Мадинет таблетки, 0,03 мг/2 мг, 21 шт.

По 21 таблетке в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета без дефектов покрытия.

Хлормадинона ацетат (ХМА)

Всасывание

ХМА быстро и почти полностью всасывается после приема внутрь. Системная биодоступность ХМА высокая, поскольку он не подлежит первичному метаболизму в печени. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 часов после приема ХМА.

Распределение

Более 95% ХМА связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. ХМА не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны или глобулином, связывающим кортизол. ХМА накапливается преимущественно в жировой ткани.

Метаболизм

Различные процессы редукции и окисления и конъюгация с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию большого количества метаболитов. Основными метаболитами в плазме человека являются 3α- и 3β-гидрокси-ХMA с биологическими периодами полувыведения, которые существенно не отличаются от неметаболизованного ХMA. 3-гидроксиметаболитов показывают аналогичную ХМА антиандрогенов активность. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом является 2α-гидрокси-ХMA, наряду с 3-гидроксиметаболитов и дигидроксиметаболитамы.

Вывод

ХMA выводится из плазмы со средним периодом полувыведения 34 ч (после приема разовой дозы) и около 36-39 часов (после приема нескольких доз). После перорального применения ХМА и его метаболиты выводятся в примерно равных количествах как через почки, так и через кишечник.

Этинилэстрадиол (ЭЭ)

Всасывание

ЭЭ быстро и почти полностью всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5 часа. Через пресистемное связывание и эффект первичного метаболизма в печени биодоступность составляет лишь около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65%).

Распределение

Концентрации EE в плазме, указанные в литературе, сильно варьируют. Около 98% ЭЭ связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Метаболизм

Подобно естественным эстрогенам ЭЭ подвергается биотрансформации системой цитохромов Р-450 путем гидроксилирования ароматического кольца. Основным метаболитом является 2-гидрокси-ЭЭ, который трансформируется в другие метаболиты и конъюгаты. ЭЭ подвергается пресистемному связыванию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче находятся в основном глюкурониды, а в желчи и плазме – сульфаты.

Вывод

Период полувыведения ЭЭ из плазмы крови составляет примерно 12-14 часов. ЕЕ выводится почками и через кишечник в соотношении 2: 3. Сульфат ЭЭ, выведенный с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается печеночно-кишечной рециркуляции.

Данные доклинических исследований безопасности

Эстрогены имеют низкую острую токсичность. Вследствие выраженных различий между видами экспериментальных животных, а также различий, существующих между животными и человеком, результаты исследования эстрогенов на животных имеют ограниченную прогностическую ценность для человека.

Этинилэстрадиол является синтетическим эстрогеном, который часто используют в пероральных контрацептивах. Лабораторные исследования на животных показали, что даже в относительно низких дозах это вещество обладает эмбриолетальным действием. У плода мужского пола наблюдались аномалии развития органов мочеполовой системы и признаки феминизации. Эти эффекты рассматриваются как видоспецифические.

Было обнаружено, что хлормадинона ацетат имеет эмбриолетальное действие при введении кроликам, крысам и мышам. Более того, тератогенное действие наблюдалось при введении эмбриотоксических доз кроликам и низких исследуемых доз (1 мг/кг/сут) – мышам. Значимость полученных данных по применению препарата человеком установлена.

В ходе общепринятых доклинических исследований безопасности, изучали хроническую токсичность, генотоксичность и онкогенный потенциал препарата, не было выявлено особых рисков для человека, за исключением тех, что уже описаны в других разделах инструкции по медицинскому применению препарата.

Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Код АТX G03A А15.

Примечание: в целях выявления возможных видов взаимодействия следует ознакомиться с инструкциями по применению препаратов, принимаемых одновременно с этим препаратом.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, с или без рибавирина, может увеличить риск повышения уровня АЛТ (см. Раздел «Противопоказания»). Таким образом, пациенты, которые принимают Мадинет® должны перейти на альтернативный способ контрацепции (например, прогестагены – только контрацепция или негормональные методы контрацепции), прежде чем начать лечение по этой схеме комбинированных лекарственных средств. Лечение Мадинет® можно восстановить через 2 недели после окончания лечения этой схеме комбинированных лекарственных средств.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на Мадинет®

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, которые индуцируют микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведет к «прорывному» кровотечению и/или снижению эффективности контрацептива.

Терапия

Индукцию ферментов можно наблюдать уже через несколько дней лечения. Обычно максимальную индукцию ферментов можно наблюдать в течение нескольких недель. После прекращения медикаментозной терапии индукция ферментов может сохраняться в течение примерно 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщинам, которые лечатся лекарственными средствами, которые индуцируют активность ферментов, следует временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции в дополнение к КОК. Женщины должны использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение всего времени применения такой терапии и 28 дней после ее прекращения.

