и отдельных исследований по влиянию сорафениба на заживление ран. При больших хирургических вмешательствах рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом. Количество клинических наблюдений, касающихся восстановления приема сорафениба после хирургических вмешательств, незначительно. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом после больших хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке послеоперационного периода.

Пациенты пожилого возраста

Сообщалось о случаях почечной недостаточности. Следует проводить мониторинг функции почек.

Медикаментозные взаимодействия

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб с метаболизируемыми/ выводящимися преимущественно с помощью UGT 1 A 1 (например иринотекан) или UGT 1 A 9 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб и доцетаксел (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Одновременное назначение неомицина или других антибиотиков, что приводит к значительному нарушению экологического баланса желудочно-кишечной микрофлоры, может привести к снижению биодоступности сорафениба (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Перед началом курса лечения антибиотиками следует учитывать риск снижения концентрации сорафениба.

Повышенный уровень летальности отмечен у пациентов с плоскоклеточным раком легких при применении сорафениба в сочетании с химиотерапевтическими средствами, содержащими платину. В двух рандомизированных исследованиях пациентов с немелкоклеточным раком легких в подгруппе пациентов с плоскоклеточным раком легких , получавших терапию сорафенибом дополнительно к терапии карбоплатином/паклитакселом, общий показатель выживаемости составлял ВР 1,81 (95% ДИ 1,4); терапии гемцитабином/цисплатином - 1,22 (95% ДИ 0,82; 1,80). Отсутствует доминирование отдельных причин летальности, но повышенная частота дыхательной недостаточности, кровотечения и побочные реакции, вызванные инфекциями, наблюдались у пациентов, получавших сорафениб дополнительно к химиотерапевтическим средствам, содержащим платину.

Предостережения по отдельным заболеваниям

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Врачу рекомендуется провести тщательную оценку прогноза для каждого пациента, учитывая максимальный размер патологических изменений (см. раздел «Фармакологические свойства»), связанные с заболеванием симптомы (см. раздел «Фармакологические свойства») и скорость прогрессирования перед началом терапии. Менеджмент подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения применения или снижения дозы сорафениба. В ходе исследования (см. раздел «Фармакологические свойства») 37% лиц прекратили применение и 35% имели снижение дозировки в первом цикле терапии сорафенибом. Снижение дозы было отчасти успешным для облегчения побочных реакций. Поэтому рекомендуется проведение повторной оценки соотношения польза/риск, принимая во внимание противоопухолевую активность и переносимость.

Кровотечения при ДРЩЗ

Пациентам с ДРЩЗ перед началом терапии сорафенибом следует провести локализованную терапию трахеальной, бронхиальной и эзефегальной инфильтрации из-за потенциального риска развития кровотечения.

Гипокальциемия при ДРЩЗ

При применении сорафениба пациентам с ДРЩЗ рекомендуется тщательное наблюдение уровней кальция в крови. В ходе клинических исследований гипокальциемия наблюдалась чаще и тяжелее у пациентов с ДРЩЗ, особенно у пациентов с гипопаратиреоидизмом в анамнезе по сравнению с пациентами с почечно-клеточным или гепатоцеллюлярной карциномой. Гипокальциемия III и IV степени наблюдалась у 6,8% и 3,4% пациентов с ДРЩЗ, получавших терапию сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелую гипокальциемию следует корректировать для предупреждения осложнений, таких как удлинение интервала QT или пируэтной тахикардии (torsade de pointes) (см. подраздел «Удлинение интервала QT»).

Супрессия тиреотропного гормона при ДРЩЗ

В ходе исследования у пациентов, получавших терапию сорафенибом, начальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был менее 0,5 мОД/л. У пациентов с ДРЩЖ, получающих терапию сорафенибом, рекомендуется осуществлять контроль уровня ТТГ.

Почечно-клеточный рак

Пациенты высокого риска согласно прогностической группе Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) не были включены в фазу ІІІ клинического исследования почечно-клеточного рака (исследование 1 в разделе «Фармакологические свойства») и соотношение пользы/ри пациентов не оценивалось.

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Наиболее важными побочными реакциями были инфаркт миокарда/ишемия, перфорации желудочно-кишечного тракта, медикаментозный гепатит, кровотечения, артериальная гипертензия/гипертонический криз.

Наиболее частыми побочными реакциями были диарея, утомляемость, инфекционные заболевания, алопеция, ладонно-подошвенный синдром (соответствует синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии согласно классификации MedDRA ) и сыпи.

Побочные реакции, которые наблюдались в ходе многоцентровых клинических исследований или послерегистрационном периоде приведены в таблице ниже по системам органов ( согласно классификации MedDRA ) и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто ( ³ 1/10), часто ( ³ 1/100 до <1/10), нечасто ( ³ 1/1000 до <1/100), редко ( ³ 1/10000 до <1/ 1000), неизвестно (не может быть установлено из имеющихся данных).

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 2. Побочные реакции, которые наблюдались в ходе многоцентровых клинических исследований или послерегистрационном периоде

* Побочные реакции могут иметь угрожающие жизни или летальные исходы. Такие явления наблюдались нечасто или с более низкой частотой, чем нечасто.

** Доллонно-подошвенный синдром соответствует синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии согласно классификации MedDRA .

° Наблюдались в послерегистрационном периоде.

