ΠΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅
ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° Π²Π½ΡΡΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠΉ ΠΈ ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΡΡ
Π΄ΠΎΠ· 75 ΠΌΠ³ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π» Π±ΡΡΡΡΠΎ Π²ΡΠ°ΡΡΠ²Π°Π΅ΡΡΡ. Π‘ΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠ΅ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΈΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Π½Π΅ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ (ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 2,2-2,5 Π½Π³/ΠΌΠ» ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ·Ρ 75 ΠΌΠ³ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎ) Π΄ΠΎΡΡΠΈΠ³Π°Π»ΠΈΡΡ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· 45 ΠΌΠΈΠ½ΡΡ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ. ΠΠ±ΡΠΎΡΠ±ΡΠΈΡ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ Π½Π΅ ΠΌΠ΅Π½Π΅Π΅ 50%, ΠΊΠ°ΠΊ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·ΡΠ²Π°Π΅Ρ ΡΠΊΡΠΊΡΠ΅ΡΠΈΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ² ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Ρ ΠΌΠΎΡΠΎΠΉ.
Π Π°ΡΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅
ΠΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π» ΠΈ ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠΉ (Π½Π΅Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠΉ) ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡ, ΡΠΈΡΠΊΡΠ»ΠΈΡΡΡΡΠΈΠΉ Π² ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, in vitro ΠΎΠ±ΡΠ°ΡΠΈΠΌΠΎ ΡΠ²ΡΠ·ΡΠ²Π°ΡΡΡΡ Ρ Π±Π΅Π»ΠΊΠ°ΠΌΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ (98% ΠΈ 94% ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ). ΠΡΠ° ΡΠ²ΡΠ·Ρ ΠΎΡΡΠ°Π΅ΡΡΡ Π½Π΅Π½Π°ΡΡΡΠ°Π΅ΠΌΠΎΠΉ in vitro Π² ΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π°Ρ
ΡΠΈΡΠΎΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Π° ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΉ.
ΠΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ
ΠΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π» ΡΠΊΡΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ²Π½ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ Π² ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ. In vitro ΠΈ in vivo ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²ΡΠ΅Ρ Π΄Π²Π° ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΡΡ
ΠΏΡΡΠΈ Π΅Π³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ°: ΠΎΠ΄ΠΈΠ½ ΠΏΡΠΎΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄ΠΈΡ Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ΠΌ ΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π· ΠΈ ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡ ΠΊ Π³ΠΈΠ΄ΡΠΎΠ»ΠΈΠ·Ρ Ρ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ΠΌ Π½Π΅Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ°ΡΠ±ΠΎΠ½ΠΎΠ²ΠΎΠΉ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΡ (ΠΊΠΎΡΠΎΡΠΎΠ΅ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ 85% ΠΎΡ Π²ΡΠ΅Ρ
ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ², ΡΠΈΡΠΊΡΠ»ΠΈΡΡΡΡΠΈΡ
Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ), Π° Π² Π΄ΡΡΠ³ΠΎΠΉ Π²ΠΎΠ²Π»Π΅ΡΠ΅Π½Ρ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΡ ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠ° P450. Π‘Π½Π°ΡΠ°Π»Π° ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π» ΠΏΡΠ΅Π²ΡΠ°ΡΠ°Π΅ΡΡΡ Π² ΠΏΡΠΎΠΌΠ΅ΠΆΡΡΠΎΡΠ½ΡΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡ 2-ΠΎΠΊΡΠΎ-ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π». Π ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠ΅ Π΄Π°Π»ΡΠ½Π΅ΠΉΡΠ΅Π³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ° 2-ΠΎΠΊΡΠΎ-ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΠΈΠΎΠ»ΠΎΠ²ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ΅ - Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡ. ΠΡΠΎΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΏΡΠ΅ΠΈΠΌΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ Ρ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΡΡ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠ° CYP2C19, Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ΠΌ Π½Π΅ΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΠΈΡ
Π΄ΡΡΠ³ΠΈΡ
ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΡ CYP, ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
ΠΊΠ°ΠΊ CYP1A2, CYP2B6 ΠΈ CYP3A4. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ (ΡΠΈΠΎΠ»ΠΎΠ²ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ΅), ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠΉ Π±ΡΠ» Π²ΡΠ΄Π΅Π»Π΅Π½ in vitro, Π±ΡΡΡΡΠΎ ΠΈ Π½Π΅ΠΎΠ±ΡΠ°ΡΠΈΠΌΠΎ ΡΠ²ΡΠ·ΡΠ²Π°Π΅ΡΡΡ Ρ ΡΠ΅ΡΠ΅ΠΏΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ Π½Π° ΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΎΡΠΈΡΠ°Ρ
, ΡΠ΅ΠΌ ΡΠ°ΠΌΡΠΌ ΠΏΡΠ΅ΠΏΡΡΡΡΠ²ΡΡ Π°Π³ΡΠ΅Π³Π°ΡΠΈΠΈ ΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΎΡΠΈΡΠΎΠ².
ΠΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠ΅
Π§Π΅ΡΠ΅Π· 120 ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ Π²Π½ΡΡΡΠ΅Π½Π½Π΅ ΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΠ³ΠΎ 14C-ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Ρ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ° ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 50% ΠΌΠ΅ΡΠΊΠΈ Π²ΡΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΎΡΡ Ρ ΠΌΠΎΡΠΎΠΉ ΠΈ ΠΏΡΠΈΠ±Π»ΠΈΠ·ΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ 46% - Ρ ΠΊΠ°Π»ΠΎΠΌ. ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° Π²Π½ΡΡΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠΉ Π΄ΠΎΠ·Ρ 75 ΠΌΠ³ ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ 6 ΡΠ°ΡΠΎΠ². ΠΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ ΠΏΠΎΠ»ΡΠ²ΡΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ (Π½Π΅Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ) ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ°, ΡΠΈΡΠΊΡΠ»ΠΈΡΡΡΡΠ΅Π³ΠΎ Π² ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ΅Ρ 8 ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈ ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΎΠΊΡΠ°ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°.
Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ³Π΅Π½Π΅ΡΠΈΠΊΠ°
CYP2C19 ΡΡΠ°ΡΡΠ²ΡΠ΅Ρ Π² ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ°ΠΊ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ°, ΡΠ°ΠΊ ΠΈ ΠΏΡΠΎΠΌΠ΅ΠΆΡΡΠΎΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° 2-ΠΎΠΊΡΠΎ-ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ. Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠ° Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ ΠΈ Π°Π½ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΎΡΠΈΡΠ°ΡΠ½ΡΠ΅ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΡ, ΠΏΠΎ Π΄Π°Π½Π½ΡΠΌ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ Π°Π³ΡΠ΅Π³Π°ΡΠΈΠΈ ΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΎΡΠΈΡΠΎΠ² ex vivo, ΡΠ°Π·Π»ΠΈΡΠ°ΡΡΡΡ Π² Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ ΠΎΡ Π³Π΅Π½ΠΎΡΠΈΠΏΠ° CYP2C19. ΠΠ»Π»Π΅Π»Ρ CYP2C19 * 1 ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΠ΅Ρ ΠΏΠΎΠ»Π½ΠΎΡΡΡΡ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΎΠ½ΠΈΡΡΡΡΠ΅ΠΌΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΡ, ΡΠΎΠ³Π΄Π° ΠΊΠ°ΠΊ Π°Π»Π»Π΅Π»ΠΈ CYP2C19 * 2 ΠΈ CYP2C19 * 3 ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΡΡ Π½Π΅ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΎΠ½ΠΈΡΡΡΡΠ΅ΠΌΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΡ. ΠΠ»Π»Π΅Π»ΠΈ CYP2C19 * 2 ΠΈ CYP2C19 * 3 ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΡΡ Π±ΠΎΠ»ΡΡΠΈΠ½ΡΡΠ²ΠΎ Π°Π»Π»Π΅Π»Π΅ΠΉ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Π΅Π²ΡΠΎΠΏΠ΅ΠΎΠΈΠ΄Π½ΠΎΠΉ (85%) ΠΈ ΠΌΠΎΠ½Π³ΠΎΠ»ΠΎΠΈΠ΄Π½ΠΎΠΉ (99%) ΡΠ°Ρ Ρ ΠΏΠΎΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ. ΠΡΡΠ³ΠΈΠ΅ Π°Π»Π»Π΅Π»ΠΈ, Π°ΡΡΠΎΡΠΈΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΠ΅ Ρ ΠΎΡΡΡΡΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΠΌ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΎΡΠ»Π°Π±Π»Π΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ, Π²ΡΡΡΠ΅ΡΠ°ΡΡΡΡ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΡΠ΅ΠΆΠ΅. Π Π½ΠΈΠΌ ΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡΡΡ CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7, ΠΈ * 8. ΠΠ°ΡΠΈΠ΅Π½Ρ Ρ ΠΏΠΎΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ ΠΈΠΌΠ΅Π΅Ρ Π΄Π²Π° Π½Π΅ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠΎΠ½Π°Π»ΡΠ½ΡΡ
