ΠΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ Π½Π΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΡΠ΅Ρ Ρ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΌΠΈ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠ°ΡΠ΅ΠΏΡΠΈΠ²Π°ΠΌΠΈ.
ΠΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π½ΠΈΠΆΠ΅ΠΏΠ΅ΡΠ΅ΡΠΈΡΠ»Π΅Π½Π½ΡΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΡΡΡΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ ΠΈΠ·-Π·Π° Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΡ ΡΡΠΆΠ΅Π»ΡΡ
ΠΏΠΎΡΠ»Π΅Π΄ΡΡΠ²ΠΈΠΉ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ.
Π¦ΠΈΠ·Π°ΠΏΡΠΈΠ΄, ΠΏΠΈΠΌΠΎΠ·ΠΈΠ΄, Π°ΡΡΠ΅ΠΌΠΈΠ·ΠΎΠ», ΡΠ΅ΡΡΠ΅Π½Π°Π΄ΠΈΠ½
Π‘ΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ ΡΠΈΠ·Π°ΠΏΡΠΈΠ΄Π° Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°Π²ΡΠΈΡ
ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ ΠΈ ΡΠΈΠ·Π°ΠΏΡΠΈΠ΄ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎ. ΠΡΠΎ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΡΠ΄Π»ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠ²Π°Π»Π° QT ΠΈ ΠΏΠΎΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΡ Π°ΡΠΈΡΠΌΠΈΠΉ, Π²ΠΊΠ»ΡΡΠ°Ρ ΠΆΠ΅Π»ΡΠ΄ΠΎΡΠΊΠΎΠ²ΡΡ ΡΠ°Ρ
ΠΈΠΊΠ°ΡΠ΄ΠΈΡ, ΡΠΈΠ±ΡΠΈΠ»Π»ΡΡΠΈΡ ΠΆΠ΅Π»ΡΠ΄ΠΎΡΠΊΠΎΠ² ΠΈ torsades de pointes. ΠΠΎΠ΄ΠΎΠ±Π½ΡΠ΅ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΡ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»ΠΈΡΡ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΡΠΈΠ½ΠΈΠΌΠ°Π²ΡΠΈΡ
ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ ΠΈ ΠΏΠΈΠΌΠΎΠ·ΠΈΠ΄ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎ.
Π‘ΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΎ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΠΎΡΡΠΈ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΠ»ΠΈΠ΄ΠΎΠ² ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½ΡΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ ΡΠ΅ΡΡΠ΅Π½Π°Π΄ΠΈΠ½Π°, ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄Ρ ΠΊ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ ΡΠ΅ΡΡΠ΅Π½Π°Π΄ΠΈΠ½Π° Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, ΡΡΠΎ ΠΈΠ½ΠΎΠ³Π΄Π° Π°ΡΡΠΎΡΠΈΠΈΡΠΎΠ²Π°Π»ΠΎΡΡ Ρ Π°ΡΠΈΡΠΌΠΈΡΠΌΠΈ, ΡΠ°ΠΊΠΈΠΌΠΈ ΠΊΠ°ΠΊ ΡΠ΄Π»ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠ²Π°Π»Π° QT, ΠΆΠ΅Π»ΡΠ΄ΠΎΡΠΊΠΎΠ²Π°Ρ ΡΠ°Ρ
ΠΈΠΊΠ°ΡΠ΄ΠΈΡ, ΡΠΈΠ±ΡΠΈΠ»Π»ΡΡΠΈΡ ΠΆΠ΅Π»ΡΠ΄ΠΎΡΠΊΠΎΠ² ΠΈ torsades de pointes. Π Ρ
ΠΎΠ΄Π΅ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Ρ 14 Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π² ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΠ΅ΡΡΠ΅Π½Π°Π΄ΠΈΠ½Π° Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ ΠΊΠΈΡΠ»ΠΎΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° ΡΠ΅ΡΡΠ΅Π½Π°Π΄ΠΈΠ½Π° Π² 2-3 ΡΠ°Π·Π° ΠΈ ΡΠ΄Π»ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠ²Π°Π»Π° QT, ΡΡΠΎ Π½Π΅ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅Π»ΠΎ ΠΊ ΠΊΠ°ΠΊΠΎΠΌΡ-Π»ΠΈΠ±ΠΎ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π²ΠΈΠ΄ΠΈΠΌΠΎΠΌΡ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΡ. ΠΠΎΠ΄ΠΎΠ±Π½ΡΠ΅ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΡ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»ΠΈΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π°ΡΡΠ΅ΠΌΠΈΠ·ΠΎΠ»Π° ΠΈ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΡ
ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΠ»ΠΈΠ΄ΠΎΠ².
ΠΠ»ΠΊΠ°Π»ΠΎΠΈΠ΄Ρ ΡΠΏΠΎΡΡΠ½ΡΠΈ
ΠΠΎΡΡΠΌΠ°ΡΠΊΠ΅ΡΠΈΠ½Π³ΠΎΠ²ΡΠ΅ ΡΠΎΠΎΠ±ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠ²ΠΈΠ΄Π΅ΡΠ΅Π»ΡΡΡΠ²ΡΡΡ, ΡΡΠΎ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΡΠ³ΠΎΡΠ°ΠΌΠΈΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈ Π΄ΠΈΠ³ΠΈΠ΄ΡΠΎΡΡΠ³ΠΎΡΠ°ΠΌΠΈΠ½Π° Π°ΡΡΠΎΡΠΈΠΈΡΠΎΠ²Π°Π»ΠΎΡΡ Ρ ΠΏΠΎΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΏΡΠΈΠ·Π½Π°ΠΊΠΎΠ² ΠΎΡΡΡΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠ³ΠΎΡΠΈΠ·ΠΌΠ°, ΡΡΠΎ Ρ
Π°ΡΠ°ΠΊΡΠ΅ΡΠΈΠ·ΠΎΠ²Π°Π»ΠΎΡΡ Π²Π°Π·ΠΎΡΠΏΠ°Π·ΠΌΠΎΠΌ ΠΈ ΠΈΡΠ΅ΠΌΠΈΠ΅ΠΉ ΠΊΠΎΠ½Π΅ΡΠ½ΠΎΡΡΠ΅ΠΉ ΠΈ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΡ
ΡΠΊΠ°Π½Π΅ΠΉ, Π²ΠΊΠ»ΡΡΠ°Ρ ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΡ Π½Π΅ΡΠ²Π½ΡΡ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΡ. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π°Π»ΠΊΠ°Π»ΠΎΠΈΠ΄ΠΎΠ² ΡΠΏΠΎΡΡΠ½ΡΠΈ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ.
ΠΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΉ ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»
ΠΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ° Ρ ΡΠ°Π±Π»Π΅ΡΠΊΠ°ΠΌΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° (500 ΠΌΠ³ 2 ΡΠ°Π·Π° Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) AUC ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ° ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π»Π°ΡΡ Π² 7 ΡΠ°Π· ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ°. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ° ΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ.
ΠΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΡ ΠΠΌΠ³-ΠΠΎΠ-ΡΠ΅Π΄ΡΠΊΡΠ°Π·Ρ (ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Ρ)
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Ρ Π»ΠΎΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ, ΠΏΠΎΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΡ ΡΡΠΈ ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Ρ Π² Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΡΠ΅ΠΏΠ΅Π½ΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΡΡ CYP3A4 ΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π΅Ρ ΠΈΡ
ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, ΡΡΠΎ, Π² ΡΠ²ΠΎΡ ΠΎΡΠ΅ΡΠ΅Π΄Ρ, ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π΅Ρ ΡΠΈΡΠΊ Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΠΎΠ²Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΠΊΡΠΈΠΈ. Π‘ΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΎ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΠΈ ΡΠ°Π±Π΄ΠΎΠΌΠΈΠΎΠ»ΠΈΠ·Π° Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΡΠΈΡ
ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠ². ΠΡΠ»ΠΈ Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π½Π΅Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΈΠ·Π±Π΅ΠΆΠ°ΡΡ, ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΡ Π»ΠΎΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΠΏΡΠ΅ΠΊΡΠ°ΡΠΈΡΡ Π²ΠΎ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ ΠΊΡΡΡΠ° Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ.
Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ Ρ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡΡ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ°ΡΡ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎ Ρ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌΠΈ ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈ. Π ΡΠΈΡΡΠ°ΡΠΈΡΡ
, ΠΊΠΎΠ³Π΄Π° ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΡΠΎ ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°ΠΌΠΈ ΠΈΠ·Π±Π΅ΠΆΠ°ΡΡ Π½Π΅Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ, ΡΠ΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ°ΡΡ Π½Π°ΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΡΡ Π·Π°ΡΠ΅Π³ΠΈΡΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°. ΠΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°, Π½Π΅ Π·Π°Π²ΠΈΡΡΡΠ΅Π³ΠΎ ΠΎΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ° CYP3A (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ, ΡΠ»ΡΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½Π°). ΠΠ΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΡ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΠΏΡΠΈ Π²ΡΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΏΡΠΈΠ·Π½Π°ΠΊΠΎΠ² ΠΈ ΡΠΈΠΌΠΏΡΠΎΠΌΠΎΠ² ΠΌΠΈΠΎΠΏΠ°ΡΠΈΠΈ.
ΠΠΎΠ·Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΡ
Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ² Π½Π° ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½
ΠΠ΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°, ΡΠ²Π»ΡΡΡΠΈΠ΅ΡΡ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP3A (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ, ΡΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΡΠΈΠ½, ΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½, ΠΊΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½, ΡΠ΅Π½ΠΎΠ±Π°ΡΠ±ΠΈΡΠ°Π», ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΡ Π·Π²Π΅ΡΠΎΠ±ΠΎΡ) ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΠΈΠ½Π΄ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°. ΠΡΠΎ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΡΡΠ±ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΌ ΡΡΠΎΠ²Π½ΡΠΌ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ Π΅Π³ΠΎ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΠΈ. ΠΡΠΎΠΌΠ΅ ΡΠΎΠ³ΠΎ, ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π±ΡΡΡ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΠ° CYP3A, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΌΠΎΠ³ΡΡ Π±ΡΡΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½Ρ ΠΈΠ·-Π·Π° ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ CYP3A ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° (ΡΠΌ. ΡΠ°ΠΊΠΆΠ΅ ΠΈΠ½ΡΡΡΡΠΊΡΠΈΡ ΠΏΠΎ ΠΌΠ΅Π΄ΠΈΡΠΈΠ½ΡΠΊΠΎΠΌΡ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΡΡΠ΅Π³ΠΎ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΠ° CYP3A4). ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠΈΡΠ°Π±ΡΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΎ ΠΊ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ ΡΠΈΡΠ°Π±ΡΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Ρ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΠΌ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΠΈΡΠΊΠ° ΠΏΠΎΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ²Π΅ΠΈΡΠ°.
ΠΠΎΠ·Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ Π½ΠΈΠΆΠ΅ΡΠΏΠΎΠΌΡΠ½ΡΡΡΡ
Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ² Π½Π° ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π² ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΈΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎ ΠΈΠ»ΠΈ Π΄ΠΎΠΏΡΡΠΊΠ°Π΅ΡΡΡ, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±ΠΎΠ²Π°ΡΡΡΡ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π°Π»ΡΡΠ΅ΡΠ½Π°ΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠΉ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ.
ΠΡΠ°Π²ΠΈΡΠ΅Π½Ρ, Π½Π΅Π²ΠΈΡΠ°ΠΏΠΈΠ½, ΡΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΡΠΈΠ½, ΡΠΈΡΠ°Π±ΡΡΠΈΠ½ ΠΈ ΡΠΈΡΠ°ΠΏΠ΅Π½ΡΠΈΠ½
ΠΠΎΡΠ½ΡΠ΅ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΡ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠ° Π 450, ΡΠ°ΠΊΠΈΠ΅ ΠΊΠ°ΠΊ ΡΡΠ°Π²ΠΈΡΠ΅Π½Ρ, Π½Π΅Π²ΠΈΡΠ°ΠΏΠΈΠ½, ΡΠΈΡΠ°ΠΌΠΏΠΈΡΠΈΠ½, ΡΠΈΡΠ°Π±ΡΡΠΈΠ½ ΠΈ ΡΠΈΡΠ°ΠΏΠ΅Π½ΡΠΈΠ½, ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΡΡΠΊΠΎΡΡΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°, ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ°Ρ Π΅Π³ΠΎ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, Π½ΠΎ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Ρ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ 14-ΠΠ-ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° – ΠΌΠΈΠΊΡΠΎ. ΠΠΎΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΡ ΠΌΠΈΠΊΡΠΎΠ±ΠΈΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠ°Ρ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ 14-ΠΠ-ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΡΠ°Π·Π»ΠΈΡΠ½Π° Π² ΠΎΡΠ½ΠΎΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠ°Π·Π½ΡΡ
Π±Π°ΠΊΡΠ΅ΡΠΈΠΉ, ΠΎΠΆΠΈΠ΄Π°Π΅ΠΌΡΠΉ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΉ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π±ΡΡΡ Π½Π΅ Π΄ΠΎΡΡΠΈΠ³Π½ΡΡ ΠΈΠ·-Π·Π° ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΠΈΠ½Π΄ΡΠΊΡΠΎΡΠΎΠ² ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠ° Π 450.