В случае если медикаментозная терапия все еще применяется, а таблетки в текущей упаковке КОК уже закончились, следует начать применять таблетки из следующей упаковки КОК без привычного перерыва в приеме препарата.

Долгосрочное лечение

Женщинам, которые проходят долгосрочное лечение действующими веществами, которые индуцируют активность ферментов печени, рекомендуется применять другой надежный негормональный метод контрацепции.

Нижеприведенные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным научным данным.

Действующие вещества, которые увеличивают клиренс КОК (снижение эффективности КОК путем индукции ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, барбексаклон, фенитоин, примидон, модафинил, рифампицин, рифабутин и лекарственных средств для лечения ВИЧ ритонавир, невирапин и эфавиренз, а также возможно, фельбамат, гризеофулвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие лекарственное средство растительного происхождения: зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Следующие лекарственные средства/действующие вещества могут снижать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови, усиливая моторику желудочно-кишечного тракта или ухудшая абсорбцию: метоклопрамид, активированный уголь.

Действующие вещества с непостоянным воздействием на клиренс КОК

При одновременном введении с КОК много комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита C, могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестина в плазме крови. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может быть клинически значимым.

Поэтому для выявления возможных видов взаимодействия и предоставления любых соответствующих рекомендаций следует ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующих лекарственных средств для лечения ВИЧ/вирусного гепатита С. При возникновении каких-либо сомнения женщинам, которые лечатся ингибитором протеазы или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, следует применять дополнительный барьерный метод контрацепции.

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

• действующие вещества, подавляющие сульфатирования этинилэстрадиола в стенке кишечника (например, аскорбиновая кислота или парацетамол)
• аторвастатин (увеличение площади под фармакокинетической кривой на 20%);
• действующие вещества, подавляющие активность микросомальных печеночных ферментов, такие как противогрибковые препараты, производные имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние Мадинет® на другие лекарственные средства

КГК могут влиять на метаболизм других действующих веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и тканях могут повышаться или снижаться:

• подавлять активность печеночных ферментов и, соответственно, повышать концентрацию в сыворотке крови таких активных веществ, как диазепам (и другие бензодиазепины, метаболизм которых происходит путем гидроксилирования), циклоспорин, теофиллин и преднизолон;
• индуцировать глюкуронизацию в печени и, соответственно, снижать сывороточную концентрацию например, клофибрата, парацетамола, морфина, ламотрижина и лоразепама.

Потребность в инсулине и пероральных сахароснижающих средствах может измениться из-за влияния препарата на толерантность к глюкозе.

Это также может касаться препаратов, принимаемых недавно.

Инструкции по применению предназначенных других препаратов следует проверять на их возможное взаимодействие с Mадинет®.

Лабораторные исследования

Применение противозачаточных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни транспортных белков в плазме крови, например, ГКС-связывающего глобулина и фракций липидов/липопротеинов, параметры обмена углеводов и коагуляции и фибринолиза. Обычно изменения остаются в диапазоне нормальных лабораторных значений.

Действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинона ацетата 2 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, оболочечная смесь розовая Opadry 03B34109, состоящая из гипромеллозы, макрогола 400, титана диоксида (Е 171), железа оксида красного (Е172), железа оксида желтого (Е172).

Нет данных об отрицательном влиянии комбинированных гормональных контрацептивов на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Беременность

Мадинет® противопоказан в период беременности. До начала приема препарата следует исключить беременность. Если беременность возникла на фоне применения Mадинет®, следует немедленно прекратить прием препарата. Результаты эпидемиологических исследований не указывают на клинические подтверждения тератогенного действия или фетотоксического эффекта при непреднамеренном приеме эстрогенов во время беременности в комбинации с другими прогестагенами в дозах, подобных тем, которые есть в составе Мадинет®. Хотя исследования на животных показали доказательства репродуктивной токсичности, клинические данные о более чем 330 обнаруженных человеческих беременностях не показали какого-либо эмбриотоксического эффекта хлормадинона ацетата. Повышенный риск ВТЭ в послеродовой период следует учитывать при восстановлении применения Mадинет® (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Кормление грудью

Эстрогены могут влиять на лактацию, поскольку они могут изменять количество и состав грудного молока. Малые количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко и влиять на ребенка. Поэтому не следует применять Mадинет® в период кормления грудью.

Препарат не применять детям.

• Гормональная контрацепция.

Перед назначением препарата Мадинет® следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно касающихся риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск ВТЭ при приеме препарата с риском при приеме других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. Раздел «Противопоказания»).