Π°Π»Π»Π΅Π»Ρ, ΠΊΠ°ΠΊ ΡΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ Π²ΡΡΠ΅. Π‘ΠΎΠ³Π»Π°ΡΠ½ΠΎ ΠΎΠΏΡΠ±Π»ΠΈΠΊΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΠΌ Π΄Π°Π½Π½ΡΠΌ, Π³Π΅Π½ΠΎΡΠΈΠΏΡ CYP2C19, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΡΡ ΠΏΠΎΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΡ, Π²ΡΡΡΠ΅ΡΠ°ΡΡΡΡ Ρ 2% ΠΏΡΠ΅Π΄ΡΡΠ°Π²ΠΈΡΠ΅Π»Π΅ΠΉ Π½Π°ΡΠΎΠ΄ΠΎΠ² ΠΠ°Π²ΠΊΠ°Π·Π°, 4% ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Π½Π΅Π³ΡΠΎΠΈΠ΄Π½ΠΎΠΉ ΡΠ°ΡΡ ΠΈ 14% ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΠΊΠΈΡΠ°ΠΉΡΠΊΠΎΠΉ Π½Π°ΡΠΈΠΎΠ½Π°Π»ΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ. Π‘Π΅ΠΉΡΠ°Ρ ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²ΡΡΡ ΡΠ΅ΡΡΡ, ΠΏΠΎΠ·Π²ΠΎΠ»ΡΡΡΠΈΠ΅ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»ΠΈΡΡ Π³Π΅Π½ΠΎΡΠΈΠΏ CYP2C19.
Π ΠΏΠ΅ΡΠ΅ΠΊΡΠ΅ΡΡΠ½ΠΎΠΌ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΈ Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ΠΌ 40 Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π², ΠΏΠΎ 10 Π² ΠΊΠ°ΠΆΠ΄ΠΎΠΉ ΠΈΠ· ΡΠ΅ΡΡΡΠ΅Ρ
Π³ΡΡΠΏΠΏ, ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΠ΅ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½Π½ΠΎΠΌΡ ΡΠΈΠΏΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΡ CYP2C19 (ΡΠ²Π΅ΡΡ
Π±ΡΡΡΡΡΠΉ, ΠΈΠ½ΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ²Π½ΡΠΉ, ΠΏΡΠΎΠΌΠ΅ΠΆΡΡΠΎΡΠ½ΡΠΉ ΠΈ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΉ), ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΠ²Π°Π»ΠΈ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΡ ΠΈ Π°Π½ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΎΡΠΈΡΠ°ΡΠ½ΡΠ΅ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ 300 ΠΌΠ³ Ρ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅Π΄ΡΡΡΠΈΠΌ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠΎΠΌ Π΄ΠΎΠ·Ρ 75 ΠΌΠ³ ΡΡΡΠΊΠΈ, Π° ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ 600 ΠΌΠ³ Ρ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅Π΄ΡΡΡΠΈΠΌ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠΎΠΌ Π΄ΠΎΠ·Ρ 150 ΠΌΠ³ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ. ΠΠ°ΠΆΠ΄ΡΠΉ ΠΈΠ· ΡΡΠΈΡ
Π²ΠΈΠ΄ΠΎΠ² Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ»ΠΈ Π² ΡΠ΅Π»ΠΎΠΌ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 5 Π΄Π½Π΅ΠΉ (Π΄ΠΎ Π΄ΠΎΡΡΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠ°Π±ΠΈΠ»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΡ). ΠΠ΅ Π±ΡΠ»ΠΎ Π²ΡΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΎ ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΠ°Π·Π»ΠΈΡΠΈΠΉ Π² ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»ΡΡ
ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° Π² ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΈ ΡΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΡ
ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»ΡΡ
