Карбоплатин Амакса 10 мг/мл 60 мл №1 раствор для инфузий

По 5 мл, 15 мл, 45 мл или 60 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный от бесцветного до слегка желтоватого цвета раствор, свободный от видимых суспендированных частиц.

Карбоплатин имеет аналогичные цисплатину биохимические свойства, то есть в основном влечет за собой образование внутренних и межспиральных сшивок в структуре ДНК.

После введения карбоплатина наблюдается линейная зависимость между дозами и концентрациями общей и свободной ультрафильтрабельной платины в плазме крови. Зависимость между дозами и площадью под фармакокинетической кривой общей платины также линейна.

Повторные дозы в течение четырех последовательных дней не вызывали скопления платины в плазме. После введения карбоплатина терминальные периоды полувыведения свободной ультрафильтрабельной платины и карбоплатина из человеческого организма составляли около 6 часов и 1,5 часа соответственно. Во время начальной фазы большая часть свободной ультрафильтрабельной платины преимущественно присутствует в виде карбоплатина. Терминальный период полувыведения общей платины из плазмы крови составляет более 24 часов. Приблизительно 87% платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения. Карбоплатин выводится преимущественно с мочой (за 24 ч выводится примерно 70% платины). Большая часть платины экскретируется в первые 6 часов. Общий и почечный клиренсы свободной ультрафильтрабельной платины коррелируют со скоростью клубочковой фильтрации, а не канальцевой секреции.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код ATX L01X A02.

Пациентам с онкологическими заболеваниями карбоплатин одновременно с антикоагулянтами применяют редко из-за повышенного риска развития тромбоза.

При приеме пероральных антикоагуляционных средств необходимо усилить мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) из-за вероятности взаимодействия пероральных антикоагулянтов и карбоплатина.

Одновременное применение не рекомендуется:

• с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки) – риск системного заболевания, что может привести к летальным исходам; с инактивированной вакциной (полиомиелит);
• с фенитоином, фосфенитоином – риск обострения судорог в результате уменьшения абсорбции фенитоина в пищеварительном тракте, риск повышения токсичности или потери цитотоксического эффекта вследствие усиления метаболизма фенитоина в печени.

При одновременном применении с нижеперечисленными веществами следует соблюдать осторожность:

• циклоспорины (а также такролимус и сиролимус) – одновременное применение приводит к повышению иммуносупрессии с риском лимфопролиферации;
• аминогликозиды – следует учитывать кумулятивное нефротоксическое и ототоксическое действие, особенно у пациентов с почечной недостаточностью;
• петлевые диуретики – следует учитывать кумулятивное нефротоксическое и ототоксическое действие.

Комбинированная терапия карбоплатином и другими миелосупрессивными препаратами усиливает угнетение функции костного мозга и может потребовать снижения дозы для предотвращения кумулятивного токсического эффекта.

Применение карбоплатина в сочетании с другими нефротоксическими и/или ототоксическими препаратами (ванкомицином, капреомицином) увеличивает риск возникновения нефротоксических и/или ототоксических эффектов, поскольку карбоплатин индуцирует изменения в почечном клиренсе этих веществ.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими хелатные соединения, поскольку они теоретически могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина. Однако в ходе экспериментов на животных и клинических исследований установлено, что диэтилдитиокарбамат не влияет на противоопухолевый эффект карбоплатина.

Карбоплатин Амакса взаимодействует с компонентами игл, шприцев, катетеров, наборов для внутривенного введения алюминиевых препаратов, с образованием черного осадка, в связи с чем такие предметы не следует использовать для введения карбоплатина.

действующее вещество: карбоплатин;

1 мл раствора содержит 10 мг карбоплатина;

другие составляющие: вода для инъекций.

Карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушение зрения и ототоксичность. Таким образом, пациентам следует сообщить о возможном влиянии этих явлений на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Беременность

Карбоплатин может быть генетически вреден и нарушать развитие эмбриона. Карбоплатин не следует использовать во время беременности. Если есть жизненно важное показание для назначения лечения, пациентка должна получить медицинскую консультацию по поводу риска вредного воздействия на ребенка, связанного с лечением.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли карбоплатин в грудное молоко. Из-за возможности вредного воздействия на ребенка кормление грудью необходимо прекратить при лечении карбоплатином.