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) нельзя применять при наличии заболеваний, указанных ниже. В случае возникновения одного из таких состояний во время приема КГК следует немедленно прекратить применение Мадинет®:

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому другому компоненту препарата.
• Потеря контроля над сахарным диабетом.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия или значительное повышение артериального давления (значение постоянно превышают 140/90 мм рт. ст.).
• Наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):
  • наличие венозной тромбоэмболии ВТЭ в настоящее время (при применении антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА);
  • известная наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию ВТЭ, в частности резистентность к активированному протеину С (включая лейденевскую мутацию V фактора);
  • дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
  • большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией;
  • высокий риск возникновения венозной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска.
• Наличие или риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЕ):
  • артериальная тромбоэмболия имеется или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальные состояния (стенокардия)
  • цереброваскулярные заболевания: имеющийся или в анамнезе инсульт или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, ТИА)
  • известная наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию АТЕ, в частности гипергомоцистеинемия и наличие антител к фосфолипидам (антитела к антикардиолипинам, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень в анамнезе с очаговой неврологической симптоматикой;
  • высокий риск возникновения артериальной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска или наличие одного из факторов риска, такого как:
    • сахарный диабет, сопровождающийся сосудистыми осложнениями;
    • тяжелая артериальная гипертензия;
    • тяжелая дислипопротеинемия.
• Гепатит, желтуха, нарушение функции печени (до нормализации показателей функции печени).
• Генерализованный зуд, холестаз, в частности во время предыдущей беременности или терапии эстрогенами.
• Синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, нарушение выделения желчи.
• Опухоли печени в анамнезе или в настоящее время.
• Сильная боль в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»).
• Порфирия, возникшая впервые или рецидивирующе (все три формы, особенно приобретенная порфирия).
• Злокачественные гормонозависимые опухоли в анамнезе или в настоящее время, например, опухоли молочных желез или матки.
• Тяжелые нарушения обмена липидов.
• Панкреатит в анамнезе или в настоящее время, который сопровождается тяжелой гипертриглицеридемией.
• Симптомы мигрени, которые возникли впервые, а также частая и очень сильная головная боль.
• Острые сенсорные расстройства, например, нарушения зрения или слуха.
• Двигательные нарушения (в частности парезы).
• Усиление эпилептических припадков.
• Тяжелая депрессия.
• Отосклероз, который прогрессировал в течение предыдущих беременностей.
• Аменорея невыясненной этиологии.
• Гиперплазия эндометрия.
• Кровотечения из влагалища невыясненной этиологии
• Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Противопоказанием является наличие одного серьезного или нескольких факторов риска развития тромбоза вен или артерий.

Дозировка

Принимать по 1 таблетке ежедневно примерно в то же время (желательно вечером) в течение 21 дня, после чего следует сделать семидневный перерыв; менструальноподобное кровотечение должно наступить через 2-4 дня после приема последней таблетки. После семидневного перерыва в приеме препарата необходимо продолжить прием таблеток из следующей упаковки Mадинет®, независимо от того, завершилось ли кровотечение.

Способ применения

Таблетку следует вытеснить из блистера в соответствии с маркировкой соответствующего дня недели и проглотить целиком, если необходимо – запить небольшим количеством жидкости. В дальнейшем прием таблеток продолжать по направлению стрелки на упаковке.

Начало приема таблеток

Если гормональные контрацептивы предварительно (в течение прошлого менструального цикла) не применялись, прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла женщины, то есть в первый день менструального кровотечения. Если первую таблетку приняли в первый день менструации, контрацептивное действие начинается в первый день приема и продолжается в течение семидневного перерыва в приеме препарата.

Можно начинать прием также со 2-го – 5 го дня менструального цикла, независимо от того, прекратилось ли кровотечение. Однако в этом случае необходимо использовать дополнительные механические методы контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата.

Если менструация началась более чем на 5 дней раньше, тогда следует подождать до следующей менструации перед началом приема Mадинет®.

Переход с другой гормонального контрацептива на Mадинет®

Переход с другого гормонального контрацептива

Следует начать прием Mадинет® на следующий день после перерыва в приеме препарата или периода приема таблеток плацебо предыдущего комбинированного гормонального контрацептива.

Переход по применению таблеток, содержащих только прогестерон ( «мини-пили»)

Первую таблетку Mадинет® нужно принять на следующий день после отмены прогестаген. В течение первых 7 дней следует применять дополнительные механические методы контрацепции.

Переход по применению инъекционных гормональных контрацептивов или имплантов

Прием Mадинет® можно начать на следующий день после удаления имплантата или со дня следующей планируемой инъекции. В течение первых 7 дней приема препарата следует дополнительно использовать механический метод контрацепции.

