Метотрексат-Тева раствор для инъекций, 100 мг/мл, по 10 мл во флаконе

По 10 мл во флаконе, по 1 флакону в коробке.

Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, от оранжевого до коричневого цвета раствор, практически не содержит механических включений.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты и относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановлению дигидрофолат к тетрагидрофолата, что необходимо для синтеза ДНК и репликации клеток.

Метотрексат при парентеральном введении активно транспортируется через клеточные мембраны, распространяется по тканям организма с повышенной концентрацией в почках, желчном пузыре, селезенке, печени и коже. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолиатами за активную транспортировку через клеточные мембраны. Примерно 50 % препарата в крови связывается с белками плазмы крови и сохраняется в течение нескольких недель в почках и в течение нескольких недель в печени.

Поддерживающая концентрация в плазме крови, накопление метотрексата в тканях могут быть получены с помощью ежедневных повторных введений. Дозы препарата не достигают терапевтических концентраций в спинномозговой жидкости при парентеральном введении.

Метотрексат проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Наибольшее соотношение концентраций в грудном молоке и плазме крови составляет 0,08:1.

Метотрексат метаболизируется в печени и внутри клеток с образованием полиглутаматних форм, которые могут быть снова превращены в метотрексат с участием гидролазних ферментов.

Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и активного транспортирования. Незначительное количество препарата попадает в желчь и выделяется с калом. Отмечено значительную корреляцию между клиренсом метотрексата и креатинина.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01B A01.

Не следует назначать нестероидные противовоспалительные средства до или во время лечения высокими дозами метотрексата (> 10 мг метотрексата в неделю). Зафиксировано летальные исходы вследствие тяжелых гематологических расстройств и кровотечения, которые связаны с одновременным приемом высоких доз метотрексата и некоторых нестероидных противовоспалительных средств.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, вследствие чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированного применения метотрексата в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов. Потенциальная токсичность метотрексата особенно увеличивается при одновременном применении НПВП и мочегонных препаратов. В ревматологии обычно следует применять комбинацию метотрексата в небольших дозах с нестероидными противовоспалительными средствами. Следует внимательно наблюдать за состоянием больного при одновременном применении этих препаратов.

Связан с белками плазмы крови метотрексат может вытесняться салицилатами, нестероидными противовоспалительными средствами (например, фенилбутазоном), сульфаниламидами, гипогликемическими средствами, диуретиками, фенитоином, барбитуратами, транквилизаторами, оральными контрацептивами, тетрациклинами, хлорамфениколом, производными амидопирина, п-аминобензойной кислоты, доксорубицином, блеомицин, циклофосфамидом, аминогликозидами, аллопуринолом, винкристином, гидрокортизоном, преднизоном, аспарагиназой и цитозином арабинозида. При повышении концентрации в плазме крови несвязанного метотрексата могут усиливаться токсические эффекты.

Следует с осторожностью сочетать высокие дозы метотрексата с потенциально нефротоксичными (например, цисплатин) препаратами.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и антиконвульсантами и 5-фторурацилом.

Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциально гепатотоксическими (например, алкоголь, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин и ретиноиды) веществами. Регулярное употребление алкоголя и применения дополнительных гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность гепатотоксических эффектов метотрексата.

Пероральные антибиотики (включая тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируются организмом, так называемые кишечные антисептики) могут уменьшать абсорбцию метотрексата или влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетение бактериального метаболизма.

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и Цефалотин могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

При одновременном применении препаратов, которые могут вызвать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

При применении в комбинации с другими цитостатическими препаратами может возникнуть фармакодинамическая взаимодействие, проявляется в повышении терапевтической активности и усилении токсичности.

У пациентов, проходящих волновую терапию, возможно взаимодействие с радиоактивными веществами.

Пациентам, принимающим метотрексат, не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Частичная или полная защита обеспечивается неактивированными вакцинами.

За счет возможного влияния на иммунную систему применения метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).

Витаминные растворы, содержащие фолиевую кислоту, могут уменьшить эффективность системно применяемого метотрексата. Высокие дозы фолината кальция могут уменьшить эффективность интратекально введенного метотрексата. Недостаток фолиевой кислоты может усилить токсичность метотрексата.

