Метотрексат "Эбеве" конц. д/инф. 100 мг/мл фл. 50 мл

По 5 мл (500 мг) або по 10 мл (1000 мг), або по 50 мл (5000 мг) у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Концентрат для розчину для інфузій. Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин. У процесі зберігання колір розчину може змінитися на оранжево-жовтий.

Фармакодинаміка. Метотрексат — похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи таким чином відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, що є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка ротової порожнини і кишечнику, клітини сечового міхура, зазвичай чутливіші до метотрексату. Оскільки проліферація злоякісних тканин швидша за норму, метотрексат може порушувати їхній розвиток, не завдаючи незворотної шкоди здоровим тканинам. Фармакокінетика. Приблизно 50% метотрексату зв’язується з білками плазми крові. Після розподілу метотрексат накопичується переважно у печінці, нирках та селезінці у вигляді поліглутаматів, які можуть утримуватись протягом тижнів та місяців. При застосуванні у низьких дозах у цереброспінальну рідину проникає мінімальна кількість метотрексату. Термінальний період напіввиведення метотрексату варіює у широких межах (3–17 годин) і в середньому становить 6–7 годин. У пацієнтів із третьою камерою розподілу (плевральним випотом, асцитом) період напіввиведення метотрексату може бути до 4 разів більшим. Приблизно 10% від прийнятої дози метаболізується у печінці. Головним метаболітом метотрексату є 7-гідроксиметотрексат. Метотрексат виводиться переважно у незміненому стані нирками (шляхом фільтрації у клубочках та активної секреції у проксимальних канальцях). Приблизно 5–20% метотрексату і 1–5% 7-гідроксиметотрексату виводиться з жовчю. Наявна виражена ентерогепатична рециркуляція метотрексату. У пацієнтів із порушеннями функції нирок виведення метотрексату відбувається значно повільніше. Невідомо, чи впливають порушення функції печінки на виведення метотрексату.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код АТХ L01B A01.

Застосування окису азоту («звеселяючого газу») може посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є тяжке та непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку, стоматит та нейротоксичність при інтратекальному введенні. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію; одночасного застосування метотрексату слід уникати. L-аспарагіназа має антагоністичний вплив на метотрексат при їх супутньому введенні. Хворобомодифікуючі антиревматичні препарати (ХМАРП) та нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) не слід застосовувати до та під час лікування метотрексатом у високих дозах. Супутнє застосування певних НПЗЗ та метотрексату у високих дозах призводило до підвищених та стійких рівнів метотрексату в сироватці крові, що іноді призводило до летальних наслідків у результаті тяжкої гематологічної (пригнічення кісткового мозку та апластична анемія) та шлунково-кишкової токсичності. За результатами досліджень, НПЗЗ, у т.ч. саліцилова кислота, демонструють зниження канальцевої секреції метотрексату та можливе збільшення токсичності внаслідок підвищення рівня метотрексату. Таким чином, НПЗЗ та метотрексат в низьких дозах слід застосовувати з обережністю. При наявності таких факторів ризику, як порушення функції нирок (навіть у випадках граничних значень), супутнє застосування НПЗЗ не рекомендується. Підвищену токсичність метотрексату не вивчали, при одночасному застосуванні з ХМАРП (наприклад солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином), тому не слід виключати виникнення токсичних ефектів. Інгібітори протонної помпи. При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу, пантопразолу або лансопразолу) можливе зниження або затримка ниркового кліренсу метотрексату і відповідно до непрямого підвищення концентрації препарату у плазмі. Слід за можливості уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи з метотрексатом у високих дозах. Ці препарати слід з обережністю застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю. Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю або супутнього приймання інших гепатотоксичних препаратів, наприклад азатіоприну, лефлуноміду, ретиноїдів та сульфасалазину. За станом пацієнтів, які приймають інші гепатотоксичні препарати, слід ретельно спостерігати. Під час лікування метотрексатом вживання алкоголю слід уникати. Через витіснення метотрексату зі зв’язків з альбуміном сироватки крові такі лікарські засоби, як похідні амідопірину, параамінобензойна кислота, барбітурати, доксорубіцин, протизаплідні засоби для перорального застосування, фенілбутазон, фенітоїн, пробенецид, саліцилати, сульфонаміди, тетрацикліни, транквілізатори, сульфонілсечовини, пеніциліни, пристинаміцин та хлорамфенікол, можуть підвищувати біодоступність метотрексату (опосередковане збільшення