Ксельянз таблетки в/о 5 мг № 56

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг, № 14: картонна коробка, що містить 1 блістер; по 14 таблеток у блістері; таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг, № 56: картонна коробка, що містить 4 блістери; по 14 таблеток у блістері.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «Pfizer» з одного боку та «JKI 5» — з іншого.

Фармакодинаміка. Механізм дії Тофацитиніб — інгібітор янус-кінази. Янус-кінази — це внутрішньоклітинні ферменти, які передають сигнали, що виникають при взаємодіях цитокіну або рецептора фактора росту на клітинній мембрані, для впливу на клітинні процеси кровотворення та роботу клітин імунної системи. На шляху проходження сигналу янус-кінази фосфорилюють та активують сигнальні трансдуктори та активатори транскрипції (СТАТи), які модулюють внутрішньоклітинну активність, включаючи експресію генів. Тофацитиніб модулює шлях проходження сигналу, починаючи з янус-кіназ, і запобігає фосфориляції та активації сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції. Ферменти янус-кінази передають сигнал цитокіну через пари янус-кіназ (наприклад, JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2, JAK2/JAK2). Тофацитиніб in vitro пригнічує активність комбінацій JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 та JAK2/JAK2, при цьому значення концентрації напівмаксимального інгібування становить 406, 56 і 1377 нМ відповідно. Однак значення або вплив певних комбінацій янус-кіназ на терапевтичну ефективність невідомий. Фармакодинамічні ефекти Лікування препаратом Ксельянз супроводжувалось дозозалежним зниженням циркулюючих природних кілерів CD16/56+; розрахункове максимальне зниження досягається приблизно через 8–10 тижнів після початку терапії. Загалом такі зміни зникають через 2–6 тижнів після припинення терапії. Лікування препаратом Ксельянз супроводжувалося дозозалежним збільшенням кількості B-лімфоцитів. Зміни кількості T-лімфоцитів і підгруп T-лімфоцитів (CD3+, CD4+ і CD8+) були незначними та непостійними. Клінічне значення цих змін невідоме. Загальний рівень імуноглобулінів IgG, IgM та IgA в сироватці крові пацієнтів із ревматоїдним артритом після 6 місяців застосування тофацитинібу був нижчим, ніж у групі плацебо; проте ці зміни були незначними та не залежали від дози. Після лікування препаратом Ксельянз у пацієнтів із ревматоїдним артритом спостерігалося швидке зниження рівня C-реактивного білка в сироватці, яке зберігалось протягом усього лікування. Зміни рівня C-реактивного білка, які відмічалися протягом лікування препаратом Ксельянз, не зникали повністю протягом 2 тижнів після відміни препарату, що свідчить про більш тривалу фармакодинамічну активність порівняно з періодом напіввиведення. Фармакокінетика. Після перорального застосування лікарського засобу Ксельянз пікові концентрації в плазмі досягаються протягом 0,5−1 години, період напіввиведення становить приблизно 3 години, а підвищення системної експозиції пропорційне дозі в межах терапевтичних доз. Рівноважні концентрації досягаються протягом 24−48 годин із незначним накопиченням після застосування двічі на день. Фармакокінетичні параметри препарату Ксельянз

Фармакокінетичні параметри1 (КВ%)	Ксельянз
Дозування	5 мг двічі на день
AUC24 (нг.год/мл)	263,4 (15)
Сmax (нг/мл)	42,7 (26)
Сmin (нг/мл)	1.41 (40)
Tmax (год)	1,0 (0,5 — 14,02)

