Метотрексат Орион табл. 2,5 мг № 30

По 30 або 100 таблеток у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Таблетки. Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 2,5 мг: жовтого кольору, круглі, опуклі, без оболонки, з написом «М 2,5» з одного боку; таблетки по 10 мг: жовтого кольору, капсулоподібної форми, без оболонки, з насічкою та написом «М 10» з одного боку.

Фармакодинаміка. Метотрексат (4-аміно-10-метилфолієва кислота) — це антагоніст фолієвої кислоти, що інгібує відновлення фолієвої кислоти та ріст клітин тканини. Метотрексат конкурентно пригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, який необхідний для синтезу ДНК та реплікації клітин. У результаті поліглютамації метотрексату, спричиненої ензимом фолілполіглютамілатом, тривалість цитотоксичного ефекту діючої речовини у клітинах збільшується. Метотрексат є фазоспецифічною речовиною, основна дія якої спрямована на S-фазу мітозу клітин. Як правило, найбільш ефективно він діє на активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні клітини, кістковий мозок, клітини плода, епітелій шкіри, слизову оболонку ротової порожнини та кишечнику, а також клітини сечового міхура. Оскільки проліферація злоякісних клітин є вищою, ніж більшості нормальних клітин, метотрексат може уповільнювати проліферацію злоякісних клітин, не спричиняючи при цьому необоротних уражень нормальної тканини. Фармакокінетика. Ефект перорально прийнятого метотрексату залежить від величини дози. Пікові концентрації у сироватці крові досягаються у межах 1–2 годин. Зазвичай доза метотрексату 30 мг/м² або менше абсорбується швидко та повністю. Абсорбція доз, що перевищують 80 мг/м², неповна. Приблизно половина абсорбованого метотрексату оборотно зв'язується з білками сироватки крові, проте легко розподіляється у тканини. Виведення відбувається за трифазною схемою. У першій фазі метотрексат розподіляється в організмі, у другій — відбувається ниркова екскреція, і у третій він потрапляє в ентерогепатичний кровообіг. Екскретується переважно нирками. Приблизно 41% дози виводиться у незміненому вигляді з сечею у межах перших 6 годин, 90% — за 24 години. При порушенні ниркової функції концентрація метотрексату в сироватці крові та тканинах може швидко збільшитися.

Эффект перорально принятого метотрексата зависит от величины дозы. Пиковые концентрации в сыворотке крови достигаются в пределах 1–2 часов. Обычно доза метотрексата 30 мг/м2 или меньше абсорбируется быстро и полностью. Абсорбция доз, превышающих 80 мг/м2, неполная. Приблизительно половина абсорбированного метотрексата обратимо связывается с белками сыворотки крови, однако легко распределяется в ткани. Выведение осуществляется по трехфазной схеме. В первой фазе метотрексат распределяется в организме, во второй – происходит почечная экскреция, и в третьей он попадает в энтерогепатическое кровообращение. Экскретируется преимущественно почками. Приблизительно 41 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой в пределах первых 6 часов, 90 % – за 24 часа. При нарушении почечной функции концентрация метотрексата в сыворотке крови и тканях может быстро увеличиться.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код ATХ L01В А01.