дози), внаслідок чого підвищується токсичність метотрексату. Тому ретельний контроль за пацієнтами також необхідний при супутньому застосуванні цих засобів з метотрексатом. Такі лікарські засоби, як параамінобензойна кислота, НПЗЗ, пробенецид, саліцилати, сульфонаміди та інші слабкі органічні кислоти, можуть спричинювати зниження канальцевої секреції із подальшим підвищенням токсичності метотрексату, особливо у низьких дозах. Тому ретельний контроль за пацієнтами також необхідний при супутньому застосуванні цих засобів з метотрексатом. Пеніциліни та сульфонаміди у поодиноких випадках можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватись його концентрація у сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення і шлунково-кишковий тракт. Ципрофлоксацин також знижує канальцеву секрецію у нирках, тому застосовувати метотрексат з цим антибіотиком потрібно під ретельним наглядом. Пероральні антибіотики. Антибіотики для перорального застосування (зокрема тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються) можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію внаслідок інгібування мікрофлори кишечнику або пригнічення бактеріального метаболізму. Препарати, які діють несприятливо на кістковий мозок. При супутній терапії препаратами, які можуть спричиняти побічні ефекти на кістковий мозок (наприклад, похідні амінопіридину, хлорамфенікол, фенітоїн, піриметамін, сульфаніламіди, триметоприм/сульфаметаксозол, цитостатики), слід враховувати можливість розвитку більш виражених гематологічних порушень (у поодиноких випадках — гострої панцитопенії). Препарати, які спричиняють дефіцит фолатів. При супутній терапії препаратами, які спричиняють дефіцит фолатів (наприклад, сульфонамідами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсична дія метотрексату може посилюватися. Особлива обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів з наявним дефіцитом фолієвої кислоти в організмі. І навпаки, супутній прийом фолієвої кислоти, а також вітамінних препаратів, що містять фолієву кислоту або її похідні, може знижувати ефективність терапії метотрексатом. Хоча при комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія метотрексату може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (у результаті чого може зростати частота побічних ефектів), однак під час декількох клінічних досліджень такі ефекти спостерігалися лише у поодиноких випадках. Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну. Отже, слід перевіряти рівні теофіліну під час супутнього застосування метотрексату. Напої, які містять кофеїн і теофілін. Під час лікування метотрексатом необхідно уникати надмірного вживання напоїв, які містять кофеїн (кави, солодких напоїв, які містять кофеїн, чорного чаю) та теофілін, оскільки ефективність метотрексату може знижуватися внаслідок взаємодії між метотрексатом та метилксантинами в аденозинових рецепторах. Одночасне застосування метотрексату та лефлуноміду може збільшити ризик панцитопенії. Супутнє застосування метотрексату та меркаптопурину може призвести до підвищення рівнів меркаптопурину в плазмі крові. Отже, таке супутнє застосування може потребувати корекції дозування. Повідомлялося про супресію кісткового мозку та знижені концентрації фолатів при супутньому застосуванні триамтерену та метотрексату. При проведенні променевої терапії у період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м’яких тканин та кісток. Колестирамін може посилювати позаниркове виведення метотрексату за рахунок втручання у процес ентерогепатичної циркуляції. При одночасному введенні концентрату еритроцитів потрібний спеціальний нагляд за пацієнтом. У пацієнтів, яким проводиться переливання крові після інфузій метотрексату протягом 24 годин, може відзначатися підвищена токсичність через тривалі високі концентрації метотрексату у сироватці крові. У поодиноких випадках кортикостероїди зумовлювали дисемінований оперізуючий лишай у пацієнтів з оперізуючим лишаєм або постгерпетичну невралгію при одночасному застосуванні метотрексату. Високі дози кальцію фолінату можуть негативно впливати на ефективність інтратекально введеного метотрексату. Засоби для анестезії на основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є непрогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості та стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію. Піриметамін або ко-тримоксазол у поєднанні з метотрексатом можуть спричинити панцитопенію, імовірно, через додаткове інгібування редуктази дигідрофолієвої кислоти під дією цих речовин і метотрексату. Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі зловживання алкоголем або супутнього приймання інших гепатотоксичних препаратів. При лікуванні метотрексатом пацієнтів, які приймають гематотоксичні препарати (наприклад метамізол), підвищується ризик розвитку тяжких гематотоксичних ефектів метотрексату. Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом і протисудомними засобами (знижується концентрація метотрексату в крові) та 5-фторурацилом (збільшується період напіввиведення 5-фторурацилу). При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється. У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватися. Зниження рівня фенітоїну у плазмі крові спостерігалось у пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом під час індукційної терапії, яка, на додаток до преднізону, вінкристину і 6-меркаптопурину, також включала метотрексат у високій дозі з кальцію фолінатом як захисну терапію. Введення прокарбазину під час терапії метотрексатом у високих дозах збільшує ризик порушення функції нирок. Супутня терапія цитарабіном, що вводиться внутрішньовенно, з метотрексатом, що вводиться інтратекально, може підвищити ризик тяжких неврологічних побічних ефектів, таких як головний біль, параліч, кома, і епізодів інсульту. Підвищення нефротоксичності може спостерігатись при комбінації високих доз метотрексату з потенційно нефротоксичними препаратами (такими як цисплатин). Оскільки метотрексат впливає на імунну систему, він може змінювати реакцію на вакцинацію і впливати на результати тестів (імунологічні процедури для оцінки імунної реакції). У період лікування метотрексатом не слід проводити вакцинацію живими вакцинами. Метотрексат може підвищувати ефекти пероральних антикоагулянтів типу кумарину (аценокумаролу, фенпрокумону), що призводить до збільшення протромбінового часу внаслідок зменшення розпаду похідних кумарину. Повідомлялося, що супутнє введення леветирацетаму і метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/пролонгування концентрації цього препарату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату і леветирацетаму потрібно ретельно контролювати у пацієнтів, які отримували супутню терапію цими двома препаратами.

діюча речовина: methotrexate; 1 мл концентрату містить 100 мг метотрексату; допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Дітям та підліткам метотрексат слід застосовувати з особливою обережністю та згідно з відповідними протоколами терапії.

Лікарський засіб Метотрексат «Ебеве», концентрат для розчину для інфузій, 100 мг/мл застосовується для лікування дорослих, та дітей віком від 3 років. Лікарський засіб Метотрексат «Ебеве» у низьких (разова доза < 100 мг/м² поверхні тіла [ППТ]) та середньо-високих дозах (разова доза 100-1000 мг/м² [ППТ]) призначений для лікування таких онкологічних захворювань: злоякісні трофобластичні пухлини (доброякісна гестаційна трофобластична хвороба, хоріокарцинома): як монохіміотерапія для жінок групи низького ризику; в комбінації з іншими цитостатичними засобами для жінок групи високого ризику; рак молочної залози: в комбінації з іншими цитостатичними засобами для ад’ювантної терапії після резекції пухлини або мастектомії та для паліативного лікування на пізній стадії; рак голови та шиї: для паліативної монотерапії на стадії метастазування або у разі рецидиву; неходжкінська лімфома: для лікування неходжкінської лімфоми проміжного або високого ступеня злоякісності в комбінації з іншими цитостатичними засобами; гострий лімфобластний лейкоз: в рамках комплексних протоколів терапії в комбінації з іншими цитостатичними засобами, для підтримуючої терапії в період становлення ремісії і для профілактики та терапії карциноматозного менінгіту. Лікарський засіб Метотрексат «Ебеве» у високих дозах (разова доза >1000 мг/м² ППТ) призначений для лікування таких онкологічних захворювань: неходжкінська лімфома, яка переважно локалізується в ділянці центральної нервової системи, до променевої терапії; гострий лімфобластний лейкоз; профілактика та терапія карциноматозного менінгіту. Для застосування при тяжкому, генералізованому, резистентному до терапії псоріазу, псоріатичному артриті та ревматоїдному артриті лікарський засіб відпускається в таких лікарських формах: таблетки, розчин для ін’єкцій по 10 мг/мл у флаконі для парентерального застосування та у попередньо наповненому шприці.

Гіперчутливість до метотрексату або до інших компонентів препарату. Тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або ВІЛ). Стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини або травного тракту. Захворювання печінки внаслідок хронічного зловживання алкоголем або інші хронічні захворювання печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Печінкова недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв, див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Наявні порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія). Імунодефіцит. Зловживання алкоголем. Порушення з боку системи крові в анамнезі. Період вагітності, якщо немає життєво важливого показання, або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Вакцинація живими вакцинами у період лікування метотрексатом.