¹- Значення представляють геометричне середнє, за винятком T_max, для якого показана медіана (діапазон). AUC₂₄ = площа під кривою залежності концентрації і часу від 0 до 24 годин; C_max = максимальна концентрація в плазмі; C_min = мінімальна концентрація в плазмі; T_max = час до C_max; КВ = Коефіцієнт варіації. ²- Значення понад 12 годин після прийнята вечірньої дози, яку вводили через 12 годин після ранкової дози Ксельянз двічі на добу. Абсорбція Абсолютна біодоступність тофацитинібу при пероральному застосуванні становить 74%. Застосування лікарського засобу Ксельянз з прийомом дуже жирної їжі не впливає на AUC, проте знижує C_max на 32%. Під час клінічних досліджень Ксельянз застосовували незалежно від прийому їжі. Розподіл Після внутрішньовенного застосування об’єм розподілу становить 87 л. Близько 40% тофацитинібу зв’язується з білками. Тофацитиніб зв’язується переважно з альбуміном і, ймовірно, не зв’язується з α1-кислим глікопротеїном. Тофацитиніб однаково розподіляється між еритроцитами та плазмою. Метаболізм і виділення Кліренс тофацитинібу приблизно на 70% відбувається шляхом метаболізму в печінці та на 30% шляхом виділення нирками у вигляді незміненої сполуки. Метаболізм тофацитинібу здійснюється переважно CYP3A4 з участю CYP2C19. У дослідженні тофацитинібу, міченого радіоактивним ізотопом, у людей більше 65% загальної циркулюючої радіоактивності припадало на незмінений тофацитиніб, а решта 35% — на 8 метаболітів, загальна радіоактивність кожного з яких становила менше 8%. Фармакологічна активність пов’язана з неметаболізованим тофацитинібом. Фармакокінетика в різних групах пацієнтів. Фармакокінетичний аналіз у різних групах пацієнтів вказує на аналогічність фармакокінетичних характеристик у пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом та виразковим колітом. У пацієнтів з цими хворобами в цілому був такий самий коефіцієнт варіації (%) показника AUC тофацитинібу, який коливався в межах 22–34%. Експозиція лікарського засобу Ксельянз у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 5 мг двічі на день

Фармакокінетичні параметриa Геометричне середнє (КВ%)	Ксельянз 5 мг двічі на день
	Ревматоїдний артрит
AUC0–24,ss (нг*год/мл)	504 (22,0%)

AUC_0–24,ss — площа під кривою залежності концентрації в плазмі крові протягом 24 годин у рівноважному стані; КВ — коефіцієнт варіації. ^a Фармакокінетичні параметри розраховано на підставі фармакокінетичного аналізу в різних групах пацієнтів. Окремі групи пацієнтів. Оцінювання коваріат у межах фармакокінетичного аналізу в різних групах дорослих пацієнтів продемонструвало, що немає клінічно значущих змін рівня експозиції тофацитинібу залежно від стану функції нирок (тобто кліренсу креатиніну), статі, віку, маси тіла та етнічної групи. Спостерігалася майже лінійна залежність між масою тіла та об’ємом розподілу, що зумовило вищі пікові (C_max) і нижчі залишкові (C_min) концентрації в пацієнтів з меншою масою тіла. Однак ця різниця не вважається клінічно значущою. Оцінювання коваріат у межах фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з активним поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом продемонструвало, що маса тіла пацієнта суттєво впливає на концентрацію тофацитинібу в плазмі, що підтверджує рекомендацію дозування на основі маси тіла для цієї групи пацієнтів. Не потрібна додаткова корекція дози залежно від віку, статі, раси або тяжкості захворювання для пацієнтів з активним поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, яким було призначено гемодіаліз, середнє значення AUC було приблизно на 40% вище ніж за даними, отриманими для здорових пацієнтів, що відповідає приблизно 30% ниркового кліренсу тофацитинібу від його загального кліренсу. Для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, яким було призначено гемодіаліз, рекомендовано коригування дози (див. розд. «Спосіб застосування та дози»).

Селективні імуносупресанти. Код АТХ L04A A29.