Після абсорбції метотрексат частково зв'язується з альбуміном сироватки крові. Певні лікарські засоби (наприклад саліцилати, сульфонаміди, фенітоїн, деякі антибіотики, такі як пеніциліни, тетрацикліни, хлорамфенікол, ципрофлоксацин та цефалотин) зменшують це зв'язування. У таких випадках при сумісному застосуванні може підвищитися токсичність метотрексату. Оскільки пробенецид та слабкі органічні кислоти, наприклад петльові діуретики, а також піразоли знижують канальцеву секрецію, слід бути обережним при застосуванні цих лікарських засобів разом із метотрексатом. Необхідно уникати застосування у комбінації з метотрексатом інших потенційно нефро- та гепатотоксичних засобів (наприклад, сульфасалазін, лефлуномід, алкоголь). Слід бути особливо уважними при спостереженні за пацієнтами, які лікуються метотрексатом у комбінації з азатіоприном або ретиноїдами. Одночасне застосування метотрексату та лефлуноміду може збільшити ризик панцитопенії. НПЗЗ не слід застосовувати до або одночасно з високою дозою метотрексату. Існують повідомлення, що комбіноване застосування деяких НПЗЗ та високих доз метотрексату підвищує концентрацію метотрексату в сироватці крові та шлунково-кишкову і гематологічну токсичність. При застосуванні менших доз метотрексату ці лікарські засоби, як було виявлено в ході досліджень на тваринах, знижують канальцеву секрецію препарату та підвищують його токсичність. Проте пацієнти, хворі на ревматоїдний артрит, зазвичай добре переносили додаткову терапію НПЗЗ. Дози метотрексату, що застосовуються для лікування ревматоїдного артриту (7,5 мг/тиждень), не набагато нижчі за ті, що застосовуються для лікування псоріазу. Вищі дози можуть спричинити неочікувану токсичність. Вітамінні препарати, що містять фолієву кислоту або її похідні, можуть змінити реакцію на метотрексат. Існують повідомлення, що триметоприм/сульфаметоксазол у поодиноких випадках підвищував супресію кісткового мозку через підвищений антифолатний ефект. Повідомляли про супресію кісткового мозку та знижені концентрації фолатів при супутньому застосуванні триамтерену та метотрексату. Є повідомлення, що супутнє застосування метотрексату та омепразолу подовжує виведення метотрексату нирками. При супутньому застосуванні інгібіторів протонної помпи, таких як омепразол або пантопарзол, може виникнути їх взаємодія. Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну. Слід стежити за концентрацією теофіліну при його застосуванні у комбінації з метотрексатом. Метотрексат підвищує рівень меркаптопурину у плазмі крові. Супутнє застосування метотрексату та меркаптопурину може потребувати корекції дози. Вакцинація живими вакцинами під час терапії метотрексатом протипоказана через загрозу тяжких та летально небезпечних інфекцій. Цитотоксичні препарати можуть зменшувати всмоктування фентоіну, що може знижувати ефективність фентоіну та підвищувати ризик нападів. Вплив фентоіну на печінковий метаболізм може зменшувати ефективність цитотоксичних препаратів або збільшувати токсичність. Циклоспорин може потенціювати силу дії та токсичний ефект метотрексату. Супутнє застосування цих препаратів пов'язане з ризиком імуносупресії та лімфопроліферації.

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Во время лечения метотрексатом могут возникнуть симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как повышенная утомляемость и головокружение, которые могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами.

запрещено

Препарат застосовувати дітям, хворим на гострий лімфоцитарний лейкоз (як підтримуюча терапія).

Активний ревматоїдний артрит у дорослих. Поширений хронічний псоріаз, особливо у пацієнтів літнього віку та інвалідів, у разі недостатньої ефективності інших видів терапії. Гострий лімфоцитарний лейкоз (підтримуюча терапія).

Значні порушення функції печінки. Значні порушення функції нирок. Раніше діагностовані патологічні зміни клітин крові, зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія. Алкоголізм. Тяжкі, гострі або хронічні інфекції, імунодефіцитні стани. Вагітність та період годування груддю. Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин. Вакцинація живими вакцинами протипоказана у період лікування метотрексатом. Виразки ротової порожнини або шлунково-кишкового тракту.