После выкидыша или аборта в первом триместре беременности

После выкидыша или аборта в первом триместре беременности применение Mадинет® можно начинать сразу же. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или после выкидыша или аборта во втором триместре беременности

После родов женщины, которые не кормят грудью, могут начинать применение препарата через 21-28 дней после родов. В этом случае не нужно применять дополнительных методов контрацепции.

Если применение начинается позднее чем через 28 дней после родов, необходимо применять дополнительный механический метод контрацепции в течение первых семи дней.

Если половой акт уже состоялся, то перед началом применения препарата следует исключить беременность или дождаться наступления первой менструации.

Нерегулярный прием таблеток

Если пациентка забыла принять таблетку, но опоздание в приеме препарата не превышает 12:00, нет необходимости применять дополнительные методы контрацепции. Следующую таблетку следует принять в обычное время.

Если перерыв в приеме таблетки превышает 12:00, контрацепции может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв между приемами таблеток никогда не может составлять более 7 дней.

2. Адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается применением таблеток в течение 7 дней подряд (без перерыва).

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого таблетки продолжают принимать в обычное время. Кроме того, в течение следующих семи дней следует использовать барьерный метод контрацепции – презервативы. Если прием таблетки был пропущен на 1-й неделе цикла, а в предыдущие 7 дней (включая период пропуска в приеме препарата) состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем выше риск беременности.

Если используемая упаковка препарата содержит менее семи таблеток, следует начать прием из следующей пачки Мадинет® сразу после окончания приема с предыдущей, то есть без перерыва в приеме препарата. Маловероятно, что менструальноподобное кровотечение начнется до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя возможны кровянистые выделения или прорывное кровотечение. Если отсутствует ожидаемая менструация после окончания приема препарата из второй упаковки, следует сделать тест на беременность.

Рекомендации в случае рвоты или диареи

Если рвота началось в течение 4 часов после приема таблетки или наблюдается тяжелая диарея, абсорбция препарата может быть неполной и контрацептивное действие больше не гарантировано. В этом случае следует соблюдать инструкции, рекомендованные в случае нерегулярного приема таблеток (см. выше). Прием Mадинет® следует продолжить.

Как отсрочить кровотечение отмены

Чтобы задержать менструацию, следует продолжать принимать Mадинет® с новой упаковки и не делать перерыва в приеме препарата. По желанию прием можно продолжить вплоть до окончания таблеток из второй упаковки. При этом возможно прорывное кровотечение или кровянистые выделения. Регулярный прием Мадинет® восстанавливают после 7-дневного перерыва в приеме.

Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме препарата на столько дней, на сколько желательно. Чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструальноподобного кровотечения и прорывного кровотечения или кровянистые выделения в течение приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации).

Клинические исследования таблетированных форм с той же комбинацией активных веществ показали, что наиболее частыми побочными эффектами (> 20%) были прорывное кровотечение, незначительные кровянистые выделения, головная боль и дискомфорт в груди. Вероятность нерегулярных кровотечений снижается при продолжении приема таблеток с тем же самым составом действующих веществ.

После клинического исследования 1629 женщин с применением таблеток с той же комбинацией активных веществ были описаны следующие побочные эффекты.

Кроме того, следующие побочные реакции при постмаркетинговом применения действующих веществ этинилэстрадиол и хлормадинона ацетат были отмечены: астения и аллергические реакции, не связанные с нарушениями со стороны иммунной системы, включая ангионевротический отек.

Описание отдельных побочных реакций

При применении КГК, содержащих этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинона ацетата 2 мг, также сообщалось о таких побочных эффектах:

• У женщин при применении КГК, наблюдается повышенный риск артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических событий, включая инфаркт миокарда, инсульт, преходящие ишемические атаки, тромбоз вен и эмболии легочной артерии.
• По данным некоторых исследований, длительное применение КГК повышает риск развития заболеваний желчевыводящих путей.
• В редких случаях после приема гормональных контрацептивов регистрировали случаи доброкачественных опухолей печени, еще реже регистрировали злокачественные опухоли; в отдельных случаях эти опухоли были причиной внутрибрюшного кровотечения.
• обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезни Крона, язвенного колита).

Взаимодействия

Прорывное кровотечение и/или контрацептивная неэффективность могут быть результатом взаимодействия других лекарственных средств (индукторы ферментов) с оральными контрацептивами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важно. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Информация о серьезном токсическом действии препарата при передозировке отсутствует. Могут наблюдаться следующие симптомы: тошнота, рвота, и (особенно у молодых девушек) незначительные кровянистые выделения из влагалища. Специфического антидота нет. Необходимо проводить симптоматическую терапию. В редких случаях может быть необходим контроль показателей водно-электролитного обмена и функции печени.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С.

Таблетки Мадинет показаны для гормональной контрацепции.