ΠΡΡΠ°Π²ΠΈΡΠΈΠ½
ΠΠ΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΎΡΠ»Π°Π±Π»ΡΠ»ΠΎΡΡ ΡΡΡΠ°Π²ΠΈΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ; ΠΎΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° 14-ΠΠ-ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π»ΠΈΡΡ. ΠΠΎΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΡ 14-ΠΠ-ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ ΠΈΠΌΠ΅Π΅Ρ ΠΏΠΎΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½Π½ΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ² Mycobacterium avium complex (MAC), ΠΎΠ±ΡΠ°Ρ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ² ΡΡΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΠ°ΡΠΎΠ³Π΅Π½Π° ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π±ΡΡΡ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½Π°. ΠΠΎΡΡΠΎΠΌΡ Π΄Π»Ρ Π»Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΠΠ‘ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠ°ΡΡΠΌΠΎΡΡΠ΅ΡΡ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π°Π»ΡΡΠ΅ΡΠ½Π°ΡΠΈΠ²Π½ΡΡ
ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ².
Π€Π»ΡΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ»ΡΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»Π° 200 ΠΌΠ³/ΡΡΡ ΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° 500 ΠΌΠ³ 2 ΡΠ°Π·Π° Π² ΡΡΡΠΊΠΈ Ρ 21 Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ° ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΎ ΠΊ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠ°Π²Π½ΠΎΠ²Π΅ΡΠ½ΠΎΠΉ Cmin ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π½Π° 33% ΠΈ AUC – Π½Π° 18%. Π Π°Π²Π½ΠΎΠ²Π΅ΡΠ½ΡΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΡΠ° 14-ΠΠ-ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ Π½Π΅ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½ΡΠ»ΠΈΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠ»ΡΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»Π°. ΠΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π½Π΅ ΡΡΠ΅Π±ΡΠ΅ΡΡΡ
Π ΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡ
Π€Π°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° 200 ΠΌΠ³ ΠΊΠ°ΠΆΠ΄ΡΠ΅ 8 ββΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° 500 ΠΌΠ³ ΠΊΠ°ΠΆΠ΄ΡΠ΅ 12 ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΎ ΠΊ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΌΡ ΡΠ³Π½Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌΠ° ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°. Cmax ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π»Π°ΡΡ Π½Π° 31%, Cmin – Π½Π° 182% ΠΈ AUC – Π½Π° 77% ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ°. ΠΡΠΌΠ΅ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΏΠΎΠ»Π½ΠΎΠ΅ ΡΠ³Π½Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ 14-ΠΠ-ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°. ΠΠ·-Π·Π° ΡΠΈΡΠΎΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Π° ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ Ρ Π½ΠΎΡΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠ΅ΠΉ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ Π½Π΅ ΡΡΠ΅Π±ΡΠ΅ΡΡΡ. ΠΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ Ρ ΠΏΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΎΠΉ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡΠ°ΡΠΎΡΠ½ΠΎΡΡΡΡ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠ° ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΡΠΎΠ²ΠΊΠ° Π΄ΠΎΠ·Ρ: Π΄Π»Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ CLCR 30-60 ΠΌΠ»/ΠΌΠΈΠ½ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠΈΡΡ Π½Π° 50%, Π΄Π»Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ CLCR < 30 ΠΌΠ»/ΠΌΠΈΠ½ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠ½ΠΈΠ·ΠΈΡΡ Π½Π° 75%. ΠΠΎΠ·Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°, ΠΏΡΠ΅Π²ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ 1 Π³/ΡΡΡ, Π½Π΅ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΡ Π²ΠΌΠ΅ΡΡΠ΅ Ρ ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ.
Π’Π°ΠΊΠΈΠ΅ ΠΆΠ΅ ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΡΠΎΠ²ΠΊΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ Ρ ΡΡ
ΡΠ΄ΡΠ°ΡΡΠ΅ΠΉΡΡ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠ΅ΠΉ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° ΠΊΠ°ΠΊ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠΊΠΈΠ½Π΅ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠΈΠ»ΠΈΡΠ΅Π»Ρ Π²ΠΌΠ΅ΡΡΠ΅ Ρ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ ΠΠΠ§-ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ, Π²ΠΊΠ»ΡΡΠ°Ρ Π°ΡΠ°Π·Π°Π½Π°Π²ΠΈΡ ΠΈ ΡΠ°ΠΊΠ²ΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡ.
ΠΠΎΠ·Π΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π½Π° Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠ΅ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°
ΠΠ½ΡΠΈΠ°ΡΠΈΡΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°
ΠΡΡΡ ΠΏΠΎΡΡΠΌΠ°ΡΠΊΠ΅ΡΠΈΠ½Π³ΠΎΠ²ΡΠ΅ ΡΠΎΠΎΠ±ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΎ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΠΈ torsades de pointes ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Ρ Ρ
ΠΈΠ½ΠΈΠ΄ΠΈΠ½ΠΎΠΌ ΠΈΠ»ΠΈ Π΄ΠΈΠ·ΠΎΠΏΠΈΡΠ°ΠΌΠΈΠ΄ΠΎΠΌ. Π Π΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ ΠΠΠ-ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ Π΄Π»Ρ ΡΠ²ΠΎΠ΅Π²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π²ΡΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ΄Π»ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠ²Π°Π»Π° QT ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Ρ ΡΡΠΈΠΌΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ. ΠΠΎ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠ»Π΅Π΄ΠΈΡΡ Π·Π° ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡΠΌΠΈ ΡΡΠΈΡ
ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΠΎ Π²ΡΠ΅ΠΌΡ ΠΏΠΎΡΡΠΌΠ°ΡΠΊΠ΅ΡΠΈΠ½Π³ΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ Π±ΡΠ»ΠΈ ΡΠΎΠΎΠ±ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΎ Π³ΠΈΠΏΠΎΠ³Π»ΠΈΠΊΠ΅ΠΌΠΈΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π΄ΠΈΠ·ΠΎΠΏΠΈΡΠ°ΠΌΠΈΠ΄Π°, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ Π³Π»ΡΠΊΠΎΠ·Ρ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΡΠΈΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ².
ΠΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ Π³ΠΈΠΏΠΎΠ³Π»ΠΈΠΊΠ΅ΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°/ΠΈΠ½ΡΡΠ»ΠΈΠ½
ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ Π³ΠΈΠΏΠΎΠ³Π»ΠΈΠΊΠ΅ΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ, ΡΠ°ΠΊΠΈΠΌΠΈ ΠΊΠ°ΠΊ Π½Π°ΡΠ΅Π³Π»ΠΈΠ½ΠΈΠ΄ ΠΈ ΡΠ΅ΠΏΠ°Π³Π»ΠΈΠ½ΠΈΠ΄, ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΡΠ½Π·ΠΈΠΌ Π‘YP3A, ΡΡΠΎ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π²ΡΠ·Π²Π°ΡΡ Π³ΠΈΠΏΠΎΠ³Π»ΠΈΠΊΠ΅ΠΌΠΈΡ. Π Π΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΠΌΡΠΉ ΡΡΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΠΉ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΡΡΠΎΠ²Π½Ρ Π³Π»ΡΠΊΠΎΠ·Ρ.
CYP3A-ΡΠ²ΡΠ·Π°Π½Π½ΡΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°, ΠΈΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ°ΠΊ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡ ΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠ° CYP3A, ΠΈ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ°, Π³Π»Π°Π²Π½ΡΠΌ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΠ΅Π³ΠΎΡΡ CYP3A, ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅Π΄Π½Π΅Π³ΠΎ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ, ΡΡΠΎ, Π² ΡΠ²ΠΎΡ ΠΎΡΠ΅ΡΠ΅Π΄Ρ, ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΡΡΠΈΠ»ΠΈΡΡ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΡΠΎΠ΄Π»ΠΈΡΡ Π΅Π³ΠΎ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΉ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡ ΠΈ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΠ΅ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΡ. Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠΎΠ±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ, ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠΌ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΡ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ – ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ CYP3A, ΠΎΡΠΎΠ±Π΅Π½Π½ΠΎ Π΅ΡΠ»ΠΈ CYP3A-ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°Ρ ΠΈΠΌΠ΅Π΅Ρ ΡΠ·ΠΊΠΈΠΉ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΉ Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½ (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ ΠΊΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½) ΠΈ/ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠΊΡΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ²Π½ΠΎ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ ΡΡΠΈΠΌ ΡΠ½Π·ΠΈΠΌΠΎΠΌ. ΠΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΡΡΠ΅Π±ΠΎΠ²Π°ΡΡΡΡ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΈ, Π² ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΠΈ, ΡΡΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΠΉ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΎΡΠ½ΡΡ
ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΉ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°, Π³Π»Π°Π²Π½ΡΠΌ ΠΎΠ±ΡΠ°Π·ΠΎΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠΎΠ³ΠΎ CYP3A, Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΡΠΈΡ
ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½.
ΠΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎ (ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΡΠ΅Π΄ΠΏΠΎΠ»Π°Π³Π°Π΅ΡΡΡ), ΡΡΠΎ ΡΠ°ΠΊΠΈΠ΅ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΡ ΠΈΠ»ΠΈ Π³ΡΡΠΏΠΏΡ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΈΠΌ ΠΈ ΡΠ΅ΠΌ ΠΆΠ΅ CYP3A-ΠΈΠ·ΠΎΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠΌ: Π°Π»ΡΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌ, Π°ΡΡΠ΅ΠΌΠΈΠ·ΠΎΠ», ΠΊΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½, ΡΠΈΠ»ΠΎΡΡΠ°Π·ΠΎΠ», ΡΠΈΠ·Π°ΠΏΡΠΈΠ΄, ΡΠΈΠΊΠ»ΠΎΡΠΏΠΎΡΠΈΠ½, Π΄ΠΈΠ·ΠΎΠΏΠΈΡΠ°ΠΌΠΈΠ΄, Π°Π»ΠΊΠ°Π»ΠΎΠΈΠ΄Ρ ΡΠΏΠΎΡΡΠ½ΡΠΈ, Π»ΠΎΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½, ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΠΏΡΠ΅Π΄Π·ΠΎΠ», ΠΌΠ΅ΡΠΈΠ»ΠΏΡΠ΅Π΄Π·ΠΎΠ» Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ Π²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½), Π°ΡΠΈΠΏΠΈΡΠ½ΡΠ΅ Π°Π½ΡΠΈΠΏΡΠΈΡ
ΠΎΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π° (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ ΠΊΠ²Π΅ΡΠΈΠ°ΠΏΠΈΠ½), ΠΏΠΈΠΌΠΎΠ·ΠΈΠ΄, Ρ
ΠΈΠ½ΠΈΠ΄ΠΈΠ½, ΡΠΈΡΠ°Π±ΡΡΠΈΠ½, ΡΠΈΠ»Π΄Π΅Π½Π°ΡΠΈΠ», ΡΠΈΠΌΠ²Π°ΡΡΠ°ΡΠΈΠ½, ΡΠ°ΠΊΡΠΎΠ»ΠΈΠΌΡΡ, ΡΠ΅ΡΡΠ΅Π½Π°Π΄ΠΈΠ½, ΡΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌ ΠΈ Π²ΠΈΠ½Π±Π»Π°ΡΡΠΈΠ½, Π½ΠΎ ΡΡΠΎΡ ΡΠΏΠΈΡΠΎΠΊ Π½Π΅ ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΏΠΎΠ»Π½ΡΠΌ. ΠΠΎΠ΄ΠΎΠ±Π½ΡΠΉ ΠΌΠ΅Ρ
Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ ΠΎΡΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½Π°, ΡΠ΅ΠΎΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½Π° ΠΈ Π²Π°Π»ΡΠΏΡΠΎΠ°ΡΠ°, ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΠΈΡ
ΡΡ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠΌΠΈ ΠΈΠ·ΠΎΡΠ΅ΡΠΌΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌΠΈ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΡ ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠ° Π 450.
ΠΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»
ΠΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ (500 ΠΌΠ³ ΠΊΠ°ΠΆΠ΄ΡΠ΅ 8 ββΡ) ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ»ΠΈ Π² ΠΊΠΎΠΌΠ±ΠΈΠ½Π°ΡΠΈΠΈ Ρ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»ΠΎΠΌ (40 ΠΌΠ³/ΡΡΡ) Π²Π·ΡΠΎΡΠ»ΡΠΌ Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΠΌ Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ°ΠΌ. Π Π°Π²Π½ΠΎΠ²Π΅ΡΠ½ΡΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π»ΠΈΡΡ (Cmax, AUC0-24 ΠΈ t1/2 ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°Π»ΠΈΡΡ Π½Π° 30%, 89% ΠΈ 34% ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎ) ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°. ΠΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° ΡΡΠ΅Π΄Π½Π΅Π΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ ΠΆΠ΅Π»ΡΠ΄ΠΎΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΠΊΠ° ΠΏΡΠΈ ΠΈΠ·ΠΌΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ 24 ΡΠ°ΡΠΎΠ² ΡΠΎΡΡΠ°Π²Π»ΡΠ»ΠΎ 5,2, ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΎΠΌΠ΅ΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π° Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° – 5,7.