Таблетки ковтати не розжовуючи за 1 годину до або через 1,5–2 години після прийому їжі. Таблетку по 10 мг можна розділити на рівні дози. Лікування препаратом потрібно здійснювати під наглядом лікаря-онколога, дерматолога або ревматолога, а також терапевта. Дози при ревматоїдному артриті та псоріазі Псоріаз. Рекомендована початкова доза — 7,5 мг на тиждень одноразово або у вигляді розділених доз (3 рази по 2,5 мг з інтервалами 12 годин). Ревматоїдний артрит. Рекомендована початкова доза — 7,5 мг 1 раз на тиждень. Терапевтичний ефект зазвичай відзначається вже в перші 6 тижнів лікування, після чого стан пацієнтів продовжує поліпшуватися ще 12 і більше тижнів. Якщо через 6–8 тижнів терапії ознак поліпшення, а також ознак токсичних ефектів немає, дозу можна поступово збільшувати на 2,5 мг на тиждень. Зазвичай оптимальна тижнева доза становить 7,5–15 мг. Не слід перевищувати максимальну дозу 20 мг. Якщо після 8 тижнів лікування максимальною дозою ефекту немає, метотрексат слід відмінити. У разі досягнення терапевтичного ефекту продовжують лікування у мінімальних ефективних дозах. Оптимальна тривалість терапії метотрексатом поки що не визначена, однак попередні дані свідчать про збереження початкового ефекту щонайменше протягом 2 років у разі продовження підтримуючої терапії. Після припинення лікування метотрексатом симптоми хвороби можуть повертатися через 3–6 тижнів. Дози при злоякісних онкологічних захворюваннях Метотрексат можна застосовувати перорально в дозах до 30 мг/м² поверхні тіла. Вищі дози необхідно вводити парентерально. При підтримуючій терапії гострого лімфолейкозу метотрексат застосовувати дітям перорально в дозах до 20 мг/м² поверхні тіла на тиждень у поєднанні з внутрішньовенним та інтратекальним введенням для профілактики ураження центральної нервової системи. Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок Метотрексат необхідно з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції нирок. Дози коригувати залежно від кліренсу креатиніну (при кліренсі > 50 мл/хв знижувати дозу немає потреби, при кліренсі 20–50 мл/хв дозу знижувати на 50%, а при кліренсі < 20 мл/хв метотрексат не призначати). Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки Метотрексат призначати з великою обережністю (у разі нагальної потреби) пацієнтам зі значними порушеннями функції печінки (наявними чи в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат протипоказано застосовувати при рівні білірубіну
> 85,5 мкмоль/л. Лікування пацієнтів літнього віку Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, доцільно зниження доз для пацієнтів літнього віку.