Сильні інгібітори CYP3A4. Експозиція тофацитинібу підвищується при одночасному застосуванні лікарського засобу Ксельянз з сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад кетоконазолом) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Інгібітори CYP3A4 середньої сили та сильні інгібітори CYP2C19. Експозиція тофацитинібу підвищується при супутньому застосуванні лікарського засобу Ксельянз та лікарських засобів, що спричинюють середнє пригнічення CYP3A4 та сильне пригнічення CYP2C19 (наприклад флуконазолу) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Сильні індуктори CYP3A4. Експозиція тофацитинібу знижується, якщо Ксельянз одночасно застосовують з сильними індукторами CYP3A4 (наприклад рифампіном) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Імунодепресанти. Якщо Ксельянз одночасно застосовують із сильними імунодепресантами (наприклад азатіоприном, такролімусом, циклоспорином), виникає ризик додаткової імуносупресії. Під час досліджень ревматоїдного артриту застосування препарату Ксельянз (в різних дозах) у комбінації з сильними імунодепресантами або біологічними базисними протиревматичними препаратами не вивчалося, тому одночасне застосування з цими препаратами не рекомендується (див. розділ «Показання»).

діюча речовина: tofacitinib citrate; 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить тофацитинібу цитрат у перерахунку на тофацитиніб 5 мг; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Opadry® II White 33G28523.

Безпека та ефективність застосування препарату Ксельянз для лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА) встановлені ​​для пацієнтів віком від 2 до 17 років. Застосування препарату Ксельянз для лікування пацієнтів дитячого віку з активним поліартикулярним ЮІА у вищезазначеній віковій групі підтверджується доказами з належно спланованих та добре контрольованих досліджень застосування лікарського засобу Ксельянз дорослим пацієнтам із ревматоїдним артритом та додатковими даними клінічного дослідження застосування препарату пацієнтам дитячого віку (віком від 2 до 17 років) з активним поліартикулярним ЮІА, що складалося з 18-тижневого відкритого дослідження з подальшим вступним 26-тижневим плацебо-контрольованим дослідженням з рандомізованим періодом відміни. Безпека та ефективність застосування препарату Ксельянз не встановлені у пацієнтів з поліартикулярним ЮІА віком до 2 років. Побічні реакції, що спостерігались при застосуванні препарату Ксельянз у пацієнтів дитячого віку, відповідали таким, про які повідомлялось у пацієнтів з ревматоїдним артритом (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування препарату Ксельянз таблетки у дозуванні 5 мг для лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту можливе лише у пацієнтів дитячого віку з масою тіла більше 40 кг. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу пацієнтам дитячого віку щодо показань, відмінних від поліартикулярного ЮІА, не встановлені.

Лікування дорослих пацієнтів із ревматоїдним артритом, що характеризується середнім та тяжким ступенем активності, за наявності непереносимості або недостатньої відповіді на метотрексат. Лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА) у дорослих та пацієнтів дитячого віку з масою тіла більше 40 кг. Не слід одночасно застосовувати з біологічними базисними протиревматичними препаратами або сильними імунодепресантами, такими як азатіоприн і циклоспорин.

Тяжкі інфекції. Не застосовувати вакцинацію живими вакцинами під час лікування препаратом. Активний туберкульоз. Гепатит В та/або С (наявність серологічних маркерів вірусного гепатиту В та С). Абсолютна кількість нейтрофілів < 500/мм³, абсолютна кількість лімфоцитів < 500/мм³, рівень гемоглобіну нижче 80 г/л. Вагітність (безпека та ефективність препарату не досліджувались). Період годування груддю (безпека та ефективність препарату не досліджувались).

Ксельянз застосовують перорально незалежно від прийому їжі. Таблетки ковтають цілими. Не можна роздавлювати, розламувати або жувати таблетки. Рекомендована доза препарату Ксельянз для дорослих та дітей з масою тіла більше 40 кг становить 5 мг 2 рази на день. Корекція дози у зв’язку з виникненням тяжких інфекцій та цитопенії. Якщо у пацієнта розвивається тяжка інфекція, слід перервати застосування препарату Ксельянз до отримання контролю над інфекцією. Не починайте лікування препаратом Ксельянз, якщо кількість лімфоцитів у крові пацієнта менше 500 клітин/мм³, абсолютна кількість нейтрофілів менше 1000 клітин/мм³ або рівень гемоглобіну менше 90 г/л. Рекомендується призупинити терапію у разі необхідності проведення лікування лімфопенії, нейтропенії або анемії (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»). Таблиця 1. Корекція дози за наявності лімфопенії