Π‘ΠΈΠ»Π΄Π΅Π½Π°ΡΠΈΠ», ΡΠ°Π΄Π°Π»Π°ΡΠΈΠ» ΠΈ Π²Π°ΡΠ΄Π΅Π½Π°ΡΠΈΠ»
ΠΠ°ΠΆΠ΄ΡΠΉ ΠΈΠ· ΡΡΠΈΡ
ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΡΠΎΡΡΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ (ΠΏΠΎ ΠΊΡΠ°ΠΉΠ½Π΅ΠΉ ΠΌΠ΅ΡΠ΅, ΡΠ°ΡΡΠΈΡΠ½ΠΎ) Ρ ΡΡΠ°ΡΡΠΈΠ΅ΠΌ CYP3A, Π° CYP3A ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎ ΠΏΡΠΈΠ½ΡΡΡΠΌ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΠΉ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Ρ ΡΠΈΠ»Π΄Π΅Π½Π°ΡΠΈΠ»ΠΎΠΌ, ΡΠ°Π΄Π°Π»Π°ΡΠΈΠ»ΠΎΠΌ ΠΈΠ»ΠΈ Π²Π°ΡΠ΄Π΅Π½Π°ΡΠΈΠ»ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ ΠΊ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ° ΡΠΎΡΡΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡΠ΅ΡΠ°Π·Ρ, ΠΏΠΎΡΡΠΎΠΌΡ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠ°ΡΡΠΌΠ°ΡΡΠΈΠ²Π°ΡΡ Π²ΠΎΠΏΡΠΎΡ ΠΎ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΠΈΠ»Π΄Π΅Π½Π°ΡΠΈΠ»Π°, ΡΠ°Π΄Π°Π»Π°ΡΠΈΠ»Π° ΠΈΠ»ΠΈ Π²Π°ΡΠ΄Π΅Π½Π°ΡΠΈΠ»Π°.
Π’Π΅ΠΎΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½, ΠΊΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½
Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΡΠΎ ΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²ΡΠ΅Ρ Π½Π΅Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅, Π½ΠΎ ΡΡΠ°ΡΠΈΡΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΠ΅ (p≤0,05) ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ ΡΠ΅ΠΎΡΠΈΠ»Π»ΠΈΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈ ΠΊΠ°ΡΠ±Π°ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΈΡ
ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°.
Π’ΠΎΠ»ΡΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΈΠ½
Π’ΠΎΠ»ΡΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΈΠ½ Π² ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π½ΠΎΠΌ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΡΡΡ 2D6-ΠΈΠ·ΠΎΡΠΎΡΠΌΠΎΠΉ ΡΠΈΡΠΎΡ
ΡΠΎΠΌΠ° Π 450 (CYP2D6). ΠΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ Π² ΠΏΠΎΠΏΡΠ»ΡΡΠΈΠΈ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Π±Π΅Π· CYP2D6 ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΌ ΠΏΡΠΎΠΈΡΡ
ΠΎΠ΄ΠΈΡ ΡΠ΅ΡΠ΅Π· CYP3A. Π ΡΡΠΎΠΉ ΠΏΠΎΠΏΡΠ»ΡΡΠΈΠΈ ΡΠ³Π½Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ CYP3A ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡ ΠΊ Π·Π½Π°ΡΠΈΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎΠΌΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅Π½Π½ΡΡ
ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΉ ΡΠΎΠ»ΡΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΈΠ½Π°. ΠΠ»Ρ ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΡΠΎΠ»ΡΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΈΠ½Π° ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π±ΡΡΡ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΡΠΌ ΠΏΡΠΈ Π΅Π³ΠΎ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP3A, ΡΠ°ΠΊΠΈΠΌΠΈ ΠΊΠ°ΠΊ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½.
Π’ΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»Π±Π΅Π½Π·ΠΎΠ΄ΠΈΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½Ρ (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ Π°Π»ΡΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌ, ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌ, ΡΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌ)
ΠΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ° Ρ ΡΠ°Π±Π»Π΅ΡΠΊΠ°ΠΌΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° (500 ΠΌΠ³ 2 ΡΠ°Π·Π° Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) AUC ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ° ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π»Π°ΡΡ Π² 2,7 ΡΠ°Π·Π° ΠΏΠΎΡΠ»Π΅ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ°. ΠΡΠΈ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ° Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΡΡ ΡΡΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΡΠΉ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡΠΎΡΠΈΠ½Π³ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΡ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ° Π΄Π»Ρ ΡΠ²ΠΎΠ΅Π²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΡΠΎΠ²ΠΊΠΈ Π΄ΠΎΠ·Ρ. ΠΡΠΈ ΠΎΡΠΎΠΌΡΠΊΠΎΠ·Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΡΠΈ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΡ ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ°, ΠΏΡΠΈ ΠΊΠΎΡΠΎΡΠΎΠΌ ΠΏΡΠ΅ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΠ½Π°Ρ ΡΠ»ΠΈΠΌΠΈΠ½Π°ΡΠΈΡ ΠΏΡΠ΅ΠΏΠ°ΡΠ°ΡΠ° ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΈΡΠΊΠ»ΡΡΠ°ΡΡΡΡ, Π²Π΅ΡΠΎΡΡΠ½Π΅Π΅ Π²ΡΠ΅Π³ΠΎ, Π±ΡΠ΄Π΅Ρ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡΡΡ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ Π²ΡΠΎΠ΄Π΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π΅ΠΌΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΈ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠΌ Π²Π²Π΅Π΄Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΌΠΈΠ΄Π°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ°, Π° Π½Π΅ ΠΏΡΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΌ. Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΠΎΠ±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡ ΡΠ΅ ΠΆΠ΅ ΠΌΠ΅ΡΡ ΠΏΡΠ΅Π΄ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΡ
Π±Π΅Π½Π·ΠΎΠ΄ΠΈΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½ΠΎΠ², ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΡΡ CYP3A, Π²ΠΊΠ»ΡΡΠ°Ρ ΡΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ» ΠΈ Π°Π»ΡΠΏΡΠ°Π·ΠΎΠ». ΠΠ»Ρ Π±Π΅Π½Π·ΠΎΠ΄ΠΈΠ°Π·Π΅ΠΏΠΈΠ½ΠΎΠ², ΡΠ»ΠΈΠΌΠΈΠ½Π°ΡΠΈΡ ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ
Π½Π΅ Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΡ ΠΎΡ CYP3A (ΡΠ΅ΠΌΠ°Π·Π΅ΠΏΠ°ΠΌ, Π½ΠΈΡΡΠ°Π·Π΅ΠΏΠ°ΠΌ, Π»ΠΎΡΠ°Π·Π΅ΠΏΠ°ΠΌ), ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΠ΅ ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈ Π·Π½Π°ΡΠΈΠΌΠΎΠ³ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΌΠ°Π»ΠΎΠ²Π΅ΡΠΎΡΡΠ½ΠΎ.