Фертильность

Для предотвращения беременности женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время и 6 месяцев после лечения. Беременным женщинам или женщинам, забеременевшим во время лечения, необходимо предложить генетическую консультацию.

Мужчинам, получающим терапию карбоплатином, не рекомендуется иметь детей во время и в течение 6 месяцев после лечения, а также рассмотреть целесообразность консервации спермы перед началом лечения, поскольку терапия карбоплатином может вызвать необратимое бесплодие.

В настоящее время нет никаких рекомендаций по конкретному режиму дозировки для детей из-за отсутствия достаточного опыта применения лекарственного средства этой категории пациентов.

Карбоплатин Амакса как монотерапия или в комбинации с другими антинеопластическими средствами показан для лечения таких злокачественных опухолей:

- эпителиальный рак яичников;

- мелкоклеточный рак легких.

- гиперчувствительность к карбоплатину, другим соединениям платины или любому из вспомогательных веществ.

- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина

- тяжелая миелосупрессия.

- кровоточащие опухоли.

- период кормления грудью.

Особые меры безопасности.

При работе с препаратом, как и при работе с аналогичными цитотоксическими веществами, необходимо соблюдать правила безопасности (избегать контакта с кожей и слизистыми). Как и с другими противоопухолевыми препаратами, приготовлением карбоплатина Амакса к его применению должен заниматься только квалифицированный персонал. Разбавление препарата следует проводить в специально назначенной зоне (желательно в ламинарном шкафу для работы с цитотоксическими веществами). При работе с препаратом Карбоплатин Амакса следует одевать защитный халат, маску, перчатки и защищать глаза. При случайном контакте раствора с кожей и слизистыми оболочками пораженный участок необходимо немедленно тщательно промыть водой с мылом. Во время беременности работать с такими цитотоксическими препаратами как Карбоплатин Амакса,

Предостережения по утилизации неиспользованного лекарственного средства

Неиспользованное лекарственное средство и другие материалы, контактировавшие с лекарственным средством, должны быть утилизированы в соответствии с требованиями местного законодательства для цитотоксических веществ.

Карбоплатин следует применять только внутривенно. Пациентам, ранее не лечившимся при нормальной функции почек, карбоплатин рекомендовано вводить в дозе 400 мг/м ² площади поверхности тела путем краткосрочных внутривенных инфузий (продолжительностью 15-60 минут). Терапевтические курсы следует повторять не ранее чем через 4 недели, если уровень тромбоцитов ≥ 100 000/мкл и уровень лейкоцитов ≥ 4000/мкл. Уменьшение начальной дозы на 20-25% рекомендовано пациентам с такими факторами риска, как предварительное проведение миелосупрессивной и/или лучевой терапии и низкий функциональный статус (ECOG-Zubrod 2-4 или показатель по Карновскому ниже 80%).

Все вышеприведенные рекомендации по дозировке касаются начального курса лечения, следующие дозы необходимо изменять в соответствии с результатами еженедельного анализа крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина

Оптимальное применение карбоплатина пациентам с нарушением функции почек требует соответствующей коррекции дозы и мониторинга гематологических показателей и функции почек.

При скорости клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин карбоплатин следует вводить в соответствии с базовым уровнем тромбоцитов в следующих дозах:

Карбоплатин нельзя применять при скорости клубочковой фильтрации.

Рекомендации по дозировке в зависимости от желаемой площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC).

Начальные дозы также могут быть рассчитаны с помощью формулы Кальверта исходя из скорости клубочковой фильтрации (СКФ) больного. Благодаря тому, что учитываются индивидуальные отличия функции почек, снижается опасность чрезмерной или недостаточной дозировки.

Расчет по формуле Кальверта:

Доза (мг) = желательная AUC (мг/мл × мин) × [СКФ (мл/мин) + 25]

Примечание: формула Кальверта вычисляет общую дозу карбоплатина в мг, а не мг/м ² .