Низька кількість лімфоцитів у крові (див. розділ «Особливості застосування»)
Лабораторний показник (клітин/мм3)	Рекомендації
Кількість лімфоцитів більше або дорівнює 500	Не змінювати дозу
Кількість лімфоцитів менша 500 (підтверджено результатами повторного аналізу)	Припинити терапію препаратом Ксельянз

Таблиця 2. Корекція дози за наявності нейтропенії

Мала абсолютна кількість нейтрофілів (див. розділ «Особливості застосування»)
Лабораторний показник (клітин/мм3)	Рекомендації
Абсолютна кількість нейтрофілів більше 1000	Не змінювати дозу
Абсолютна кількість нейтрофілів 500–1000	При постійному зниженні показника в цьому інтервалі призупинити застосування до підвищення кількості нейтрофілів понад 1000. Коли кількість нейтрофілів перевищить 1000, продовжити застосування лікарського засобу Ксельянз по 5 мг 2 рази на день
Абсолютна кількість нейтрофілів менше 500 (підтверджено результатами повторного аналізу)	Припинити терапію препаратом Ксельянз

Таблиця 3. Корекція дози за наявності анемії

Низький рівень гемоглобіну (див. розділ «Особливості застосування»)
Лабораторний показник (г/л)	Рекомендації
Зниження рівня гемоглобіну на 20 г/л або менше, а сам рівень 90 г/л або вище	Не змінювати дозу
Зниження рівня гемоглобіну на 20 г/л або більше, а сам рівень нижче 80 г/л (підтверджено результатами повторного аналізу)	Призупинити застосування препарату Ксельянз до нормалізації рівня гемоглобіну

Таблиця 4. Корекція дози за наявності порушення функції печінки або нирок

Порушення функції нирок середнього або тяжкого ступеня	Дозу лікарського засобу Ксельянз потрібно зменшити до 5 мг 1 раз на день Для пацієнтів, яким призначено гемодіаліз, дозу препарату слід вводити у день проведення діалізу після процедури діалізу. Якщо доза препарату була прийнята перед процедурою діалізу, введення пацієнтам додаткової дози після діалізу не рекомендується.
Порушення функції печінки середнього ступеня	Дозу лікарського засобу Ксельянз потрібно зменшити до 5 мг 1 раз на день

Корекція дози у зв’язку із взаємодією лікарських засобів. Дозу лікарського засобу Ксельянз необхідно зменшити до 5 мг 1 раз на день для пацієнтів: яким застосовують сильні інгібітори цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) (наприклад, кетоконазол); яким супутньо застосовують один або більше препаратів, що спричинюють пригнічення CYP3A4 середнього ступеня та пригнічення CYP2C19 тяжкого ступеня (наприклад, флуконазол). Комбінація препарату Ксельянз із сильними індукторами CYP3A4 (наприклад рифампіном) може призвести до зниження чи повної відсутності клінічної відповіді на Ксельянз. Не рекомендується одночасне застосування сильних індукторів CYP3A4 та препарату Ксельянз. Корекція дози для пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. Порушення функції печінки. Для пацієнтів із порушенням функції печінки легкого ступеня коригувати дозу не потрібно. У пацієнтів із порушенням функції печінки середнього ступеня, які отримували лікування препаратом Ксельянз, спостерігалися вищі концентрації тофацитинібу в крові порівняно з пацієнтами без порушень функції печінки. Висока концентрація препарату в крові може підвищувати ризик деяких побічних реакцій. Тому пацієнтам із порушенням функції печінки середнього ступеня дозу лікарського засобу Ксельянз потрібно зменшити до 5 мг 1 раз на день. Не досліджували безпеку та ефективність застосування препарату пацієнтам із порушенням функції печінки тяжкого ступеня та пацієнтам з позитивним результатом серологічних тестів на вірус гепатиту B або C (див. розділ «Особливості застосування»). Не рекомендується застосовувати Ксельянз пацієнтам із порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Порушення функції нирок. Для пацієнтів із порушенням функції нирок легкого ступеня коригувати дозу не потрібно. У пацієнтів із порушенням функції нирок середнього та тяжкого ступеня, які отримували лікування препаратом Ксельянз, спостерігалися вищі концентрації тофацитинібу в крові порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Тому для цієї групи пацієнтів (включаючи, але не обмежуючись, пацієнтами з нирковою недостатністю тяжкого ступеня, яким призначено гемодіаліз) рекомендована корекція дози. Для пацієнтів із порушенням функції нирок середнього та тяжкого ступеня дозу лікарського засобу Ксельянз потрібно зменшити до 5 мг 1 раз на день. До клінічних досліджень препарату Ксельянз не залучались пацієнти із ревматоїдним артритом, які мали початкове значення кліренсу креатиніну (розрахунок за формулою Кокрофта − Голта) менше 40 мл/хв. Для пацієнтів, яким призначено гемодіаліз, дозу препарату слід вводити у день проведення діалізу після процедури діалізу. Якщо доза препарату була прийнята перед процедурою діалізу, введення пацієнтам додаткової дози після діалізу не рекомендуються.