ΠΏΠΎΠ΄Π°Π²Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π°Π³ΡΠ΅Π³Π°ΡΠΈΠΈ ΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΎΡΠΈΡΠΎΠ² (ΠΠΠ) ΠΌΠ΅ΠΆΠ΄Ρ Π»ΠΈΡΠ°ΠΌΠΈ ΡΠΎ ΡΠ²Π΅ΡΡ
Π±ΡΡΡΡΡΠΌ, ΠΈΠ½ΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ²Π½ΡΠΌ ΠΈ ΠΏΡΠΎΠΌΠ΅ΠΆΡΡΠΎΡΠ½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ. Π£ Π»ΠΈΡ Ρ ΠΏΠΎΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° Π² ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠΈΠ»ΠΎΡΡ Π½Π° 63-71% ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ Π»ΠΈΡΠ°ΠΌΠΈ Ρ ΠΈΠ½ΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ²Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ. ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ΅ΠΆΠΈΠΌΠ° Π΄ΠΎΠ·ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ 300 ΠΌΠ³/75 ΠΌΠ³ Π°Π½ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΎΡΠΈΡΠ°ΡΠ½ΡΠ΅ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΡ Ρ Π»ΠΈΡ Ρ ΠΏΠΎΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ Π±ΡΠ»ΠΈ ΠΌΠ΅Π½Π΅Π΅ Π²ΡΡΠ°ΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ, ΠΏΡΠΈ ΡΡΠΎΠΌ ΡΡΠ΅Π΄Π½ΠΈΠΉ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Ρ ΠΠΠ (5 ΠΌΠΊΠΌ ΠΠΠ€) ΡΠΎΡΡΠ°Π²ΠΈΠ» 24% (24 ΡΠ°ΡΠ°) ΠΈ 37% (Π΄Π΅Π½Ρ 5) ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΠΠΠ 39% ( 24 ΡΠ°ΡΠ°) ΠΈ 58% (Π΄Π΅Π½Ρ 5) Ρ Π»ΠΈΡ Ρ ΠΈΠ½ΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ²Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ ΠΈ 37% (24 ΡΠ°ΡΠ°) ΠΈ 60% (Π΄Π΅Π½Ρ 5) Ρ Π»ΠΈΡ Ρ ΠΏΡΠΎΠΌΠ΅ΠΆΡΡΠΎΡΠ½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ. ΠΠΎΠ³Π΄Π° Π»ΠΈΡΠ°ΠΌ Ρ ΠΏΠΎΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ»ΠΈ ΡΠ΅ΠΆΠΈΠΌ Π΄ΠΎΠ·ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ 600 ΠΌΠ³/150 ΠΌΠ³, ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° Π² ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Π±ΡΠ»Π° Π²ΡΡΠ΅, ΡΠ΅ΠΌ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠ΅ΠΆΠΈΠΌΠ° Π΄ΠΎΠ·ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ 300 ΠΌΠ³/75 ΠΌΠ³. ΠΡΠΎΠΌΠ΅ ΡΠΎΠ³ΠΎ, ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»ΠΈ ΠΠΠ ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ»ΠΈ 32% (24 ΡΠ°ΡΠ°) ΠΈ 61% (Π΄Π΅Π½Ρ 5), ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ Π±ΡΠ»ΠΈ Π²ΡΡΠ΅, ΡΠ΅ΠΌ Ρ Π»ΠΈΡ Ρ ΠΏΠΎΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ, ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°Π²ΡΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ·Ρ 300 ΠΌΠ³/75 ΠΌΠ³, ΠΈ ΠΏΠΎΠ΄ΠΎΠ±Π½ΡΠΌΠΈ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»ΡΠΌΠΈ, ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ Π² Π΄ΡΡΠ³ΠΈΡ
Π³ΡΡΠΏΠΏΠ°Ρ
, Π²ΡΠ΄Π΅Π»Π΅Π½Π½ΡΡ
Π² Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ ΠΎΡ ΡΠΈΠΏΠ° ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ° CYP2C19, ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠ΅ΠΆΠΈΠΌΠ° Π΄ΠΎΠ·ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ 300 ΠΌΠ³/75 ΠΌΠ³. ΠΠΎ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠΎΠ² Π½Π°Π΄Π»Π΅ΠΆΠ°ΡΠΈΠΉ ΡΠ΅ΠΆΠΈΠΌ Π΄ΠΎΠ·ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π΄Π»Ρ ΡΡΠΎΠΉ Π³ΡΡΠΏΠΏΡ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Π½Π΅ Π±ΡΠ» ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½.