ΠΠΌΠ΅ΡΡΡΡ ΠΏΠΎΡΡΠΌΠ°ΡΠΊΠ΅ΡΠΈΠ½Π³ΠΎΠ²ΡΠ΅ ΡΠΎΠΎΠ±ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΎ ΠΌΠ΅Π΄ΠΈΠΊΠ°ΠΌΠ΅Π½ΡΠΎΠ·Π½ΠΎΠΌ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠΈ ΠΈ ΡΠ°Π·Π²ΠΈΡΠΈΠΈ ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡΠ½ΡΡ
ΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΠΉ ΡΠΎ ΡΡΠΎΡΠΎΠ½Ρ ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ Π½Π΅ΡΠ²Π½ΠΎΠΉ ΡΠΈΡΡΠ΅ΠΌΡ (Π¦ΠΠ‘), ΡΠ°ΠΊΠΈΡ
ΠΊΠ°ΠΊ ΡΠΎΠ½Π»ΠΈΠ²ΠΎΡΡΡ ΠΈ ΡΠΏΡΡΠ°Π½Π½ΠΎΡΡΡ ΡΠΎΠ·Π½Π°Π½ΠΈΡ, ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΡΡΠΈΠ°Π·ΠΎΠ»Π°ΠΌΠ°. Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡ Π·Π° ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠΌ Ρ ΡΡΠ΅ΡΠΎΠΌ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΠΈ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠΎΠ² ΡΠΎ ΡΡΠΎΡΠΎΠ½Ρ Π¦ΠΠ‘.
ΠΡΡΠ³ΠΈΠ΅ Π²ΠΈΠ΄Ρ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠΉ
ΠΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΡΠ½
ΠΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½ ΡΠ²Π»ΡΠ΅ΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠΎΠΌ CYP3A ΠΈ ΡΡΠ»ΡΠΊΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΡΠΈΠΊΠ° – P-Π³Π»ΠΈΠΊΠΎΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½Π° (Pgp). ΠΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ ΠΈ Π΄ΡΡΠ³ΠΈΠ΅ ΠΌΠ°ΠΊΡΠΎΠ»ΠΈΠ΄Ρ ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ CYP3A ΠΈ Pgp. ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΠΊΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½Π° ΡΠ³Π½Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Pgp ΠΈ/ΠΈΠ»ΠΈ CYP3A ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ ΠΊΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½Π°. ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ ΠΊΠΎΠ»Ρ
ΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΏΡΠΎΡΠΈΠ²ΠΎΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π½ΠΎ.
ΠΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½
ΠΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½ ΡΡΠΈΡΠ°Π΅ΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠΎΠΌ ΡΡΠ»ΡΠΊΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΎΡΡΠΈΠΊΠ° – P-Π³Π»ΠΈΠΊΠΎΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½Π° (Pgp). ΠΠ·Π²Π΅ΡΡΠ½ΠΎ, ΡΡΠΎ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ Pgp. ΠΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π° ΡΠ³Π½Π΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ Pgp ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠ²Π΅ΡΡΠΈ ΠΊ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π°. ΠΡΠΈ ΠΏΠΎΡΡΠΌΠ°ΡΠΊΠ΅ΡΠΈΠ½Π³ΠΎΠ²ΠΎΠΌ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΈ ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π° Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠ²ΡΠΈΡ
ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎ Ρ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½ΠΎΠΌ. Π£ Π½Π΅ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΡ
ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΡΠ°Π·Π²ΠΈΠ»ΠΈΡΡ ΠΏΡΠΈΠ·Π½Π°ΠΊΠΈ Π΄ΠΈΠ³ΠΈΡΠ°Π»ΠΈΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΠΎΠΊΡΠΈΡΠ½ΠΎΡΡΠΈ, Π² ΡΠΎΠΌ ΡΠΈΡΠ»Π΅ ΠΏΠΎΡΠ΅Π½ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΠΎ Π»Π΅ΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠ΅ Π°ΡΠΈΡΠΌΠΈΠΈ. Π‘Π»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΡΡΠ°ΡΠ΅Π»ΡΠ½ΠΎ ΠΊΠΎΠ½ΡΡΠΎΠ»ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΡ Π΄ΠΈΠ³ΠΎΠΊΡΠΈΠ½Π° Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΠΏΡΠΈ Π΅Π³ΠΎ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°.
ΠΠΈΠ΄ΠΎΠ²ΡΠ΄ΠΈΠ½
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ°Π±Π»Π΅ΡΠΎΠΊ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π·ΠΈΠ΄ΠΎΠ²ΡΠ΄ΠΈΠ½Π° Ρ ΠΠΈΠ-ΠΈΠ½ΡΠΈΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΡ
Π²Π·ΡΠΎΡΠ»ΡΡ
ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ Π²ΡΠ·Π²Π°ΡΡ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΠ°Π²Π½ΠΎΠ²Π΅ΡΠ½ΡΡ
ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΉ Π·ΠΈΠ΄ΠΎΠ²ΡΠ΄ΠΈΠ½Π° Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ. ΠΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π΅Π½ ΠΏΡΠ΅ΠΏΡΡΡΡΠ²ΠΎΠ²Π°ΡΡ Π°Π±ΡΠΎΡΠ±ΡΠΈΠΈ ΠΏΠ΅ΡΠΎΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π·ΠΈΠ΄ΠΎΠ²ΡΠ΄ΠΈΠ½Π° ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ΅, Π½ΠΎ ΡΡΠΎΠ³ΠΎ Π²ΠΎ ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ ΠΈΠ·Π±Π΅ΠΆΠ°ΡΡ ΠΏΡΡΠ΅ΠΌ ΡΠΎΠ±Π»ΡΠ΄Π΅Π½ΠΈΡ 4-ΡΠ°ΡΠΎΠ²ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ½ΡΠ΅ΡΠ²Π°Π»Π° ΠΌΠ΅ΠΆΠ΄Ρ ΠΏΡΠΈΠ΅ΠΌΠ°ΠΌΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π·ΠΈΠ΄ΠΎΠ²ΡΠ΄ΠΈΠ½Π°. Π ΡΠ°ΠΊΠΎΠΌ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΡΡΠΏΠ΅Π½Π·ΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈ Π·ΠΈΠ΄ΠΎΠ²ΡΠ΄ΠΈΠ½Π° ΠΈΠ»ΠΈ Π΄ΠΈΠ΄Π΅ΠΎΠΊΡΠΈΠΈΠ½ΠΎΠ·ΠΈΠ½Π° Ρ ΠΠΠ§-ΠΈΠ½ΡΠΈΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΡ
Π΄Π΅ΡΠ΅ΠΉ Π½Π΅ ΡΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ. Π’Π°ΠΊΠΎΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠ΅ ΠΌΠ°Π»ΠΎΠ²Π΅ΡΠΎΡΡΠ½ΠΎ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π² Π²ΠΈΠ΄Π΅ Π²Π½ΡΡΡΠΈΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΈΠ½ΡΡΠ·ΠΈΠΈ.