В некоторых случаях сообщали о потенцирование угнетение костного мозга у пациентов, леченных метотрексатом в комбинации с антагонистами фолиевой кислоты (триметоприм, сульфаметоксазол). Не рекомендуется применение метотрексата в сочетании с сульфаниламидами.

Применение закиси азота усиливает действие метотрексата на метаболизм фолатов, что приводит к усилению токсичности (например, тяжелая непредсказуемая миелосупрессия, стоматит и, в случае интратекального введения, тяжелая непредсказуемая нейротоксичность). Хотя этот эффект можно уменьшить путем введения фолината кальция, следует избегать одновременного применения закиси азота и метотрексата.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, кофесодержащие напитки, черный чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата.

При применении комбинации метотрексата и лефлуномида может увеличиться риск возникновения панцитопении. Метотрексат повышает уровень меркаптопурином в плазме крови. Таким образом, при применении такой комбинации может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

Комбинацию метотрексата с иммуномодулирующими агентами следует применять с осторожностью, особенно в ортопедической хирургии, когда повышается восприимчивость к инфекции.

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприн, циклоспорин) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечной элиминации метаболита 7-гидроксиметотрексат, что может сопровождаться развитием миалгии и тремора.

При комбинированном применении с сульфасалазином действие может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может расти частота побочных эффектов).

Действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора содержит метотрексата 100 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота соляная разведенная (при необходимости), вода для инъекций.

Поскольку метотрексат может вызвать утомляемость, сонливость, головокружение, расстройства зрения, парез и гемипарез, препарат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и необходимо исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить в случае клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции).

Контрацепция у мужчин

Нет данных по содержанию метотрексата в сперме. В исследованиях на животных было обнаружено генотоксичность метотрексата, поэтому риск воздействиям на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца.

В качестве меры пресечения, поло активным пациентам мужского пола или их партнерши рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции в период лечения пациента мужского пола и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 6 месяцев после отмены метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата за неонкологическими показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных было выявлено репродуктивной токсичности метотрексата, особенно в I триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, сообщали о смерти плода, выкидыши и / или врожденные аномалии (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. В случае воздействия в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

Спонтанные аборты были зарегистрированы в 42,5% беременных, получавших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, получавших другие препараты.
Значительные врожденные дефекты возникали в 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития, в частности при дозах, обычно используют при применении препарата за онкологическими показаниям.

При прекращении приема метотрексата к зачатию сообщали о нормальной беременности.

При применении по онкологическими показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, в частности в течение первого триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и возможный риск для плода. Если препарат применять в период беременности или если пациентка, которая лечится метотрексатом, забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

Кормление грудью

Метотрексат выводится в грудное молоко. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев метотрексат противопоказан в период кормления грудью. Поэтому кормление грудью в период лечения необходимо прекратить.

Фертильность

Метотрексат влияние на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорея. В большинстве случаев эти эффекты проявляются оборотными после прекращения терапии.

При применении метотрексата за онкологическими показаниям женщинам, планирующим беременность, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии поскольку метотрексат может быть генотоксическим.

Препарат можно применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом, нейролейкозом и неходжкинской лимфомой, только в составе комбинированной терапии. Применение препарата у детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения терапии этой группе пациентов.

Трофобластические опухоли (хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острый лимфобластный лейкоз, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, запущенный рак головы и шеи, рак молочной железы, запущенные стадии грибовидного микоза, тяжелые формы псориаза, тяжелые случаи ревматоидного артрита.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, период беременности (при применении по неонкологическим показаниям) и кормления грудью, неудовлетворительное состояние питания, значительные нарушения функции печени (уровень билирубина> 85,5 мкмоль/л), значительные нарушения функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин), нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия), злоупотребление алкоголем, легочная токсичность, вызванная действием метотрексата, тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или СПИД), иммунодефицитное синдром (при применении у пациентов с псориазом или ревматоидным артритом), стоматит, изъязвления слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта, вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Дозы и продолжительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата и понимает риски связаны с применением метотрексата.