ΠΠ½Π°Π»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ½ΠΎ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌ, ΠΏΡΠΈΠ²Π΅Π΄Π΅Π½Π½ΡΠΌ Π²ΡΡΠ΅, Π² ΠΌΠ΅ΡΠ° 6 ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ Ρ ΡΡΠ΅ΡΠΎΠΌ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»Π΅ΠΉ ΡΠ°Π²Π½ΠΎΠ²Π΅ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΡ 335 ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°Π²ΡΠΈΡ
ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π», Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΏΡΠΎΠ΄Π΅ΠΌΠΎΠ½ΡΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° Π² ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠΈΠ»ΠΎΡΡ Π½Π° 28% Ρ Π»ΠΈΡ Ρ ΠΏΡΠΎΠΌΠ΅ΠΆΡΡΠΎΡΠ½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ ΠΈ Π½Π° 72% Ρ Π»ΠΈΡ Ρ ΠΏΠΎΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ; ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ Π°Π³ΡΠ΅Π³Π°ΡΠΈΠΈ ΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΎΡΠΈΡΠΎΠ² (5 ΠΌΠΊΠΌ ΠΠΠ€) ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠΈΠ»ΠΎΡΡ, ΠΏΡΠΈ ΡΡΠΎΠΌ ΡΠ°Π·Π½ΠΈΡΠ° Π² ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»ΡΡ
ΠΠΠ ΡΠΎΡΡΠ°Π²ΠΈΠ»Π° 5,9% ΠΈ 21,4% ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ Π»ΠΈΡΠ°ΠΌΠΈ Ρ ΠΈΠ½ΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ²Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ.
ΠΠ»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ Π³Π΅Π½ΠΎΡΠΈΠΏΠ° CYP2C19 Π½Π° ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°Π²ΡΠΈΡ
ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π», Π² Ρ
ΠΎΠ΄Π΅ ΠΏΡΠΎΡΠΏΠ΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡ
ΡΠ°Π½Π΄ΠΎΠΌΠΈΠ·ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΡ
ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠΎΠ»ΠΈΡΡΠ΅ΠΌΡΡ
ΠΈΡΠΏΡΡΠ°Π½ΠΈΠΉ Π½Π΅ ΠΈΠ·ΡΡΠ°Π»ΠΎΡΡ. ΠΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ Π±ΡΠ» ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ ΡΠ΅Π»ΡΠΉ ΡΡΠ΄ ΡΠ΅ΡΡΠΎΡΠΏΠ΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡ
Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·ΠΎΠ² Π΄Π»Ρ ΠΎΡΠ΅Π½ΠΊΠΈ ΡΡΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠ° Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°Π²ΡΠΈΡ
ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π», Π΄Π»Ρ ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ
ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²ΡΡΡ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ Π³Π΅Π½ΠΎΡΠΈΠΏΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-Π’ΠΠI 28 (n = 227), TRITON -T1MI 38 (n = 1477), ΠΈ ACTIVE-A- (n = 601). ΠΡΠΎΠΌΠ΅ ΡΠΎΠ³ΠΎ, ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²ΡΡΡ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ Π½Π΅ΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΠΈΡ
ΠΎΠΏΡΠ±Π»ΠΈΠΊΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΡ
ΠΊΠΎΠ³ΠΎΡΡΠ½ΡΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ.
Π Ρ
ΠΎΠ΄Π΅ Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π° TRITON-TIMI 38 ΠΈ 3 ΠΊΠΎΠ³ΠΎΡΡΠ½ΡΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ (Collet, Sibbing, Giusti) ΠΊΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½Π°Ρ Π³ΡΡΠΏΠΏΠ°, ΡΠΎΡΡΠΎΡΡΠ°Ρ ΠΈΠ· Π»ΠΈΡ Ρ ΠΏΡΠΎΠΌΠ΅ΠΆΡΡΠΎΡΠ½ΡΠΌ ΠΈ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ, ΠΈΠΌΠ΅Π»Π° Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ Π²ΡΡΠΎΠΊΡΡ ΡΠ°ΡΡΠΎΡΡ Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΠΎΠ²Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ΅ΡΠ΄Π΅ΡΠ½ΠΎ-ΡΠΎΡΡΠ΄ΠΈΡΡΡΡ
ΡΠΎΠ±ΡΡΠΈΠΉ (Π»Π΅ΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΉ ΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄, ΠΈΠ½ΡΠ°ΡΠΊΡ ΠΌΠΈΠΎΠΊΠ°ΡΠ΄Π° ΠΈ ΠΈΠ½ΡΡΠ»ΡΡ) ΠΈΠ»ΠΈ ΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΎΠ·Π° ΡΡΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΡΠ΅ΠΌ Π»ΠΈΡΠ° Ρ ΠΈΠ½ΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ²Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ.