В розділі «Особливості застосування» цієї інструкції описано такі клінічно значущі побічні реакції: тяжкі інфекції; смертність; злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні порушення; тромбоз; перфорації шлунково-кишкового тракту; підвищена чутливість до складових лікарського засобу; відхилення від норми результатів лабораторних аналізів. Оскільки клінічні дослідження проводяться в умовах, що дуже різняться, частоту побічних реакцій, які спостерігалися в одному клінічному дослідженні, неможливо напряму порівняти з частотою в інших клінічних дослідженнях, а отже, неможливо передбачити частоту побічних реакцій в більш широких популяціях пацієнтів при медичному застосуванні. Наведені нижче дані отримано в двох подвійно сліпих, контрольованих, багатоцентрових дослідженнях фази 2 та в п’яти подвійно сліпих, контрольованих, багатоцентрових дослідженнях фази 3. Досвід клінічних досліджень. Найчастішими серйозними побічними реакціями були тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»). Частка пацієнтів, які припинили лікування через розвиток будь-якої побічної реакції протягом 0−3 місяців застосування препарату під час подвійно сліпих, плацебо-контрольованих досліджень, становила 4% у групі застосування тофацитинібу та 3% у групі плацебо. Загальні інфекції. Під час 7 контрольованих досліджень протягом 0−3 місяців застосування препарату загальна частота виникнення інфекцій становила 20% і 22% в групах, де застосовувалися дози по 5 мг двічі на день і по 10 мг двічі на день відповідно, а також 18% у групі плацебо. Під час застосування лікарського засобу Ксельянз найчастіше повідомлялося про такі тяжкі інфекції, як інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт та інфекції сечовивідних шляхів (у 4%, 3% і 2% пацієнтів відповідно). Тяжкі інфекції. Під час 7 контрольованих досліджень протягом 0−3 місяців застосування препарату виникнення тяжкої інфекції спостерігалося в 1 пацієнта, який застосовував плацебо (0,5 випадку на 100 пацієнто-років), і в 11 пацієнтів, які застосовували Ксельянз у дозах по 5 мг або по 10 мг двічі на день (1,7 випадку на 100 пацієнто-років). Під час 7 контрольованих досліджень протягом 0−12 місяців застосування препарату тяжкі інфекції спостерігалися у 34 пацієнтів, які застосовували Ксельянз по 5 мг двічі на день (2,7 випадки на 100 пацієнто-років), і в 33 пацієнтів, які застосовували Ксельянз по 10 мг двічі на день (2,7 випадки на 100 пацієнто-років). Найчастіше повідомлялося про такі тяжкі інфекції, як пневмонія, целюліт, оперізуючий лишай та інфекція сечовивідних шляхів (див. розділ «Особливості застосування»). Туберкульоз. В рамках 7 контрольованих досліджень протягом 0−3 місяців застосування препарату не повідомлялося про виникнення туберкульозу в пацієнтів, яким застосовували плацебо та Ксельянз по 5 мг двічі на день або по 10 мг двічі на день. В рамках 7 контрольованих досліджень протягом 0−12 місяців застосування препарату виникнення туберкульозу не спостерігалося у пацієнтів, які застосовували Ксельянз по 5 мг двічі на день, але спостерігалося у 6 пацієнтів, які застосовували Ксельянз по 10 мг двічі на день (0,5 випадку на 100 пацієнто-років). Також повідомлялося про випадки виникнення дисемінованого туберкульозу. Медіана застосування лікарського засобу Ксельянз перед діагностуванням туберкульозу становила 10 місяців (від 152 до 960 днів) (див. розділ «Особливості застосування»). Опортуністичні інфекції (крім туберкульозу). Під час 7 контрольованих досліджень протягом 0−3 місяців застосування препарату не повідомлялося про виникнення опортуністичних