Формулу Кальверта не применяют для расчета доз для пациентов, которым предварительно применяли следующие режимы лечения:

- митомицин C;

- нитромочевина;

- комбинированная терапия доксорубицином/циклофосфамидом/цисплатином;

- комбинированная терапия 5 или более лекарственными средствами;

- лучевая терапия ≥ 4500 советов, сфокусированная на участке размером 20 × 20 см или более чем на одном участке.

Необходимо прекратить лечение карбоплатином в случае прогрессирования заболевания и/или при выявлении недопустимых побочных реакций.

Комбинированная терапия

Применение карбоплатина в сочетании с другими миелосупрессивными лекарственными средствами требует коррекции дозы в зависимости от выбранного режима и графика лечения .

Пациенты пожилого возраста (более 65 лет)

Необходимость в коррекции дозы может возникнуть в течение первого и последующих курсов лечения в зависимости от общего состояния здоровья пациента.

Разбавление

Раствор для инфузий может быть разбавлен 5% стерильным раствором глюкозы или 0,9% стерильным раствором хлорида натрия до конечной концентрации 0,5 мг/мл (500 мкг/мл).

Особенности применения.

Введение карбоплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Карбоплатин Амакса предназначен для применения в условиях стационара.

Как и при применении других платиносодержащих соединений, при введении карбоплатина наблюдались аллергические реакции. Такие реакции могут наблюдаться в течение нескольких минут после введения и требовать соответствующих мер лечения. Кроме того, анафилаксия и подобные реакции могут возникать при применении других платинсодержащих соединений.

У пациентов, ранее получавших лечение платинсодержащими лекарственными средствами, увеличивается риск возникновения аллергических реакций, включая анафилактический шок.

Карбоплатин может вызвать тошноту и рвоту. Есть сообщения о том, что при премедикации антиэметиками и более медленном введении лекарственного средства частота и интенсивность этих побочных реакций снижаются.

Канцерогенный потенциал карбоплатина не исследовался, однако другие соединения с похожим механизмом действия и мутагенностью являются канцерогенными.

Состав периферической крови, функции почек и печени, уровень электролитов сыворотки крови следует тщательно контролировать. Рекомендуется проводить контроль показателей крови в начале терапии и с недельными интервалами для определения гематологической нижней точки и последующей корректировки дозы.

Почечная токсичность

Миелосупрессивное действие карбоплатина сильно зависит от его почечного клиренса. Более тяжелое и длительное подавление функции костного мозга обычно наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек, а также у больных, получающих сопутствующую терапию нефротоксическими препаратами. Поэтому перед началом и в процессе лечения карбоплатином следует тщательно оценивать функцию почек. Обычно продолжительность интервалов между курсами терапии должна составлять не менее 4 недель. Карбоплатин может привести к нарушению функции почек. Несмотря на отсутствие клинических данных о повышении нефротоксичности, следует избегать комбинации карбоплатина с аминогликозидами или другими нефротоксическими лекарственными средствами.

Неврологическая токсичность

Неврологическая оценка также должна проводиться регулярно. Следует тщательно согласовать график комбинированной терапии с другими миелосупрессивными препаратами для уменьшения аддитивного воздействия на костный мозг. Может возникнуть необходимость проведения вспомогательной трансфузионной терапии пациентам, у которых подозревается серьезное повреждение костного мозга.

Миелосупрессивные эффекты могут быть аддитивными к сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией подвергаются высокому риску инфекционных осложнений, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Если появляется какое-либо из этих явлений, необходимо отменить терапию карбоплатином.

Хотя периферическая неврологическая токсичность обычно умеренная и ограничивается парестезией и снижением сухожильных рефлексов, ее частота повышается у пациентов старше 65 лет и/или у пациентов, ранее получавших лечение цисплатином. Нарушение зрения отмечалось после применения карбоплатина в дозах, превышающих рекомендуемые, у пациентов с нарушением функции почек. Зрение восстанавливается полностью или в значительной степени после прекращения терапии с использованием высоких доз.

