Кветиксол таблетки, п/плен. обол. по 25 мг №30 (10х3)

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 25 мг: светло-оранжевого цвета круглые двояковыпуклые, с надписью Q с одной стороны.

Механизм действия.

Кветиапин – атипичное антипсихотическое средство. Кветиапин и активный метаболит норкветиапин взаимодействуют с разными типами нейромедиаторных рецепторов. Кветиапин и норкветиапин обладают высокой селективностью к рецепторам серотонина (5-НТ2) и рецепторам допамина D1 и D2 в головном мозге. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5-НТ2 рецепторам в отношении рецепторов D2 считается способствующей клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным симптомам препарата Кветиксол по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами. Кветиапин и норкветиапин также имеют высокое родство с гистаминергическими и α1-адренергическими рецепторами, но меньшее родство с α2-адренорецепторами и серотониновыми 5-НТ1А-рецепторами. Кветиапин не имеет родства с холинергическими мускариновыми рецепторами или бензодиазепиновыми рецепторами, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергические (мускариновые) эффекты.

Ингибирование норкветиапином (NET), а также частичное агонистическое действие на 5HT1A-рецепторы может способствовать терапевтической эффективности препарата Кветиксол в качестве антидепрессанта.

Фармакодинамика.

Известно, что кветиапин активен в тестах антипсихотической активности, такой как условно-рефлекторное избегание. Кветиапин блокирует агонистическое влияние на допамин, что подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологических исследований, а также увеличивает концентрацию метаболитов допамина, нейрохимическую экспрессию блокирования рецепторов D2.

Известно, что в ходе доклинических исследований, в ходе которых проверялась тенденция развития экстрапирамидных симптомов, кветиапин имел атипичный профиль активности и отличался от стандартных антипсихотических препаратов. После длительного применения Кветиапин не приводил к чрезмерной чувствительности допаминовых D2-рецепторов. Кветиапин в дозах, эффективных для блокады допаминовых D2-рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию.

Для кветиапина после длительного введения была продемонстрирована селективность для лимбической системы, которая проявлялась способностью блокировать деполяризацию в А10 мезолимбических нейронах, но не в А9 нигростриарных нейронах, в которых содержится допамин.

Клиническая безопасность

Понятно, что при лечении кветиапином может быть дозозависимое понижение уровня гормонов щитовидной железы.

Существующие данные плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов пожилого возраста, страдающих психозом, связанным с деменцией, показывают, что частота возникновения нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы на 100 пациенто-лет в группе кветиапина была не выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Катаракта

Данные клинического исследования по оценке катарактогенного потенциала кветиапина.

(200-800 мг/сут) по сравнению с рисперидоном (2-8 мг/сут) у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством показали, что процент пациентов с повышенным помутнением хрусталика был не выше в группе пациентов, принимавших кветиапин (4 %) по сравнению с теми, кто получал рисперидон (10%) при применении препарата по крайней мере 21 месяц.

Всасывание.

Кветиапин после перорального введения хорошо всасывается и активно метаболизируется. При приеме после еды не происходит значительного изменения биодоступности кветиапина.

При равновесном состоянии максимальная молярная концентрация активного метаболита норкветиапина составляет 35% концентрации кветиапина. Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина в пределах одобренного диапазона доз линейна.

Распределение.

С белками плазмы крови связывается примерно 83% кветиапина.

Метаболизм.

Кветиапин активно метаболизируется в печени, использование радиоактивно меченого кветиапина выявило, что менее 5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или фекалиями. В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кветиапина, обусловленный цитохромом P450. Образование и вывод Норкветиапина происходит преимущественно с участием изофермента CYP3A4.

Приблизительно 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% с фекалиями.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая норкветиапин) в условиях in vitro оказывают слабое ингибирующее действие на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 системы цитохрома Р450.