інфекцій у пацієнтів, які застосовували плацебо, Ксельянз по 5 мг двічі на день або Ксельянз по 10 мг двічі на день. Під час 7 контрольованих досліджень протягом 0−12 місяців застосування препарату виникнення опортуністичних інфекцій спостерігалося у 4 пацієнтів, які застосовували Ксельянз по 5 мг двічі на день (0,3 випадку на 100 пацієнто-років), і у 4 пацієнтів, які застосовували Ксельянз по 10 мг двічі на день (0,3 випадку на 100 пацієнто-років). Медіана тривалості застосування препарату Ксельянз перед діагностуванням опортуністичної інфекції становила 8 місяців (від 41 до 698 днів) (див. розділ «Особливості застосування»). Злоякісні новоутворення. Під час 7 контрольованих досліджень протягом 0−3 місяців застосування препарату виникнення злоякісних новоутворень (окрім немеланомного раку шкіри) не спостерігалося у пацієнтів, які застосовували плацебо, і спостерігалося у 2 пацієнтів, які застосовували Ксельянз по 5 мг або по 10 мг двічі на день (0,3 випадку на 100 пацієнто-років). Під час 7 контрольованих досліджень протягом 0−12 місяців застосування препарату виникнення злоякісних новоутворень (окрім немеланомного раку шкіри) спостерігалося у 5 пацієнтів, які застосовували Ксельянз по 5 мг двічі на день (0,4 випадку на 100 пацієнто-років), і в 7 пацієнтів, які застосовували Ксельянз по 10 мг двічі на день (0,6 випадку на 100 пацієнто-років). Одним з видів цих новоутворень була лімфома, що виникла протягом 0−12 місяців лікування препаратом Ксельянз по 10 мг двічі на день. Типи найбільш частих злоякісних новоутворень, включаючи ті, що спостерігалися протягом довготривалого розширеного дослідження: рак легень та рак молочної залози, рак шлунка, злоякісне новоутворення в прямій кишці, нирковоклітинний рак, рак простати, лімфома та злоякісна меланома (див. розділ «Особливості застосування»). Лабораторні показники. Лімфоцити. Під час контрольованих клінічних досліджень протягом перших 3 місяців застосування препарату зниження абсолютної кількості лімфоцитів нижче 500 клітин/мм³ було підтверджено в 0,04% пацієнтів об’єднаної групи, яким застосовували Ксельянз по 5 мг двічі на день або по 10 мг двічі на день. Таке зниження пов’язували зі збільшенням кількості випадків виникнення тяжких інфекцій, що потребують лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Нейтрофіли. Під час контрольованих досліджень протягом перших 3 місяців застосування препарату було підтверджено зниження абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1000 клітин/мм³ в 0,07% об’єднаної групи пацієнтів, яким застосовували Ксельянз по 5 мг двічі на день або по 10 мг двічі на день. Зменшення абсолютної кількості нейтрофілів нижче 500 клітин/мм³ не було підтверджене в жодній групі лікування. Чіткого зв’язку між нейтропенією та виникненням тяжких інфекцій виявлено не було. У групах дослідження безпеки довготривалого застосування клінічна картина та кількість випадків підтвердженого зниження абсолютної кількості нейтрофілів відповідали отриманим під час контрольованих клінічних досліджень результатам (див. розділ «Особливості застосування»). Підвищення рівня печінкових ферментів. У пацієнтів, яким застосовували Ксельянз, було підтверджено підвищення рівнів ферментів печінки більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми. У пацієнтів із підвищеними рівнями ферментів печінки корекція схеми лікування, наприклад, зниження дози супутнього базисного протиревматичного препарату, призупинення застосування лікарського засобу Ксельянз або зниження його дози, сприяла зниженню або нормалізації цих рівнів. Під час