Попередження Дозу слід коригувати відповідно до площі поверхні тіла, якщо метотрексат застосовується для лікування пухлин. Після застосування неправильно розрахованих доз повідомлялось про випадки інтоксикації з летальним наслідком. Медичний персонал і пацієнти повинні бути повністю проінформовані про токсичні ефекти. Доза метотрексату як частина поліхіміотерапії злоякісних пухлин або раку крові залежить від показання та визначається індивідуально після оцінки загального стану та показників крові. Дози, що використовуються в звичайному режимі лікування метотрексатом, в режимі лікування метотрексатом в низькій дозі (разова доза нижче 100 мг/м²) і високій дозі (разова доза понад 1000 мг/м²), залежать від відповідної схеми дозування. Тому нижчезазначені дози слід розглядати лише як рекомендації. Поточні протоколи терапії будуть надані лікуючому терапевту на вимогу. Стандартне лікування метотрексатом, кальціумфолінатний захист не потрібен: 15–20 мг/м² (в/в); двічі на тиждень; 30–50 мг/м² (в/в); один раз на тиждень; 15 мг/м²/добу (в/в, в/м); 5 днів. Курс повторити через 2–3 тижні. Лікування метотрексатом в помірно високих дозах: 50–150 мг/м² (в/в ін’єкція); кальціумфолінатний захист не потрібен. Курс повторити через 2–3 тижні. 240 мг/м² (в/в інфузія протягом 24 год); потрібен кальціумфолінатний захист. Курс повторити через 4–7 днів. 0,5–1,0 г/м² (в/в інфузія протягом 36–42 год); потрібен кальціумфолінатний захист. Курс повторити через 2–3 тижні. Лікування метотрексатом у високих дозах — потрібен кальціумфолінатний захист: 1–12 г/м² (в/в, 1–6 год). Курс повторити через 1–3 тижні. Системне (внутрішньовенне та внутрішньом’язове) застосування метотрексату Лікування метотрексатом у низькій (разова доза менше 100 мг/м² ППТ) та помірно високій дозі (разова доза становить 100–1000 мг/м² ППТ). Злоякісні трофобластичні пухлини (доброякісні гестаційні трофобластичні пухлини, хоріокарцинома) Пацієнти групи низького ризику: як монотерапія в дозі 0,4 мг/кг маси тіла (МТ) внутрішньом’язово з 1-го по 5-й день з відновленням терапії після 7-денної перерви або в дозі 0,25–1 мг/кг МТ внутрішньом’язово у 1, 3, 5 та 7 дні з відновленням терапії після 7-денної перерви. Упродовж 24 годин після проведення такої терапії слід розпочати терапію із застосуванням кальцію фолінату. Пацієнти групи високого ризику: 300 мг/м² ППТ внутрішньовенно у складі комбінованої терапії. Рак молочної залози: 40 мг/м² ППТ метотрексату внутрішньовенно у 1-й та 8-й дні в комбінації з циклофосфамідом та фторурацилом відповідно до схеми лікування ЦМФ (циклофосфамід, метотрексат, 5-фторурацил). Рак голови та шиї: доза метотрексату по 40–60 мг/м² ППТ внутрішньовенно один раз на тиждень як монотерапія. Неходжкінська лімфома: разові дози метотрексату по 120 мг/м² ППТ у складі комбінованої терапії. Гострий лімфобластний лейкоз: для підтримки ремісії в рамках комплексних протоколів терапії: разова доза від 20 до 40 мг/м² ППТ метотрексату. Лікування метотрексатом у високих дозах (разова доза становить понад 1000 мг/м² ППТ) Неходжкінська лімфома, яка переважно локалізується в ділянці центральної нервової системи (ЦНС). Для лікування неходжкінської лімфоми, яка переважно локалізується в ділянці ЦНС, немає єдиної схеми терапії та дозування. У дослідженнях внутрішньовенне введення метотрексату в дозах щонайменше 1500–4000 мг/м² ППТ було ефективним у вигляді разової дози протягом декількох циклів як монотерапія або в комбінації з променевою терапією та/або введенням метотрексату інтратекально з іншими хіміотерапевтично активними лікарськими засобами. Гострий лімфобластний лейкоз. Гострий лімфобластний лейкоз у дорослих: разові дози метотрексату по 1500 мг/м² ППТ у складі комбінованої терапії. Гострий