Торможение изоферментов CYP в условиях in vitro происходило только при концентрации, которая в 5–50 раз превышала концентрацию, достигаемую при применении доз для человека в диапазоне от 300 до 800 мг в сутки. На основании этих результатов в условиях in vitro маловероятно, что сопутствующее введение кветиапина с другими активными веществами приведет к клинически значимому торможению метаболизма других активных веществ, обусловленному цитохромом P450.

Выведение.

Период полувыведения кветиапина и норкветиапина составляет соответственно примерно 7 часов и 12 часов. Средняя молярная фракция свободного кветиапина и активного метаболита N-дезалкилкветиапина, которая выводится с мочой, составляет <5% введенной дозы.

Особые популяции.

Пол.

Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Пациенты пожилого возраста.

Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста на 30-50% меньше, чем у пациентов 18-65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов со значительным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м2) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25%, но индивидуальные величины клиренса остаются в пределах диапазона, характерного для здоровых лиц.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с поражением печени (компенсированный алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25%. Поскольку в печени происходит широкий метаболический распад кветиапина, то у пациентов с нарушением функции печени может увеличиваться концентрация кветиапина в плазме, и поэтому для пациентов этой группы необходима коррекция дозы (см. Способ применения и дозы).

Дети.

Существуют фармакокинетические данные, полученные у детей, принимавших 400 мг кветиапина дважды в сутки. При получении терапевтической дозы уровни начального соединения кветиапина у детей и подростков (10-17 лет) были в целом похожи на взрослых, хотя Cmax у детей была на более высоком уровне, чем у взрослых. AUC и Cmax для наркотиапина были выше, примерно 62% и 49% у детей (10-12 лет), и 28% и 14% у подростков (13-17 лет) соответственно по сравнению с взрослыми.

Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H04.

Учитывая, что кветиапин в первую очередь действует на ЦНС, Кветиксол следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, имеющими подобное действие, и с алкоголем.

Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном применении с кветиапином. Существуют данные, что в рандомизированном исследовании продолжительностью 6 недель при сравнении комбинации лития с кветиапином и плацебо с кветиапином у взрослых пациентов, страдающих острой манией, наблюдалось повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремор), сонливости и увеличения массы добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо.

В фармакокинетике натрия вальпроата и кветиапина не было отмечено клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших вальпроат натрия, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, которые получали эти лекарственные средства отдельно.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с рисперидоном или галоперидолом. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

В процессе исследования многократного применения дозы для оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (известным индуктором печеночного фермента), сопутствующее применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемую по площади AUC) до уровня, составлявшего в среднем 13% экспозиции при применении самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. Вследствие этого взаимодействия возможно снижение концентрации в плазме крови, следовательно, для каждого пациента в зависимости от клинического ответа следует рассматривать необходимость увеличения дозы Кветиксола. Сопутствующее применение Кветиксола с фенитоином (еще одним индуктором микросомального фермента) приводит к повышению клиренса кветиапина до 450%. Для пациентов, принимающих индуктор печеночного фермента, начинать терапию кветиапином можно только в случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина преобладает на рисках, связанных с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны поступать постепенно. Доза кветиапина может быть снижена при отмене фенитоина, карбамазепина или других индукторов печеночных ферментов или при замене препаратом, не оказывающим индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени (например, вальпроат натрия).

CYP3А4 является ключевым ферментом, участвующим в метаболизме кветиапина, который опосредован цитохромом Р450. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев сопутствующее применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP 3А4) приводило к повышению AUC кветиапина в 5-8 раз. Таким образом, сопутствующее применение кветиапина с ингибиторами CYP 3А4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

Фармакокинетика кветиапина не изменялась после одновременного применения с циметидином, известным ингибитором фермента Р450.

Фармакокинетика кветиапина незначительно изменялась после одновременного применения с антидепрессантами имипрамином (известным ингибитором CYP2D6) или флуоксетином (известным ингибитором CYP3А4 и CYP2D6).