Описание отдельных побочных реакций

Застойная сердечная недостаточность

В ходе клинических исследований застойная сердечная недостаточность репортировалась как побочная реакция у 1,9% пациентов, получавших терапию сорафенибом ( N =2276). В ходе исследования 11213 (НКР) побочные реакции, указывающие на застойную сердечную недостаточность, наблюдались у 1,7% пациентов, получавших терапию сорафенибом и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования 100554 (ГЦК) такие побочные реакции наблюдались у 0,99% пациентов, получавших терапию сорафенибом и у 1,1% пациентов, получавших плацебо.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

В ходе клинических исследований отдельные побочные реакции такие как ладонно-подошвенный синдром, диарея, алопеция, снижение массы тела, артериальная гипертензия, гипокальциемия и кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи наблюдались с более высокой частотой у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. раком или гепатоциллюлярной карциномой.

Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ГЦК (исследование 3) и НКС (исследование 1)

Очень часто наблюдалось повышение уровня липазы и амилазы. Повышение уровня амилазы III -й и IV -й степеней по СТСАЭ наблюдали у 11% и 9% пациентов группы применения сорафениба в исследовании 1 (НКР) и исследовании 3 (ГЦК) по сравнению с 7% и 9% пациентов из группы плацебо. Повышение уровня амилазы III -й и IV -й степеней по СТСАЭ наблюдали у 1% и 2% пациентов группы применения сорафениба в исследовании 1 и исследовании 3 по сравнению с 3% пациентов из группы плацебо. Панкреатит отмечен у 2 из 451 пациентов, получавших сорафениб ( IV -й степени по классификации СТСАЭ) в исследовании 1, у 1 из 279 пациента, получавшего сорафениб в исследовании 3 ( II-й степени по СТСАЭ) и у 1 из 451 пациента из группы плацебо в исследовании 1 ( II -й степени по СТСАЭ).

Гипофосфатемия была очень частым расстройством и наблюдалась у 45% и 35% пациентов на фоне терапии сорафенибом, по сравнению с 12% и 11% пациентов, получавших плацебо в исследовании 1 и исследовании 3. Гипофосфатемия III -го /дл) в исследовании 1 возникала у 13% пациентов группы применения сорафениба и у 3% пациентов из группы плацебо, в исследовании 3 возникала у 11% пациентов группы применения сорафениба и у 2% пациентов из группы плацебо. Не зарегистрировано случаев гипофосфатемии IV -й степени по СТСАЭ (<1 мг/дл) ни в группе применения сорафениба, ни в группе плацебо в исследовании 1. В исследовании 3 зарегистрирован один случай в плацебо-группе. Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорафениба, неизвестен.

У ³5 % пациентов группы применения сорафениба отмечалась лимфопения и нейтропения III -й или IV -й степени по СТСАЭ.

Гипокалиемия наблюдалась у 12% и 26,5% пациентов группы применения сорафениба, по сравнению с 7,5% и 14,8% пациентов, получавших плацебо в исследовании 1 и исследовании 3. В большинстве случаев гипокалиемия имела легкий характер ( I -го и II -й степени по ВСТ). Гипокалиемия III степени (6,0-7,0 мг/дл) отмечалась у 1,1% и 1,8% пациентов группы применения сорафениба и у 0,2% и 1,1% пациентов из группы плацебо. Гипокалиемия IV степени (< 6,0 мг/дл) отмечалась у 1,1% и 0,4% пациентов группы применения сорафениба и у 0,5% и 0% пациентов из группы плацебо в исследовании 1 и исследовании 3. Механизм развития гипокалиемии, связанной с применением сорафениба, неизвестен.

В исследовании 1 и 3 наблюдалось снижение уровня калия у 5,4% и 9,5% пациентов группы применения сорафениба, и у 0,7% и 5,9% пациентов группы плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия носила легкий характер (1-й степени по СТСАЭ). В этих исследованиях гипокалиемия III степени отмечалась у 1,1% и 0,4% пациентов группы применения сорафениба и у 0,2% и 0,7% пациентов из группы плацебо. Сообщения о случаях гипокалиемии IV -й степени отсутствуют.

Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

Гипокалиемия наблюдалась у 35,7% пациентов группы применения сорафениба по сравнению с 11,0% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия носила лёгкий характер. Гипокалиемия III степени отмечалась у 6,8% пациентов группы применения сорафениба и у 1,9%. Гипокалиемия IV степени отмечалась у 3,4% пациентов группы применения сорафениба и у 1,0% пациентов из группы плацебо. Другие клинически значимые отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, которые наблюдались в исследовании 5, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

*Общие терминологические критерии нежелательных явлений (СТСАЭ), версия 3.0.

** Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорафениба, неизвестен.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это позволяет осуществлять контроль соотношения польза/риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях используя национальную систему репортирования приведенную в приложении V .

Специфической терапии при передозировке сорафенибом не существует.

Самая высокая доза сорафениба, исследованная клинически, составляет 800 мг дважды в сутки. К побочным реакциям, наблюдавшимся при этой дозе, относились в основном диарея и кожные реакции. В случае подозрения на передозировку применения сорафениба следует приостановить и , в случае необходимости, назначить симптоматическую терапию.

Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Нексавар снижает пролиферацию опухолевых клеток. Его назначают при злокачественных новообразованиях местно-распространенных или метастатических.