лімфобластний лейкоз у дітей та підлітків: звичайні разові дози знаходяться в діапазоні 1000–5000 мг/м² ППТ у складі комбінованої терапії. Інтратекальне введення метотрексату Інтратекальне введення метотрексату було ефективним для профілактики та лікування карциноматозного менінгіту або для лікування первинної церебральної лімфоми ЦНС. При інтратекальному введенні метотрексат слід дозувати відповідно до віку, оскільки об’єм спинномозкової рідини (СМР) більш тісно корелює із залежним від віку об’ємом мозку, ніж із площею поверхні тіла. Діти віком ≤ 3 місяці: 3 мг метотрексату інтратекально. Діти віком 4 –11 місяців: 6 мг метотрексату інтратекально. Діти віком 1 рік: 8 мг метотрексату інтратекально. Діти віком 2 роки: 10 мг метотрексату інтратекально. Діти віком 3–8 років: 12 мг метотрексату інтратекально. Пацієнти віком від 8 років: від 12 мг до макс. 15 мг метотрексату інтратекально. Час, частота та тривалість інтратекальних ін’єкцій метотрексату визначаються лікуючим лікарем з урахуванням протоколів спеціальної терапії та кожної конкретної ситуації. Попередження: препарати, що містять метотрексат, та/або розчинники, які містять консерванти, не слід застосовувати інтратекально або у високих дозах! Лікування пацієнтів із порушеннями функцій нирок. Пацієнтам з порушенням функції нирок метотрексат слід застосовувати з обережністю. Дозу слід коригувати таким чином:

Кліренс креатиніну (мл/хв)	% від стандартної дози
> 80	Повна доза
80	75
60	63
50	56
< 50	протипоказано

Лікування пацієнтів із порушеннями функцій печінки. Метотрексат «Ебеве» необхідно з обережністю, лише у разі крайньої необхідності, призначати пацієнтам зі значними порушеннями функцій печінки (наявними або в анамнезі, особливо спричиненими зловживанням алкоголем). Метотрексат не можна застосовувати при рівні білірубіну > 85,5 мкмоль/л. Лікування пацієнтів літнього віку (віком понад 65 років). Оскільки з віком погіршується функція печінки та нирок, а також знижуються резерви фолатів, може бути доцільним зниження доз для пацієнтів літнього віку. Пацієнти, у яких наявний третій простір рідини в організмі (плевральний випіт, асцити). Оскільки у пацієнтів з наявним третім простором рідини в організмі період напіввиведення може подовжуватися у 4 рази порівняно з нормальною тривалістю, може виникнути потреба у зменшенні дози, а іноді — у припиненні введення метотрексату. Спосіб застосування Для внутрішньовенного, внутрішньом’язового, внутрішньоартеріального, інтратекального та інтравентрикулярного застосування після розведення. Лікарський засіб Метотрексат «Ебеве», концентрат для розчину для інфузій, 100 мг/мл, слід перед застосуванням розвести стандартними інфузійними розчинами відповідно до режиму терапії та часу інфузії. Концентрат розводять розчином глюкози або фізіологічним розчином. Як правило, вводять препарат концентрацією 1- 2%. Такі розчини метотрексату залишаються стабільними при температурі 25 °C (кімнатній температурі) протягом 24 годин незалежно від того, зберігається він в захищеному від світла місці чи ні. При більш тривалому часі інфузії слід замінити флакон для інфузії. Препарати, що містять метотрексат, та/або розчинники, які містять консерванти, не слід вводити інтратекально у високих дозах! Обов’язковою умовою лікування цим препаратом є визначення рівня метотрексату у сироватці крові. Лікування метотрексатом в дозах від 100 мг/м² ППТ, які застосовують як окремі дози, слід проводити з подальшим введенням кальцію фолінату як препарату невідкладної допомоги. Дози понад 100 мг/м² зазвичай вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії. Частину дози можна вводити внутрішньовенно в якості початкової болюсної ін’єкції. Загальна тривалість терапії визначається лікарем.