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим другие препараты, обладающие антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования по взаимодействию с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, применявших кветиапин, отмечались случаи ложных положительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 25 мг кветиапина фумарата эквивалентно кветиапину;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; повидон K29-32; кальция гидрофосфат дигидрат; натрия крахмальгликолят (тип А); лактоза, моногидрат; стеарат магния;

оболочка Opadry II Pink 33G34594 (гипромелоза 6cP; титана диоксид (Е 171); лактоза, моногидрат; макрогол 3350; триацетин; железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172)).

Учитывая, что препарат главным образом действует на ЦНС, кветиапин может негативно влиять на виды деятельности, требующие умственной бдительности. Поэтому пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к такому влиянию.

Беременность

Безопасность и эффективность препарата в период беременности не установлены, поэтому препарат Кветиксол следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение антипсихотических препаратов (включая кветиапин) в течение III триместра беременности может привести к возникновению у новорожденных побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Были сообщения об ажитации, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройствах питания. Следовательно, новорожденные должны находиться под кропотливым наблюдением.

Период кормления грудью

Степень экскреции кветиапина в грудное молоко не определена, поэтому необходимо прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.

Безопасность и эффективность применения препарата для лечения детей (до 18 лет) не исследовали, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике.

Лечение шизофрении.

Лечение биполярных расстройств:

• для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени, связанных с биполярными расстройствами;
• для лечения больших депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами;
• для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых маниакальные приступы подвергались лечению кветиапином.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450 3А4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольных противогрибковых препаратов, эритромицина, кларитромицина и нефазодона (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Для каждого показания существуют разные схемы дозировки. Следует убедиться, что пациенту назначена дозировка, соответствующая его состоянию. Кветиксол можно принимать независимо от еды.

Взрослые

Для лечения шизофрении

Кветиапин следует принимать дважды в сутки.

Общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Начиная с 4-го дня и далее дозу следует титровать до пределов обычной эффективной дозы 300-450 мг/сут. В зависимости от клинической эффективности и индивидуальной переносимости лечения дозу можно корректировать в пределах 150-750 мг/сут.

Для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени, связанных с биполярным расстройством

Кветиапин следует принимать дважды в сутки.

Общая суточная доза в течение первых четырех дней терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейшее повышение дозы до 800 мг/сут на 6-й день должно происходить поэтапно с увеличением дозы не более чем на 200 мг/сут.

В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата, доза может составлять от 200 до 800 мг/сут.

Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг/сут.

Для лечения больших депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами

Препарат Кветиксол следует применять 1 раз в сутки перед сном. Общая суточная доза для первых четырех дней лечения составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (в 2-й день), 200 мг (в 3-й день) и 300 мг (в 4-й день). Рекомендуемая суточная доза – 300 мг. По данным клинических исследований, в группе применения 600 мг не наблюдалось дополнительных преимуществ по сравнению с группой применения 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективна для отдельных пациентов. Дозы свыше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Данные клинических исследований показывают, что для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной – 200 мг.

Для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами

Для предупреждения следующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациентам, у которых был ответ на применение Кветиксола при неотложном лечении биполярного расстройства, следует продолжать лечение препаратом Кветиксол в той же назначенной дозе. Дозу Кветиксола можно корректировать в пределах диапазона доз от 300 до 800 мг/сут, в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента (2 раза в сутки). Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли самые низкие эффективные дозы.

Лица пожилого возраста

Как и другие антипсихотические препараты, Кветиксол следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста, особенно в начале лечения и подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы препарата, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем применяемые младшим пациентам, в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30-50% у пожилых людей по сравнению с младшими пациентами. У пациентов старше 65 лет с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность не исследовали.

Нарушение функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому Кветиксол следует применять с осторожностью пациентам с известными нарушениями функции печени, особенно в течение начального периода подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 25 мг/сут. Дозу можно увеличивать ежедневно на 25-50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента.