Метотрексат, раствор для инъекций, не содержит никаких антимикробных консервантов, поэтому не может быть использован с того самого флакона для применения следующих доз.

При разведении 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы для инфузий продемонстрирована химическая и физическая стабильность в процессе применения приготовленного раствора для инъекций в течение 24 часов при температуре 15-25 °С.

Трофобластические опухоли. Для пациентов, у которых нет метастазов или трофобластических опухолей с метастазами не представляет риска, ежедневная доза составляет 15-30 мг в течение 5 дней. Такие курсы при необходимости повторяют 3-5 раз с перерывом в 1 и более недель.

Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто назначают комбинированную терапию, включающую 300 мг/м2 метотрексата, а затем - фолиновую кислоту.

Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионического гонадотропина в сыворотке крови.

Острый лимфобластный лейкоз. Метотрексат следует применять в составе комплексной терапии при остром лимфобластном лейкозе в дозировке 15-30 мг/м2 внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Острый лимфобластный лейкоз у детей необходимо лечить путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны.

Нейролейкоз. Препарат вводить интратекально, с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальном введении составляет 1 мг/мл. Можно разводить раствором 0,9 % натрия хлорида. Дозировка препарата при интратекальном введении: детям от 3 лет - 12 мг.

Для взрослых доза не должна превышать 15 мг. Лечение следует продолжать до нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, а затем переходят на профилактические дозы, которые по величине совпадают с лечебными, а по интервалам - строго индивидуальны.

Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат следует применять в высоких дозах (8-12 г/м2) в комбинации с другими цитостатическими препаратами с последующей терапией с применением фолиевой кислоты (см. Пункт «Высокие дозы метотрексата»).

Лимфомы (в т.ч. лимфома Беркитта). На I-II стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при приеме внутрь. На III стадии метотрексат следует применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом в 7-10 дней. Доза метотрексата в составе комплексной терапии составляет 0,625-2,5 мг / кг в сутки. Детям с неходжкинской лимфомой препарат следует применять по схеме лечения острого лимфобластного лейкоза.

Рак головы и шеи. При монотерапии вводить 40 мг/м2 1 раз в неделю до наступления терапевтического эффекта. Фолиновую кислоту при этом не применять.

Рак молочной железы. Метотрексат вводят внутривенно в дозе 10-60 мг/м2, при распространенных формах рака обычно вводят в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применяют для адъювантной терапии после мастэктомии и/или лучевой терапии.

Грибовидный микоз. Метотрексат назначают в дозе 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю.

В половине случаев терапия с применением метотрексата приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз. Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу же после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексата следует ввести пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкратических реакций у пациентки.

Для взрослых схема дозирования такова: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу следует повышать постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинать снижение дозы до минимальной эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов наступает через 2-3 месяца, а улучшение - через 4 недели лечения. Отмены препарата приводит к рецидиву симптомов в течение периода от 2 недель до 6 месяцев.

Ревматоидный артрит. При применении метотрексата в или начальная доза пациентов составляет 10 мг в неделю. В случае необходимости эта дозировка метотрексата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы 25 мг. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкразии у пациентов.

У большинства пациентов улучшение наблюдается через 4-6 недель. Через 6 месяцев достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозы для поддержания оптимального клинического результата.

После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.

При лечении псориаза и ревматоидного артрита метотрексат следует применять только 1 раз в неделю. Ошибки дозирования при применении метотрексата могут вызвать серьезные побочные реакции, в том числе летальный исход. Следует внимательно прочитать этот раздел инструкции по применению лекарственного средства.

Высокие дозы метотрексата. По крайней мере за 24 часа до введения метотрексата необходимо назначить натрия гидрокарбонат внутрь 1 г каждые 4-6 часов. Введение продолжать также в течение 24 часов после введения последней дозы фолиевой кислоты. До начала терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7,5, КК - выше 60 мл/мин, содержание креатинина в сыворотке крови должен быть менее 120 мкмоль/л. Диурез должен превышать 2000 мл/м2/сут.