Π Ρ
ΠΎΠ΄Π΅ Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π° CHARISMA ΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠΎΠ³ΠΎΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ (Simon) Ρ Π»ΠΈΡ Ρ ΠΏΠΎΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»Π°ΡΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½Π½Π°Ρ ΡΠ°ΡΡΠΎΡΠ° Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΠΎΠ²Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠΎΠ±ΡΡΠΈΠΉ ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ Π»ΠΈΡΠ°ΠΌΠΈ Ρ ΠΈΠ½ΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ²Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ.
Π Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π°Ρ
CURE, CLARITY, ACTIVE-A ΠΈ Π² ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΌ ΠΈΠ· ΠΊΠΎΠ³ΠΎΡΡΠ½ΡΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ (Trenk) ΡΠ°ΡΡΠΎΡΠ° Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΠΎΠ²Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ΅ΡΠ΄Π΅ΡΠ½ΠΎ-ΡΠΎΡΡΠ΄ΠΈΡΡΡΡ
ΡΠΎΠ±ΡΡΠΈΠΉ Π΄ΠΎΡΡΠΎΠ²Π΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π΅ Π·Π°Π²ΠΈΡΠ΅Π»Π° ΠΎΡ ΠΎΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΠ΅ΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ°.
ΠΠΈ ΠΎΠ΄ΠΈΠ½ ΠΈΠ· ΡΡΠΈΡ
Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·ΠΎΠ² Π½Π΅ Π²ΠΊΠ»ΡΡΠ°Π» Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΡΠ²Π° ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Π΄Π»Ρ ΡΠΎΠ³ΠΎ, ΡΡΠΎΠ±Ρ ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ Π±ΡΠ»ΠΎ Π²ΡΡΠ²ΠΈΡΡ ΡΠ°Π·Π½ΠΈΡΡ Π² ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠ°Ρ
Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ ΠΏΠΎΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠΌ.
ΠΡΠΎΠ±ΡΠ΅ ΠΊΠ°ΡΠ΅Π³ΠΎΡΠΈΠΈ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ²
Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΠΊΠ° Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Π½Π΅ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π»Π°ΡΡ Π² ΡΠ»Π΅Π΄ΡΡΡΠΈΡ
ΠΎΡΠΎΠ±ΡΡ
ΠΊΠ°ΡΠ΅Π³ΠΎΡΠΈΠΉ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ².
ΠΠΎΡΠ΅ΡΠ½Π°Ρ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡ
ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΡΠ΅Π³ΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° 75 ΠΌΠ³ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ Ρ ΡΡΠΆΠ΅Π»ΠΎΠΉ ΠΏΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΠΉ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡΡ (ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½Ρ ΠΊΡΠ΅Π°ΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π° 5-15 ΠΌΠ» Π² ΠΌΠΈΠ½ΡΡΡ) ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΠΠ€-ΠΈΠ½Π΄ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠΉ Π°Π³ΡΠ΅Π³Π°ΡΠΈΠΈ ΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΎΡΠΈΡΠΎΠ² Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΌΠ΅Π½Π΅Π΅ Π²ΡΡΠ°ΠΆΠ΅Π½Π½ΡΠΌ (25%) ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΡΠ°ΠΊΠΈΠΌ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠΎΠΌ Ρ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π², Π° Π²ΡΠ΅ΠΌΡ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΏΡΠΎΠ΄Π»Π΅Π½ΠΎ ΠΏΠΎΡΡΠΈ ΡΠ°ΠΊ ΠΆΠ΅, ΠΊΠ°ΠΊ ΠΈ Ρ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π², ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°Π²ΡΠΈΡ
75 ΠΌΠ³ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ. ΠΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠ°Ρ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠΈΠΌΠΎΡΡΡ Π±ΡΠ»Π° Ρ
ΠΎΡΠΎΡΠ΅ΠΉ Ρ Π²ΡΠ΅Ρ
ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ².
ΠΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠ½Π°Ρ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡ
ΠΠΎΡΠ»Π΅ ΡΠ΅Π³ΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ° 75 ΠΌΠ³ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 10 Π΄Π½Π΅ΠΉ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ ΡΡΠΆΠ΅Π»ΠΎΠΉ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠ½ΠΎΠΉ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΠΠ€-ΠΈΠ½Π΄ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠΉ Π°Π³ΡΠ΅Π³Π°ΡΠΈΠΈ ΡΡΠΎΠΌΠ±ΠΎΡΠΈΡΠΎΠ² Π±ΡΠ»ΠΎ ΡΠ°ΠΊΠΈΠΌ ΠΆΠ΅, ΠΊΠ°ΠΊ ΠΈ Ρ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π². Π‘ΡΠ΅Π΄Π½Π΅Π΅ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½ΠΈ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΎΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΎΠ΄ΠΈΠ½Π°ΠΊΠΎΠ²ΡΠΌ Π² ΠΎΠ±Π΅ΠΈΡ
Π³ΡΡΠΏΠΏΠ°Ρ
.
Π Π°ΡΠΎΠ²Π°Ρ ΠΏΡΠΈΠ½Π°Π΄Π»Π΅ΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ
Π Π°ΡΠΏΡΠΎΡΡΡΠ°Π½Π΅Π½Π½ΠΎΡΡΡ Π°Π»Π»Π΅Π»Π΅ΠΉ CYP2C19, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ Π²ΡΠ·ΡΠ²Π°ΡΡ ΠΏΡΠΎΠΌΠ΅ΠΆΡΡΠΎΡΠ½ΡΡ ΠΈ ΡΠ»Π°Π±ΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ CYP2C19, ΠΎΡΠ»ΠΈΡΠ°Π΅ΡΡΡ Π² Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ ΠΎΡ ΡΠ°ΡΠΎΠ²ΠΎΠΉ/ΡΡΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠΉ ΠΏΡΠΈΠ½Π°Π΄Π»Π΅ΠΆΠ½ΠΎΡΡΠΈ (ΡΠΌ. Π Π°Π·Π΄Π΅Π» «Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ³Π΅Π½Π΅ΡΠΈΠΊΠ°»). Π‘ΡΡΠ΅ΡΡΠ²ΡΡΡ ΠΎΠ³ΡΠ°Π½ΠΈΡΠ΅Π½Π½ΡΠ΅ Π΄Π°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΎΡΠ½ΠΎΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΠΌΠΎΠ½Π³ΠΎΠ»ΠΎΠΈΠ΄Π½ΠΎΠΉ ΡΠ°ΡΡ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΏΠΎΠ·Π²ΠΎΠ»ΡΡΡ ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΡΡ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π³Π΅Π½ΠΎΡΠΈΠΏΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΡΡΠΎΠ³ΠΎ CYP.
ΠΠΎΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ Π΄Π°Π½Π½ΡΠ΅ ΠΏΠΎ Π±Π΅Π·ΠΎΠΏΠ°ΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ
ΠΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°ΠΌΠΈ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΡΠ°ΡΠ΅ Π²ΡΠ΅Π³ΠΎ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΈΡΡ Π²ΠΎ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ Π΄ΠΎΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ Π½Π° ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΡ
, Π±ΡΠ»ΠΈ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠΎ ΡΡΠΎΡΠΎΠ½Ρ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈ. ΠΠ½ΠΈ ΠΏΠΎΡΠ²Π»ΡΠ»ΠΈΡΡ ΠΏΡΠΈ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠΈ Π΄ΠΎΠ·, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΏΠΎΡΡΠΈ Π² 25 ΡΠ°Π· ΠΏΡΠ΅Π²ΡΡΠ°Π»ΠΈ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΡΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ 75 ΠΌΠ³ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ Ρ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ°, ΠΈ Π±ΡΠ»ΠΈ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΡΠ²ΠΈΠ΅ΠΌ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° Π½Π° ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡ, ΡΡΠ°ΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΠ΅ Π² ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠ½ΠΎΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ΅. ΠΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π² ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ·Π°Ρ
ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Ρ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ° Π½ΠΈΠΊΠ°ΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΡ Π½Π° ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡ, ΡΡΠ°ΡΡΠ²ΡΡΡΠΈΠ΅ Π² ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠ½ΠΎΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ΅, Π½Π΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ.
ΠΡΠΈ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠΈ Π²ΡΡΠΎΠΊΠΈΡ
Π΄ΠΎΠ· ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ ΠΆΠΈΠ²ΠΎΡΠ½ΡΠΌ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»Π°ΡΡ ΠΏΠ»ΠΎΡ
Π°Ρ ΠΆΠ΅Π»ΡΠ΄ΠΎΡΠ½Π°Ρ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΠΈΠΌΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° (Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ°Π» Π³Π°ΡΡΡΠΈΡ, ΡΡΠΎΠ·ΠΈΠ²Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΠΎΡΠ°ΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΆΠ΅Π»ΡΠ΄ΠΊΠ° ΠΈ/ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠ²ΠΎΡΠ°).