Зазвичай частота і тяжкість побічних реакцій залежать від величини дози, частоти і способу застосування та тривалості лікування. При виникненні побічних реакцій слід зменшити дозу або припинити терапію та вдатися до необхідних терапевтичних заходів, наприклад застосувати кальцію фолінат. Найпоширенішими побічними реакціями, спричиненими метотрексатом, є супресія кісткового мозку, яка проявляється як лейкопенія, та ушкодження слизової оболонки: виразковий стоматит, нудота та інші шлунково-кишкові розлади. Ці побічні реакції зазвичай є оборотними та зникають приблизно через 2 тижні після зниження одноразової дози метотрексату або збільшення інтервалу між прийомами та/або застосування фолінату кальцію. До інших побічних реакцій, що часто виникають, належать, наприклад, нездужання, підвищена втомлюваність, напади холоду та жару, запаморочення та зниження імунітету. Метотрексат може спричиняти синдром лізису пухлини у пацієнтів з постійно зростаючою пухлиною. Метотрексат спричиняє побічні реакції найчастіше при високих та часто повторюваних дозах, наприклад, при лікуванні онкологічних захворювань. Побічні реакції, про які повідомляли при застосуванні метотрексату, наводяться нижче відповідно до систем органів. Частота виникнення побічних реакцій має таку класифікацію: часто (>1/100 та 1/1000 та 1/10000 та Інфекції і інвазії. Часто: інфекційні захворювання. Нечасто: опортуністичні інфекції. Рідко: оперізувальний лишай, сепсис. Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи). Нечасто: лімфома¹. З боку кровотворної та лімфатичної системи. Часто: лейкопенія. Нечасто: супресія кісткового мозку, тромбоцитопенія, анемія. Дуже рідко: гіпогаммаглобулінемія. З боку імунної системи. Нечасто: реакції анафілактичного типу. З боку ендокринної системи. Рідко: цукровий діабет. Психічні розлади. Рідко: депресія, сплутаність свідомості. З боку нервової системи. Часто: головний біль, запаморочення, підвищена втомлюваність. Рідко: геміпарез. Дуже рідко: дратівливість, дизартрія, афазія, летаргія. З боку органів зору. Дуже рідко: кон'юнктивіт, нечіткість зору. З боку серцево-судинної системи. Нечасто: носова кровотеча. Рідко: артеріальна гіпотензія, тромбоемболія. Дуже рідко: перикардіальний випіт, перикардит, васкуліт. З боку органів дихання. Нечасто: пневмоніт, інтерстиціальний пневмоніт (може бути летальним), інтерстиціальний/легеневий фіброз. Рідко: задишка. Дуже рідко: пневмонія, спричинена Pnevmocysta carinii, хронічне інтерстиціальне обструктивне захворювання легень, плеврит, сухий кашель. З боку травного тракту² Часто: стоматит, анорексія, нудота, блювання, діарея. Рідко: гінгівіт, фарингіт, шлунково-кишкові виразки (включаючи виразки у ротовій порожнині) та кровотеча, ентерит. Дуже рідко: гематемезис. З боку гепатобіліарної системи. Часто: підвищені концентрації трансаміназ. Рідко: гепатотоксичність, перипортальний фіброз, цироз печінки, гострий гепатит. З боку шкіри та підшкірної клітковини. Часто: еритематозні висипання, алопеція. Нечасто: свербіж, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. Рідко: фотогіперчутливість, акне, депігментація, кропив'янка, мультиформна еритема, болючість псоріатичних ушкоджень, виразки на шкірі. Дуже рідко: телеангіоектазії, фурункульоз, крововиливи у шкіру. З боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини. Рідко: остеопороз, артралгія, міалгія, збільшення ревматоїдних вузлів. З боку нирок та сечовидільної системи. Нечасто: ниркова недостатність, нефропатія. Дуже рідко: дизурія, азотемія, цистит, гематурія. З боку репродуктивної системи та молочних залоз. Нечасто: виразки піхви. Рідко: зниження лібідо, імпотенція, порушення менструального циклу. Дуже рідко: утворення дефектних яйцеклітин або сперматозоїдів, тимчасова олігоспермія, безпліддя, піхвова кровотеча, гінекомастія. ¹Можуть бути оборотними. ²Тяжкі побічні реакції з боку травного тракту часто потребують зменшення дози. Виразковий стоматит та діарея потребують припинення терапії метотрексатом через можливість розвитку виразкового ентериту та перфорації кишечнику, що може призвести до летального наслідку. Також повідомляли про такі побічні реакції, проте їх частота невідома: панцитопенія, агранулоцитоз, сепсис, що призводить до летального наслідку, викидень, порушення внутрішньоутробного розвитку плода, підвищений ризик токсичних реакцій (некроз м'яких тканин, остеонекроз) під час радіотерапії, еозинофілія, альвеоліт, конвульсії, тампонада серця, плевральний випіт, печінкова недостатність, гіперпігментація нігтів, гостра форма параніхії. Стан псоріатичних уражень може погіршитися через одночасний вплив метотрексату та ультрафіолетового випромінювання.

Випадки передозування, у т.ч. летальні, були зареєстровані, коли метотрексат помилково приймали 1 раз на добу замість 1 разу на тиждень. У такому випадку зазвичай повідомляли про гематологічні та гастроентеральні симптоми. Основна мішень метотрексату — органи кровотворення. Фолінат кальцію ефективно нейтралізує пряму гематотоксичну дію метотрексату. Парентеральну терапію фолінатом кальцію слід розпочинати не пізніше ніж через 1 годину після застосування метотрексату. Доза фолінату кальцію має бути щонайменше такою ж, як і доза метотрексату, прийнята пацієнтом. При значному передозуванні необхідна гідратація та алкалізація сечі для попередження осадження метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Як було виявлено, гемодіаліз або перитонеальний діаліз не впливає на виведення метотрексату. І навпаки, ефективного кліренсу метотрексату було досягнуто за допомогою періодичного гемодіалізу з діалізатором з високою інтенсивністю потоку. Для визначення ефективної дози фолінату кальцію та тривалості терапії необхідний контроль за концентрацією метотрексату в сироватці крові.

Зберігати при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.