Частота і тяжкість побічних реакцій, як правило, залежать від дози, способу застосування та тривалості лікування метотрексатом. Оскільки тяжкі побічні реакції можуть виникати навіть при низькій дозі і на будь-якому етапі терапії, необхідний регулярний і частий контроль з боку лікаря. Більшість побічних реакцій є оборотними при їх виявленні на ранній стадії. Однак деякі з тяжких побічних реакцій, названих нижче, можуть в дуже рідкісних випадках призвести до раптового летального наслідку. При виникненні побічних реакцій слід зменшити дозу, якщо це необхідно, залежно від тяжкості та інтенсивності, або припинити терапію і вжити належних заходів (див. розділ «Передозування»). Якщо лікування метотрексатом поновлюється, його слід продовжувати з обережністю, за умови ретельної оцінки необхідності терапії та підвищеної пильності щодо можливого рецидиву токсичного впливу. Мієлосупресія і запалення слизової оболонки, як правило, є дозолімітуючими токсичними ефектами. Їх тяжкість залежить від дози, способу і тривалості застосування метотрексату. Запалення слизової оболонки виникає приблизно через 3–7 днів після застосування метотрексату, лейкопенія і тромбоцитопенія виникає через 5–13 днів після застосування метотрексату. Мієлосупресія і запалення слизової оболонки зазвичай минають протягом 14 днів у пацієнтів з непорушеними механізмами виведення. Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції, як тромбоцитопенія, лейкопенія, стоматит, біль у животі, анорексія, нудота і блювання, запалення та виразки слизової оболонки порожнини рота та горла (особливо протягом перших 24–48 годин після введення метотрексату), підвищення рівнів печінкових ферментів та білірубіну, зниження кліренсу креатиніну, втома та нездужання. Виразки слизової оболонки порожнини рота зазвичай є першими клінічними ознаками токсичності. Значення частоти визначені з використанням таких умов: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними). Інфекції та інвазії: часто — оперізуючий лишай; нечасто — опортуністичні інфекції, які можуть бути летальними; рідко — сепсис (включаючи летальні наслідки); дуже рідко — нокардіоз, гістоплазмоз, криптококовий мікоз, гепатит, спричинений вірусом простого герпесу, розсіяне ураження вірусом простого герпесу, цитомегаловірусні інфекції (включаючи пневмонію), пневмонія, спричинена вірусом pneumocystis jirovecii; частота невідома — пневмонія, реактивація гепатиту В, загострення гепатиту С. Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто — злоякісні новоутворення; дуже рідко — синдром лізису пухлини. З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: дуже часто — лейкопенія, тромбоцитопенія; часто — анемія, панцитопенія, мієлосупресія, агранулоцитоз; рідко — мегалобластна анемія; дуже рідко — апластична анемія, еозинофілія, нейтропенія, лімфаденопатія (частково оборотна) та лімфопроліферативні розлади (частково оборотні). З боку імунної системи: нечасто — алергічні реакції, анафілактичний шок, пропасниця, імуносупресія; дуже рідко — гіпогамаглобулінемія. Порушення обміну речовин і харчування: нечасто — цукровий діабет. Психічні розлади: нечасто — депресія; рідко — коливання настрою, минущі розлади чутливості. З боку нервової системи: дуже часто — головний біль, запаморочення; часто –втома, сонливість, парестезії; нечасто — судоми, енцефалопатія/лейкоенцефалопатія (у разі парентерального застосування), геміпарез, сплутаність свідомості; рідко — парез, розлади мовлення, включаючи дизартрію і афазію, мієлопатія (після люмбального застосування); дуже рідко — незвичайне краніальне сенсорне сприйняття, міастенія, біль у кінцівках, порушення смаку, гострий асептичний менінгіт з менінгізмом; частота невідома — нейротоксичність, арахноїдит, параплегія, ступор, атаксія, деменція, збільшення тиску спинномозкової рідини після інтратекального введення. Внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту і гострої енцефалопатії з летальним наслідком. З боку органів зору: часто — кон’юнктивіт; рідко — порушення зору (затуманення зору, помутніння зору), важка дизопія невідомої етіології; дуже рідко — періорбітальний набряк, блефарит, сльозотеча і світлобоязнь, минуща сліпота, втрата зору. З боку серця: дуже рідко — перикардит, ексудативний перикардит, тампонада порожнини перикарда. З боку судинної системи: нечасто — васкуліт, алергічний васкуліт; рідко — артеріальна гіпотензія, тромбоемболічні явища (включаючи артеріальний тромбоз, тромбоз судин головного мозку, тромбофлебіт, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки і легеневу емболію). З боку респіраторної системи, органів грудної клітки і середостіння: дуже часто — кашель, часто — легеневі ускладнення на основі інтерстиціального пневмоніту, альвеоліту, які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто — легеневий фіброз, плеврит, рідко — фарингіт, зупинка дихання, легенева