Π€Π΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½ ΠΈ Π²Π°Π»ΡΠΏΡΠΎΠ°Ρ
ΠΡΠ»ΠΈ ΡΠΏΠΎΠ½ΡΠ°Π½Π½Ρ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΎΠΏΡΠ±Π»ΠΈΠΊΠΎΠ²Π°Π½Ρ ΡΠΎΠΎΠ±ΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² CYP3A, Π²ΠΊΠ»ΡΡΠ°Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½, Ρ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠΌΠΈ ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²Π°ΠΌΠΈ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ Π½Π΅ ΡΡΠΈΡΠ°ΡΡΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΠ΅ΠΌΡΠΌΠΈ CYP3A (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ ΡΠ΅Π½ΠΈΡΠΎΠΈΠ½ ΠΈ Π²Π°Π»ΡΠΏΡΠΎΠ°Ρ). Π Π΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄ΡΠ΅ΡΡΡ ΠΎΠΏΡΠ΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ ΡΡΠΈΡ
Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ² Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΌ Π½Π°Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΠΈΡ
Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°. Π‘ΠΎΠΎΠ±ΡΠ°Π»ΠΎΡΡ ΠΎ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ΅Π½ΠΈΠΈ ΠΈΡ
ΡΡΠΎΠ²Π½Π΅ΠΉ Π² ΡΡΠ²ΠΎΡΠΎΡΠΊΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ.
ΠΠ²ΡΡΡΠΎΡΠΎΠ½Π½Π΅ Π½Π°ΠΏΡΠ°Π²Π»Π΅Π½Π½ΡΠ΅ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΠ΅ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ
ΠΡΠ°Π·Π°Π½Π°Π²ΠΈΡ
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° (500 ΠΌΠ³ Π΄Π²Π°ΠΆΠ΄Ρ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) Ρ Π°ΡΠ°Π·Π°Π½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ (400 ΠΌΠ³ 1 ΡΠ°Π· Π² ΡΡΡΠΊΠΈ), ΡΠ²Π»ΡΡΡΠΈΠΌΠΈΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ ΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP3A, ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΎ ΠΊ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π² 2 ΡΠ°Π·Π° ΠΈ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠ΅Π½ΠΈΡ ΡΠΊΡΠΏΠΎΠ·ΠΈΡΠΈΠΈ 14-ΠΠ-ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π½Π° A Π°ΡΠ°Π·ΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° Π½Π° 28 %. ΠΠΎΡΠΊΠΎΠ»ΡΠΊΡ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΈΠΌΠ΅Π΅Ρ ΡΠΈΡΠΎΠΊΠΈΠΉ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠ΅Π²ΡΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΠΉ Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½, Π½Π΅Ρ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ ΡΠ½ΠΈΠΆΠ°ΡΡ Π΄ΠΎΠ·Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠ°ΠΌ Ρ Π½ΠΎΡΠΌΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ ΡΡΠ½ΠΊΡΠΈΠ΅ΠΉ ΠΏΠΎΡΠ΅ΠΊ. ΠΠΎΠ·Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΡΠΌΠ΅Π½ΡΡΠΈΡΡ Π½Π° 50% Π΄Π»Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠΎΠΌ ΠΊΡΠ΅Π°ΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π° 30-60 ΠΌΠ»/ΠΌΠΈΠ½ ΠΈ Π½Π° 75% Π΄Π»Ρ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ² Ρ ΠΊΠ»ΠΈΡΠ΅Π½ΡΠΎΠΌ ΠΊΡΠ΅Π°ΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π° <30 ΠΌΠ»/ΠΌΠΈΠ½, ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΡΡ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΡΡΡΡΡ ΡΠΎΡΠΌΡ Π²ΡΠΏΡΡΠΊΠ° ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°. ΠΠΎΠ·Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° Π²ΡΡΠ΅ 1000 ΠΌΠ³/ΡΡΡ Π½Π΅ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΡ Π²ΠΌΠ΅ΡΡΠ΅ Ρ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ ΠΏΡΠΎΡΠ΅Π°Π·Ρ.
ΠΠ»ΠΎΠΊΠ°ΡΠΎΡΡ ΠΊΠ°Π»ΡΡΠΈΠ΅Π²ΡΡ
ΠΊΠ°Π½Π°Π»ΠΎΠ²
ΠΠ·-Π·Π° ΡΠΈΡΠΊΠ° Π°ΡΡΠ΅ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠΉ Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΠΈ Ρ ΠΎΡΡΠΎΡΠΎΠΆΠ½ΠΎΡΡΡΡ ΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΡ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎ Ρ Π±Π»ΠΎΠΊΠ°ΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ ΠΊΠ°Π»ΡΡΠΈΠ΅Π²ΡΡ
ΠΊΠ°Π½Π°Π»ΠΎΠ², ΠΌΠ΅ΡΠ°Π±ΠΎΠ»ΠΈΠ·ΠΈΡΡΡΡΠΈΡ
ΡΡ CYP3A4 (Π½Π°ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Ρ Ρ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ»ΠΎΠΌ, Π°ΠΌΠ»ΠΎΠ΄ΠΈΠΏΠΈΠ½ΠΎΠΌ, Π΄ΠΈΠ»ΡΠΈΠ°Π·Π΅ΠΌΠΎΠΌ). ΠΡΠΈ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΠΈ ΠΌΠΎΠ³ΡΡ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°ΡΡΡΡ ΠΊΠΎΠ½ΡΠ΅Π½ΡΡΠ°ΡΠΈΠΈ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΠ°ΠΊ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°, ΡΠ°ΠΊ ΠΈ Π±Π»ΠΎΠΊΠ°ΡΠΎΡΠΎΠ² ΠΊΠ°Π»ΡΡΠΈΠ΅Π²ΡΡ
ΠΊΠ°Π½Π°Π»ΠΎΠ². Π£ ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΠΎΠ², ΠΏΠΎΠ»ΡΡΠ°Π²ΡΠΈΡ
ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ ΠΈ Π²Π΅ΡΠ°ΠΏΠ°ΠΌΠΈΠ» ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎ, Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΈΡΡ Π°ΡΡΠ΅ΡΠΈΠ°Π»ΡΠ½Π°Ρ Π³ΠΈΠΏΠΎΡΠ΅Π½Π·ΠΈΡ, Π±ΡΠ°Π΄ΠΈΠ°ΡΠΈΡΠΌΠΈΡ ΠΈ Π»Π°ΠΊΡΠΎΠ°ΡΠΈΠ΄ΠΎΠ·.