контрольованих досліджень монотерапії (протягом 0−3 місяців) не спостерігалося жодної різниці у кількості випадків підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) між групами пацієнтів, які застосовували плацебо, Ксельянз по 5 мг і по 10 мг двічі на день. Під час контрольованих досліджень застосування препарату Ксельянз із супутньою терапією базисним протиревматичним препаратом (протягом 0−3 місяців) спостерігалося підвищення рівня АЛТ більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми у 1,0%, 1,3% та 1,2% пацієнтів, які застосовували плацебо, Ксельянз по 5 мг або по 10 мг відповідно. Під час цих досліджень спостерігалося підвищення рівнів АСТ більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми у 0,6%, 0,5% та 0,4% пацієнтів, яким застосовували плацебо, Ксельянз по 5 мг або по 10 мг відповідно. Повідомлялося про один випадок ураження печінки, зумовленого впливом препарату, у пацієнта, який застосовував Ксельянз по 10 мг двічі на день протягом приблизно 2,5 місяця. У пацієнта розвинулося симптоматичне підвищення рівнів АСТ і АЛТ більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми, а також рівня білірубіну більше ніж у 2 рази порівняно з верхньою межею норми, що спричинило необхідність госпіталізації та біопсії печінки. Підвищення рівня ліпідів. Під час контрольованих клінічних досліджень спостерігалося підвищення рівнів ліпідів (загального рівня холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХЛНЩ) та холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХЛВЩ), тригліцеридів) залежно від дози препарату протягом одного місяця застосування з подальшою їх стабілізацією. Узагальнені результати зміни рівнів ліпідів протягом перших 3 місяців застосування препарату під час контрольованих клінічних досліджень: середній рівень ХЛНЩ підвищився на 15% у пацієнтів, які застосовували Ксельянз по 5 мг 2 рази на день, і на 19% у пацієнтів, які застосовували Ксельянз по 10 мг 2 рази на день; середній рівень ХЛВЩ підвищився на 10% у пацієнтів, які застосовували Ксельянз по 5 мг 2 рази на день, і на 12% у пацієнтів, які застосовували Ксельянз по 10 мг 2 рази на день; середнє відношення ліпопротеїдів високої щільності до ліпопротеїдів низької щільності було незмінним у пацієнтів, які застосовували Ксельянз. Під час контрольованих клінічних досліджень підвищені рівні ХЛНЩ та аполіпопротеїну B знизилися до рівнів, які спостерігалися до лікування, у відповідь на терапію статинами. У групах дослідження безпеки довготривалого застосування підвищення рівнів ліпідів відповідало результатам, отриманим під час контрольованих клінічних досліджень. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові. Під час контрольованих клінічних досліджень спостерігалося підвищення рівня креатиніну в сироватці крові залежно від дози препарату Ксельянз. Середнє підвищення рівня креатиніну в сироватці крові становило менше за 1 мг/л протягом 12-місячного об’єднаного аналізу безпеки. Проте при подовженні часу застосування під час розширеного дослідження до 2% пацієнтів припинили лікування препаратом Ксельянз, оскільки рівень креатиніну перевищив 50% початкового показника (протокол-специфічний критерій для відміни препарату). Клінічне значення підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, що спостерігалось, невідоме. Інші побічні реакції. Таблиця 5. Побічні реакції*, які були зареєстровані з частотою «часто» в клінічних дослідженнях застосування препарату Ксельянз для лікування ревматоїдного артриту з супутнім застосуванням базисних протиревматичних препаратів або без них (місяці 0–3)