емболія; дуже рідко — хронічне інтерстиціальне обструктивне захворювання легень, астмоподібні реакції з кашлем, задишкою та патологічним результатом тесту легеневої функції, пневмоцистна пневмонія; частота невідома — біль у грудях, гіпоксія, легенева альвеолярна кровотеча (повідомляється при застосуванні метотрексату за ревматичними та пов’язаними показаннями). З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — стоматит, біль у животі, анорексія, нудота, блювання, діарея (особливо протягом перших 24–48 годин після введення метотрексату); нечасто — шлунково-кишкові виразки і кровотечі, панкреатит; рідко — ентерит, гінгівіт, мелена; дуже рідко — криваве блювання; частота невідома — неінфекційний перитоніт, токсичний мегаколон, перфорація товстої кишки, глосит. З боку жовчовивідних шляхів: дуже часто — збільшення активності печінкових ферментів (АЛТ (GPT), АСТ (GOT)), лужної фосфатази та білірубіну; нечасто — гепатотоксичність, жирові перетворення печінки, хронічний фіброз печінки і цироз печінки, зниження сироваткового альбуміну; рідко — гострий гепатит; дуже рідко — поновлення хронічного гепатиту, гострий некроз печінки, гостре захворювання печінки, печінкова недостатність. З боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: дуже часто — алопеція, часто — екзантема, еритема, свербіж, світлочутливість, виразки на шкірі; нечасто — тяжкі токсичні прояви: герпетичний шкірний висип, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), кропив’янка, посилення пігментації шкіри, нодульоз, болісні ерозії псоріазу, порушення загоєння ран; рідко — акне, виразки шкіри, синці, еритема, болісні ерозії псоріазу, посилення пігментації нігтів, оніхолізис, збільшення ревматичних вузлів; дуже рідко — фурункульоз, телеангіектазія, гостра параніхія; частота невідома — шкірні реакції, що супроводжуються еозинофілією та системними проявами (DRESS), дерматит. З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини: нечасто — артралгія/міалгія, остеопороз; рідко — перелом у зв’язку з напруженням; частота невідома — остеонекроз щелепи (вторинний відносно лімфопроліферативних розладів), м’язові спазми. З боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто — зниження кліренсу креатиніну; нечасто — тяжка нефропатія, ниркова недостатність, цистит з виразкою, порушення сечовипускання, дизурія, олігурія, анурія; рідко — гіперурикемія, підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові, азотемія; дуже рідко — гематурія, протеїнурія. Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: нечасто — вроджені вади плода; рідко — аборт; дуже рідко — летальний наслідок для плода. З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — вагінальні виразки та запалення; рідко — минуща олігоспермія; дуже рідко — порушення овогенезу/ сперматогенезу, імпотенція, безпліддя, втрата лібідо, виділення з піхви, порушення менструального циклу, розлади циклу, гінекомастія; частота невідома — еректильна дисфункція. Загальні порушення та зміни в місці введення: дуже часто — виснаження, нездужання; нечасто — пірексія, при внутрішньом’язовому введенні метотрексату можливі місцеві побічні реакції (відчуття печіння) або ушкодження (формування стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) у місці введення; дуже рідко — озноб. Побічні реакції при інтратекальному застосуванні метотрексату Токсичність для ЦНС, можлива після інтратекального застосування метотрексату, може проявлятися по-різному: гострий хімічний арахноїдит (запалення павутинної оболонки), який проявляється через головний біль, дорсалгію, ригідність потиличних м’язів і пропасницю; підгостра мієлопатія, що характеризується, наприклад, парапарезом/параплегією (за участю одного або декількох корінців спинного нерва); хронічна лейкоенцефалопатія, яка проявляється через сплутаність свідомості, дратівливість, сонливість, атаксію, деменцію, судоми і кому. Це отруєння ЦНС може прогресувати далі і призвести до летального наслідку. Існують підтвердження того, що супутнє черепне опромінення та інтратекальне застосування метотрексату збільшує частоту лейкоенцефалопатії. Після інтратекального введення метотрексату слід ретельно перевіряти пацієнта щодо можливих ознак нейротоксичності (подразнення мозкових оболонок, минущий або постійний параліч, енцефалопатія). Інтратекальне і внутрішньовенне введення метотрексату також може призвести до гострого енцефаліту і гострої енцефалопатії з летальним наслідком. Були повідомлення про пацієнтів з перивентрикулярною лімфомою ЦНС, у яких виникала мозкова грижа після інтратекального застосування метотрексату. Побічні реакції при внутрішньом’язовому застосуванні метотрексату При внутрішньом’язовому застосуванні метотрексату можливі місцеві побічні реакції (відчуття печіння) або ушкодження (формування стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) у місці введення.