ΠΡΠΈ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ ΠΌΡΡΠ°ΠΌ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 78 Π½Π΅Π΄Π΅Π»Ρ ΠΈ ΠΊΡΡΡΠ°ΠΌ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 104 Π½Π΅Π΄Π΅Π»Ρ Π² Π΄ΠΎΠ·Π°Ρ
Π΄ΠΎ 77 ΠΌΠ³/ΠΊΠ³ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ (ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΏΠΎΡΡΠΈ Π² 25 ΡΠ°Π· ΠΏΡΠ΅Π²ΡΡΠ°Π»ΠΈ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΡΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ 75 ΠΌΠ³ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ Ρ ΡΠ΅Π»ΠΎΠ²Π΅ΠΊΠ°) Π½Π΅ ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π½ΠΎ Π½ΠΈΠΊΠ°ΠΊΠΈΡ
Π΄ΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»ΡΡΡΠ² ΠΊΠ°Π½ΡΠ΅ΡΠΎΠ³Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°.
ΠΡΠ» ΠΏΡΠΎΠ²Π΅Π΄Π΅Π½ ΡΠ΅Π»ΡΠΉ ΡΡΠ΄ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ Π³Π΅Π½ΠΎΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Π² ΡΡΠ»ΠΎΠ²ΠΈΡΡ
in vitro ΠΈ in vivo, ΠΎΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ ΠΎΠ½ΠΈ Π½Π΅ ΠΎΠ±Π½Π°ΡΡΠΆΠΈΠ»ΠΈ Π½ΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π³Π΅Π½ΠΎΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°.
ΠΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π» Π½Π΅ Π²Π»ΠΈΡΠ» Π½Π° ΡΠ΅ΠΏΡΠΎΠ΄ΡΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΡ ΡΠ°ΠΌΡΠΎΠ² ΠΈ ΡΠ°ΠΌΠΎΠΊ ΠΊΡΡΡ, Π° ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ Π½Π΅ ΠΎΠΊΠ°Π·ΡΠ²Π°Π» ΡΠ΅ΡΠ°ΡΠΎΠ³Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Π½ΠΈ Ρ ΠΊΡΡΡ, Π½ΠΈ Ρ ΠΊΡΠΎΠ»ΠΈΠΊΠΎΠ². ΠΡΠΈ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠ°ΠΌΠΊΠ°ΠΌ ΠΊΡΡΡ Π² ΠΏΠ΅ΡΠΈΠΎΠ΄ Π»Π°ΠΊΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π» ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ» ΠΊ Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ Π·Π°Π΄Π΅ΡΠΆΠΊΠ΅ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΏΠΎΡΠΎΠΌΡΡΠ²Π°. Π‘ΠΏΠ΅ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΏΠΎ ΡΠ°Π΄ΠΈΠΎΠ°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΠΌΡ ΠΊΠ»ΠΎΠΏΠΈΠ΄ΠΎΠ³ΡΠ΅Π»Ρ Π΄ΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΡΠΎ ΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ΅ Π²Π΅ΡΠ΅ΡΡΠ²ΠΎ ΠΈ Π΅Π³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΡ ΠΏΡΠΎΠ½ΠΈΠΊΠ°ΡΡ Π² Π³ΡΡΠ΄Π½ΠΎΠ΅ ΠΌΠΎΠ»ΠΎΠΊΠΎ. Π‘Π»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ, Π½Π΅Π»ΡΠ·Ρ ΠΈΡΠΊΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΠΊΠ°ΠΊ Π½Π΅ΠΏΠΎΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ΅ Π²Π»ΠΈΡΠ½ΠΈΠ΅ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° Π½Π° ΠΏΠΎΡΠΎΠΌΡΡΠ²ΠΎ (Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅), ΡΠ°ΠΊ ΠΈ ΠΎΠΏΠΎΡΡΠ΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠ΅ Π²ΠΎΠ·Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ (Π²ΡΠ»Π΅Π΄ΡΡΠ²ΠΈΠ΅ ΡΡ
ΡΠ΄ΡΠ΅Π½ΠΈΡ Π²ΠΊΡΡΠΎΠ²ΡΡ
ΠΊΠ°ΡΠ΅ΡΡΠ² ΠΌΠΎΠ»ΠΎΠΊΠ°).