ΠΡΡΠ°ΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»
ΠΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ ΠΈ ΠΈΡΡΠ°ΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ» ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ ΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP3A, Π² ΡΠ²ΡΠ·ΠΈ Ρ ΡΠ΅ΠΌ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ ΠΏΠΎΠ²ΡΡΠ°ΡΡ ΡΡΠΎΠ²Π½ΠΈ ΠΈΡΡΠ°ΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»Π° Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡΠΎΠ²ΠΈ ΠΈ Π½Π°ΠΎΠ±ΠΎΡΠΎΡ. Π ΡΠ»ΡΡΠ°Π΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΡ ΠΈΡΡΠ°ΠΊΠΎΠ½Π°Π·ΠΎΠ»Π° ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎ Ρ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΠΏΠ°ΡΠΈΠ΅Π½ΡΡ Π΄ΠΎΠ»ΠΆΠ½Ρ Π½Π°Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΡΡΡΡ ΠΏΠΎΠ΄ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ Π΄Π»Ρ Π²ΡΡΠ²Π»Π΅Π½ΠΈΡ ΠΏΡΠΈΠ·Π½Π°ΠΊΠΎΠ² ΠΈΠ»ΠΈ ΡΠΈΠΌΠΏΡΠΎΠΌΠΎΠ² ΡΡΠΈΠ»Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΏΡΠΎΠ»ΠΎΠ½Π³ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°.
Π‘Π°ΠΊΠ²ΠΈΠ½ΠΎΠ²ΠΈΡ
ΠΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠ΅ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° (500 ΠΌΠ³ Π΄Π²Π°ΠΆΠ΄Ρ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ) ΠΈ ΡΠ°ΠΊΠ²ΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° (ΠΌΡΠ³ΠΊΠΈΠ΅ ΠΆΠ΅Π»Π°ΡΠΈΠ½ΠΎΠ²ΡΠ΅ ΠΊΠ°ΠΏΡΡΠ»Ρ, 1200 ΠΌΠ³ ΡΡΠΈΠΆΠ΄Ρ Π² ΡΡΡΠΊΠΈ), ΡΠ²Π»ΡΡΡΠΈΡ
ΡΡ ΡΡΠ±ΡΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ ΠΈ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠ°ΠΌΠΈ CYP3A, Ρ 12 Π·Π΄ΠΎΡΠΎΠ²ΡΡ
Π΄ΠΎΠ±ΡΠΎΠ²ΠΎΠ»ΡΡΠ΅Π² ΠΏΡΠΈΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΎ ΠΊ ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠ΅Π½ΠΈΡ AUC ΡΠ°Π²Π½ΠΎΠ²Π΅ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΎΡΡΠΎΡΠ½ΠΈΡ ΠΈ Π‘max ΡΠ°ΠΊΠ²ΠΈΠ½Π²ΠΈΡΠ° 187% ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΡΠ΅ΠΌΠΈ ΠΆΠ΅ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°ΡΠ΅Π»ΡΠΌΠΈ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π»ΠΈΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ ΡΠ°ΠΊΠ²ΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ°. ΠΡΠΈ ΡΡΠΎΠΌ AUC ΠΈ Π‘max ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π° ΡΠ²Π΅Π»ΠΈΡΠΈΠ²Π°Π»ΠΈΡΡ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅ΡΠ½ΠΎ Π½Π° 40% ΠΏΠΎ ΡΡΠ°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡ Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½Π°. ΠΠ΅Ρ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎΡΡΠΈ Π² ΠΊΠΎΡΡΠ΅ΠΊΡΠΈΡΠΎΠ²ΠΊΠ΅ Π΄ΠΎΠ·, Π΅ΡΠ»ΠΈ ΠΎΠ±Π° Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π° ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡΡ ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎ Π² ΡΠ΅ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΠ³ΡΠ°Π½ΠΈΡΠ΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΡΠΎΠΌΠ΅ΠΆΡΡΠΊΠ° Π²ΡΠ΅ΠΌΠ΅Π½ΠΈ Π² ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½Π½ΡΡ
Π΄ΠΎΠ·Π°Ρ
/Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΠΎΡΠΌΠ°Ρ
. Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΠΌΡΠ³ΠΊΠΈΡ
ΠΆΠ΅Π»Π°ΡΠΈΠ½ΠΎΠ²ΡΡ
ΠΊΠ°ΠΏΡΡΠ» ΠΌΠΎΠ³ΡΡ Π½Π΅ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΠΎΠ²Π°ΡΡ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°ΠΌ, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°ΡΡΡΡ ΠΏΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠ°ΠΊΠ²ΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° Π² ΡΠΎΡΠΌΠ΅ ΠΆΠ΅Π»Π°ΡΠΈΠ½ΠΎΠ²ΡΡ
ΠΊΠ°ΠΏΡΡΠ». Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π²Π·Π°ΠΈΠΌΠΎΠ΄Π΅ΠΉΡΡΠ²ΠΈΡ Ρ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ ΡΠΎΠ»ΡΠΊΠΎ ΡΠ°ΠΊΠ²ΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° ΠΌΠΎΠ³ΡΡ Π½Π΅ ΡΠΎΠΎΡΠ²Π΅ΡΡΡΠ²ΠΎΠ²Π°ΡΡ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΠ°ΠΌ, Π½Π°Π±Π»ΡΠ΄Π°Π΅ΠΌΡΠΌ ΠΏΡΠΈ ΡΠ΅ΡΠ°ΠΏΠΈΠΈ ΡΠ°ΠΊΠ²ΠΈΠ½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ/ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ. ΠΡΠΈ ΠΏΡΠΈΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΈ ΡΠ°ΠΊΠ²ΠΈΠ½Π°ΡΠ° Π²ΠΌΠ΅ΡΡΠ΅ Ρ ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠΎΠΌ Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ
ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΡΡΠΈΡΡΠ²Π°ΡΡ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΡΠ΅ ΡΡΡΠ΅ΠΊΡΡ ΡΠΈΡΠΎΠ½Π°Π²ΠΈΡΠ° Π½Π° ΠΊΠ»Π°ΡΠΈΡΡΠΎΠΌΠΈΡΠΈΠ½.