Дозировка метотрексата варьируется от 200 до 12000 мг/м2. Такая дозировка может быть назначено внутривенно в концентрации от 2,5 до 25 мг/мл, в 0,9 % растворе натрия хлорида - от 100 мл до 1 л соответственно. Продолжительность инфузии - от 30 минут до 6:00 соответственно. В течение 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением фолиевой кислоты для защиты нормальных клеток от токсического воздействия метотрексата.

Дозировка фолиевой кислоты зависит от дозы метотрексата. Стандартная терапия включает 15 мг фолиевой кислоты каждые 3:00 в течение первых 24 часов, а затем - 15 мг фолиевой кислоты внутрь каждые 6:00 в течение следующих 24 часов. Если концентрация метотрексата в плазме составляет менее 10-7 моль/л, терапию фолиновой кислотой можно прекращать. В случае высокого содержания креатинина в сыворотке крови или в случае низкого клиренса креатинина следует увеличить дозировку фолиевой кислоты. Альтернативная схема восстановительной терапии включает назначение фолиевой кислоты в дозе 5 % от общей дозы метотрексата, предназначенной пациенту (максимальная доза фолиевой кислоты составляет 500 мг) в 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в течение 2:00, терапия фолиновой кислотой должна начаться через 24 часа после начала введения метотрексата. После этого назначать 15 мг фолиевой кислоты внутрь каждые 6:00 в течение 3 дней.

Частота возникновения и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций являются обратимыми при их обнаружении на ранней стадии. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять надлежащие меры (см. Раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью при тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности относительно возможного рецидива токсического воздействия.

Наиболее значимыми побочными эффектами при лечении метотрексатом является подавление системы кроветворения и нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта. Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях как язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные расстройства. Среди других побочных реакций, которые отмечались довольно часто, также ухудшение самочувствия, необычная утомляемость, ощущение озноба и жара, головокружение и снижение устойчивости к заболеваниям.

Учитывая наличие онкологического заболевания, получаемое сопутствующее лечение и фоновые заболевания, очень сложно определить, насколько определенные побочные реакции связаны с этим лекарственным средством.

Инфекции и инвазии: пневмония, опоясывающий лишай, оппортунистические инфекции (иногда с летальным исходом), сепсис, цитомегаловирусная инфекция, циститы, вагиниты, повышение восприимчивости к инфекциям, сепсис, фарингиты, пневмоцистная пневмония, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, герпесный гепатит, диссеминированный простой герпес, фурункулез.

Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): лимфома, лимфопролиферативные нарушения (отдельные случаи развития лимфом и других лимфопролиферативных нарушений, которые исчезали в ряде случаев после прекращения терапии метотрексатом), синдром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и / или тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, мегалобластная анемия, апластическая анемия, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые), эозинофилия, нарушения функции кроветворения. Первыми признаками таких угрожающих жизни реакций могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистых оболочек ротовой полости, гриппоподобный синдром, усталость, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При значительном снижении содержания форменных элементов крови дальнейшую терапию с применением метотрексата следует отменить немедленно.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, гипогаммаглобулинемия, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок, иммуносупрессия, аллергический васкулит.

Со стороны метаболизма: сахарный диабет.

Со стороны психики: нарушение настроения, депрессия, спутанность сознания, бессонница.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение по типу вертиго, сонливость, утомляемость, необычные ощущения в области черепа, тяжелые расстройства зрения, апатия, спутанность сознания, депрессия, изменения настроения, временные когнитивные нарушения, расстройства речи (в частности дизартрия, афазия), нарушение чувствительности, гемипарез, парезы, судороги, лейкоэнцефалопатия / энцефалопатия, боль, мышечная астения, парестезии / гипестезия, изменения чувство вкуса (металлический привкус), менингизм (паралич, рвота), острый асептический менингит
при внутривенном введении отмечается лейкоэнцефалопатия у пациентов с остеосаркома и у больных, получавших краниоспинальными лучевую терапию; острые неврологические синдромы (аномальное поведение, фокальные сенсомоторные нарушения и аномальные рефлексы) наблюдаются у пациентов, применяющих высокие дозы метотрексата; при интратекальном введении наблюдаются химический арахноменингит (с такими симптомами как головная боль, боль в спине, ригидность затылочных мышц, повышение температуры тела); парезы, обычно временные, параплегия, что поражает один или более нервов спинного мозга, лейкоэнцефалопатия (которая сопровождается спутанностью сознания, ажитацией, сонливостью, атаксией, деменцией и иногда сильными судорогами) миелопатия.