При приеме кветиапина чаще всего сообщали о таких нежелательных реакциях (10%): сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, синдром отмены, повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина в сыворотке крови (преимущественно холестерина ЛПНП), снижение холестерина ЛПВП, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно определить на основе существующих данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – снижение гемоглобина22; часто – лейкопения1,28, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов27; нечасто – нейтропения1, тромбоцитопения, анемия, снижение количества тромбоцитов13; редко – агранулоцитоз26.

Со стороны иммунной системы: редко – гиперчувствительность (включая кожные аллергические реакции); очень редко – анафилактическая реакция5.

Со стороны эндокринной системы: часто – гиперпролактинемия15, снижение общего Т424, снижение свободного Т424, снижение общего Т324, повышение ТТГ24; нечасто – уменьшение свободного Т325, гипотиреоз21; очень редко – нарушение секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто – повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови 10,30, повышение общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП) 11,30, снижение уровня липопротеинов высокой плотности 17,30, увеличение массы тела 8,30; часто – повышение аппетита, увеличение уровня глюкозы до величин, характерных для гипергликемии6,30; нечасто – гипонатриемия19, сахарный диабет1,5, обострение диабета; редко – метаболический синдром29.

Со стороны психики: часто – аномальные сны, ночные кошмары, суицидальные мысли и поведение20; редко – сомнамбулизм и связанные с ним реакции, такие как разговоры во сне и связанные со сном пищевые расстройства.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение4,16, сонливость2,16, головные боли, экстрапирамидные симптомы1,21; часто – дизартрия; нечасто – судороги1, синдром беспокойных ног, поздняя дискинезия1,5, потеря сознания4,16.

Со стороны сердца: часто – тахикардия4, усиленное сердцебиение23; нечасто – удлинение интервала QT1,12,18, брадикардия32, частота неизвестна – кардиомиопатия и миокардит.

Со стороны сосудов: часто – ортостатическая гипотензия4,16; редко – венозная тромбоэмболия1; частота неизвестна – инсульт33.

Со стороны органов зрения: часто – нечеткость зрения.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто – одышка23; нечасто – ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – сухость во рту; часто – запор, диспепсия, рвота25;

нечасто – дисфагия7; редко – панкреатит1, кишечная непроходимость/иллеус.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – увеличение уровня трансаминаз (аланинаминотрансфераза3, гамма-глутамилтрансфераза3); нечасто – увеличение уровня аспартатаминотрансферазы3; редко – желтуха5, гепатит.

Симптомы.

В целом симптомы и проявления передозировки, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и антихолинергические эффекты.

Передозировка может привести к пролонгации интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочи, спутанному сознанию, бреду и/или возбуждению, комы и летальному исходу. Пациенты с существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут иметь повышенный риск появления эффектов передозировки.

Лечение.

Специфического антидота к кветиапину нет. В случае тяжелой интоксикации следует рассмотреть необходимость применения разнонаправленных мер и рекомендуемых процедур интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы.

Основываясь на данных опубликованной литературы, пациентов с делирием, ажитацией и антихолинергическим синдромом можно лечить введением физостигмина (1-2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом. Но это лечение не рекомендовано в качестве стандартного из-за потенциальных негативных эффектов физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин можно использовать только при отсутствии аберрации на ЭКГ. Нельзя применять физостигмин в случае нарушений ритма, блокады сердца какой-либо степени или расширения комплекса QRS.

В случае передозировки кветиапином стойкую артериальную гипотензию лечить путем применения соответствующих мер, таких как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметики.

Следует избегать приема адреналина и допамина, поскольку бета-стимуляция может ухудшить состояние при артериальной гипотензии в условиях альфа-блокады, вызванной кветиапином.

В случае тяжелой передозировки возможно промывание желудка (после интубации, если пациент потерял сознание), но не позднее чем через 1 час после приема препарата, можно применить активированный уголь вместе с слабительным средством.

Тщательный медицинский контроль и мониторинг проводить до полного выздоровления пациента.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат применяют для лечения шизофрении и биполярных расстройств.