Показник, якому надається перевага	Ксельянз, 5 мг 2 рази на день	Ксельянз, 10 мг 2 рази на день	Плацебо
	N = 1336 (%)	N = 1349 (%)**	N = 809 (%)
Інфекція верхніх дихальних шляхів	4	4	3
Назофарингіт	4	3	3
Діарея	4	3	2
Головний біль	4	3	2
Гіпертензія	2	2	1
N — це кількість пацієнтів, які брали участь у 7 клінічних дослідженнях та пройшли рандомізацію і отримували лікування. * Побічні реакції, зареєстровані у ≥ 2% пацієнтів, які застосовували Ксельянз в одній з доз, з частотою на ≥ 1% вищою за частоту побічних реакцій у пацієнтів із групи плацебо. ** Доза препарату Ксельянз, рекомендована для лікування ревматоїдного артриту, становить 5 мг двічі на день (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нижче наведені інші побічні реакції, що виникали під час контрольованих та відкритих розширених досліджень. З боку системи кровообігу та лімфатичної системи: анемія. Інфекції та інвазії: дивертикуліт. З боку метаболізму та харчування: дегідратація. Психічні розлади: безсоння. Неврологічні розлади: парестезія. З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель, закладеність носових пазух, інтерстиціальна хвороба легень (випадки зареєстровано тільки в осіб із ревматоїдним артритом, деякі з них були летальними). З боку кишково-шлункового тракту: біль у животі, диспепсія, блювання, гастрит, нудота. Розлади гепатобіліарної системи: стеатоз печінки. З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання, еритема, свербіж. З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: скелетно-м’язовий біль, артралгія, тендиніт, набряк суглоба. Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи): немеланомний рак шкіри. Загальні розлади: лихоманка, підвищена втомлюваність, периферичний набряк. Активний поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА). Застосування препарату Ксельянз у дозі 5 мг двічі на день вивчали у 225 пацієнтів віком від 2 до 17 років у дослідженні pcJIA-I та одному відкритому розширеному дослідженні. Загальна тривалість впливу на пацієнтів (визначається як пацієнти, які отримували принаймні одну дозу лікарського засобу) становила 351 пацієнто-років. Загалом типи побічних реакцій на лікарські засоби у пацієнтів з ЮІА відповідали таким, що спостерігались у дорослих пацієнтів із РА. Післяреєстраційні дослідження з безпеки. У постмаркетингових дослідженнях застосування лікарського засобу Ксельянз були виявлені нижченаведені побічні реакції. Оскільки дані щодо побічних реакції повідомляються добровільно і стосуються популяції невизначених розмірів, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із впливом лікарського засобу. Розлади з боку імунної системи: підвищена чутливість до препарату (спостерігалися такі реакції, як ангіоневротичний набряк та кропив’янка).

Специфічного антидоту при передозуванні препарату Ксельянз немає. У разі передозування рекомендується слідкувати за ознаками виникнення побічних реакцій. У дослідженні у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, яким було призначено гемодіаліз, концентрації тофацитинібу у плазмі знижувалися більш швидко під час процедури діалізу, ефективність діалізатора, розрахована як кліренс діалізатора/потік крові, що надходить до діалізатора, була високою [значення стандартного відхилення = 0,73 (0,15)]. Однак у зв’язку зі значним виведенням тофацитинібу не через нирки, частка від загального обсягу виведення шляхом гемодіалізу була маленькою, що обмежує цінність гемодіалізу для лікування передозування препаратом Ксельянз.

Зберігати при температурі нижче 30 °С.