Післяреєстраційний досвід застосування метотрексату свідчить про те, що випадки передозування метотрексату відмічалися як після перорального, так і після внутрішньовенного, внутрішньом’язового або інтратекального введення. Також повідомлялося про випадки передозування при помилковому пероральному прийомі метотрексату щодня замість 1 разу на тиждень (у вигляді загальної дози або у вигляді декількох окремих доз). Симптоми передозування. Після перорального або внутрішньовенного введення спостерігаються переважно симптоми, пов’язані з пригніченням системи кровотворення та травної системи. Симптомами є лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, нейтропенія, мукозит, стоматит, виразкове ураження слизових оболонок ротової порожнини, нудота, блювання, виразкове ураження шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі. У деяких пацієнтів ознаки передозування можуть бути відсутні. Є повідомлення про летальний наслідок для пацієнтів внаслідок сепсису, септичного шоку, ниркової недостатності та апластичної анемії. У разі передозування після інтратекального введення зазвичай виникають симптоми з боку ЦНС, а саме головний біль, нудота та блювання, судоми або напади та гостра токсична енцефалопатія. В деяких випадках симптоми не спостерігались. В інших випадках передозування після інтратекального введення мало летальний наслідок; повідомлялось про мозкову грижу та збільшення тиску спинномозкової рідини, як і про гостру токсичну енцефалопатію. Профілактика передозування. При введенні метотрексату в дозі понад 100 мг/ м² ППТ, терапію необхідно супроводжувати введенням кальцію фоліанту. Лікування при передозуванні. Специфічним антидотом метотрексату є кальцію фолінат. Він нейтралізує побічні токсичні ефекти метотрексату. Лікування симптомів інтоксикації при прийомі метотрексату у низьких дозах (окрема доза < 100 мг/м² ППТ), що можна пояснити дефіцитом тетрагідрофолієвої кислоти. Слід негайно ввести 6–12 мг кальцію фолінату внутрішньовенно або внутрішньом’язово з наступним введенням аналогічної кількості кальцію фолінату кілька разів (щонайменше 4 рази) з інтервалом 3–6 годин. Більш детальну інформацію про інтенсивну терапію кальцію фолінатом у разі сповільненого виведення метотрексату під час лікування метотрексатом у помірно високих та високих дозах див. у спеціальній літературі. Чим довший інтервал часу між введенням метотрексату і кальцію фолінату, тим нижча ефективність кальцію фолінату. Для визначення оптимальної дози та тривалості введення кальцію фолінату слід контролювати сироваткові рівні метотрексату. При значному передозуванні необхідна гідратація та підлужування сечі для попередження випадання в осад метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Якщо інтоксикація спричинена дуже повільним виведенням (звертати увагу на рівень метотрексату в сироватці крові!), наприклад, внаслідок гострої ниркової недостатності, слід провести гемодіаліз та/або гемоперфузію. Забезпечити ефективний кліренс метотрексату можна шляхом інтенсивного інтермітуючого гемодіалізу з використанням діалізаторів із високою проникністю («high-flux»). Звичайний гемодіаліз і перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Випадкове передозування при інтратекальному введенні може вимагати вжиття інтенсивних системних заходів: системне, неінтратекальне! введення кальцію фолінату у високих дозах, лужний діурез і швидкий дренаж спинномозкової рідини та вентрикулолюмбальна перфузія.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.