Со стороны органа зрения: раздражение глаз, нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения, ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз сосудов головного мозга, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки глаза, эмболию легочной артерии), васкулит, перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: интерстициальный альвеолит / пневмонит (часто с эозинофилией) с легочными осложнениями и связанные с ними летальные случаи (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом): типичными симптомами могут быть общее заболевание, сухой раздражающий кашель , одышка, может прогрессировать до одышки в покое, боль в груди, лихорадка (при подозрении развития таких осложнений лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и исключить возможность инфекций (в том числе пневмонии)) легочный фиброз, одышка, плеврит, альвеолит, острый отек легких, носовые кровотечения, плевральный выпот, фарингит, апноэ, бронхиальная астма, реакции, подобные бронхиальной астмы с кашлем, одышкой, нарушением результатов тестов для определения легочной функции; инфекции, в том числе пневмония, интерстициальная плазмоклитина пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, и другие инфекционные заболевания легких, хронические обструктивные заболевания легких, синдром, который проявляется плевральным болью и утолщением плевры. Сообщалось о случаях легочной альвеолярной кровотечения при применении метотрексата за ревматологическими и родственными показаниям.

Со стороны пищеварительного тракта: потеря аппетита, анорексия, диспепсия, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), гингивит, стоматит, тошнота, рвота, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), гематемезис, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, боль в животе, молотый, синдром мальабсорбции, токсический мегаколон.

Со стороны пищеварительной системы: значительное повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, AСT), повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, гепатотоксичность, фиброз и цирроз печени (возникает часто, несмотря на регулярное наблюдение, нормальные значения ферментов печени), диабетический метаболизм, стеатоз печени, жировая дистрофия печени, острый гепатит, рецидивы хронического гепатита, острая дегенерация печени, герпетический гепатит, печеночная недостаточность, атрофия печени, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, эритема, эритематозные высыпания, зуд, крапивница, язвы, повышенная светочувствительность, усиленная пигментация кожи, аномальная пигментация, выпадение волос, алопеция, экхимозы, телеангиэктазия, акне, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) , синдром Стивенса-Джонсона, внезапный псориаз, мультиформная эритема, внезапное увеличение количества ревматоидных узлов у пациентов с ревматоидным артритом, опоясывающий герпес, болезненные поражения псориатических бляшек, васкулит, герпетиформный высыпания на коже, нарушение заживления ран, появление псориатических бляшек, петехии, образование язв у больных псориазом, усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез, нокардиозний, гистоплазмовий и криптококковым микоз, диссеминированный простой герпес, аллергический васкулит, гидраденит, шелушение кожи / эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы, остеонекрозе челюсти (вторичный к лимфопролиферативных расстройств).

Со стороны мочевыделительной системы: воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушения мочеиспускания, тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, гематурия, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение овогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, временная олигоспермия, нарушения менструального цикла и вагинальные выделения, бесплодие, выкидыши, отклонения в развитии плода, угнетение сперматогенеза, импотенция, вагинальные язвы, воспаления влагалища, потеря либидо, выделения из влагалища, гинекомастия .

Другие: местные повреждения (формирование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения при в или подкожном применении, ощущение жжения в месте инъекции, некроз, мукозит, повышенная утомляемость, озноб, плохое самочувствие, лихорадка, отек, ухудшение заживления ран, внезапная смерть.

Симптомы передозировки проявляются в усилении одного или более побочных явлений. С продолжением лечения токсические эффекты становятся более выраженными. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение функции костного мозга, мукозит, стоматит, язвенные поражения слизистых оболочек полости рта, тошнота, рвота, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Имеются сообщения о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Метотрексат-Тева - это противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов - аналогов фолиевой кислоты. Применяется при трофобластических опухолях, остром лимфобластном лейкозе, остеосаркоме, неходжкинской лимфоме и пр.