Гематологическая токсичность

После введения карбоплатина наблюдались тромбоцитопения, лейкопения и анемия. Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения являются дозозависимыми и дозолимитирующими факторами. Во время терапии и перед каждым терапевтическим курсом рекомендуется частый контроль количества форменных элементов в периферической крови и количества тромбоцитов. При появлении гематологической токсичности количество форменных частей в периферической крови следует часто контролировать до восстановления этих характеристик. Медиана день нижней точки составляет 21 день у пациентов, применяющих карбоплатин, и 15 дней у пациентов, получающих карбоплатин в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. В общем, единичные периодические курсы карбоплатина не должны повторяться, пока уровни лейкоцитов, нейтрофилы и тромбоциты не вернутся в норму. Применение карбоплатина не следует повторять раньше чем через 4 недели после предыдущего курса и/или пока количество нейтрофилов не достигнет как минимум 2000/мм.³ , а тромбоцитов - 100 000/мм ³ .

Явление анемии является частым, кумулятивным и очень редко нуждается в трансфузионной терапии.

Тяжесть миелосупрессии возрастает у пациентов, которые уже проходили лечение, в частности цисплатином, и/или нарушение функции почек. Начальные дозы карбоплатина для этих групп пациентов должны быть соответствующим образом уменьшены. Комбинированная терапия карбоплатином с другими миелосупрессивными видами лечения должна быть тщательно спланирована относительно доз и сроков, чтобы свести к минимуму нежелательные аддитивные эффекты.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ)

Случаи синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии были зарегистрированы у пациентов, получавших карбоплатин при комбинированной химиотерапии. СЗЗЛ возникает редко и проходит после прекращения лечения. Характеризуется быстрым развитием неврологической симптоматики, которая может включать эпилептические припадки, гипертонию, головные боли, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические нарушения (см. «Побочные реакции»). Диагноз СЗЗЛ устанавливается на основе исследования головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансная томография).

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

ГУС является жизненно опасной побочной реакцией. Терапию карбоплатином следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина, сопровождающееся тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови, азота мочевины в крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может оказаться необратимой после прекращения терапии и может потребовать проведения диализа.

Применение пациентам пожилого возраста (более 65 лет)

При применении комбинированной терапии карбоплатином и циклофосфамидом пациенты пожилого возраста более склонны к развитию тяжелой тромбоцитопении, чем младшие пациенты. Назначая дозу следует учитывать показатели функции почек, поскольку в пожилом возрасте функция почек часто снижается.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 к

Инфекции и инвазии

Частота неизвестна: инфекционные осложнения, угрожающая жизни инфекция, пневмония.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)

Частота неизвестна: было поставлено в известность о возникновении острого промиелоцитарного лейкоза через 6 лет после применения карбоплатина в виде монотерапии и предварительной лучевой терапии. В отдельных случаях наблюдались вторичные опухоли вследствие монотерапии карбоплатином, а также комбинированной терапии (причинно-следственной связи не установлено).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто миелосупрессия является дозолимитирующим фактором при лечении карбоплатином. При монотерапии карбоплатином в максимально переносимых дозах тромбоцитопения (количество тромбоцитов 3) диагностировалось у 1/3 пациентов. Самый низкий уровень наблюдается в период с 14 по 21 день после введения дозы и восстанавливается в течение 35 дней после начала лечения. Лейкопения наблюдалась у 20% пациентов; нормализация от самого низкого уровня (14–28-й день) происходит несколько медленнее – в течение 42 дней после начала лечения. У некоторых пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина. Нарушение функции костного мозга может быть более выраженным и продолжительным у пациентов: с нарушениями почек; ранее проходили интенсивный курс лечения; с неудовлетворительными показателями общего состояния; старше 65 лет. Миелосупрессия может усиливаться при комбинированной терапии карбоплатином с другими миелосупрессивными препаратами. В случае монотерапии карбоплатином в рекомендуемых дозах с рекомендуемой периодичностью введения миелосупрессия обычно обратима и некумулятивна.

Часто: анемия, возможный кумулятивный характер.

Нечасто: осложнения из-за инфекций, легких кровоизлияний.

Частота неизвестна: единичные случаи инфекций и кровотечений, угрожающие жизни; наблюдались случаи фебрильной нейтропении.

Со стороны иммунной системы

Редко: аллергические реакции на карбоплатин. Эти реакции аналогичны тем, которые наблюдались после введения других платиносодержащих соединений, например кожная сыпь, крапивница, эритема, лихорадка без видимых причин и зуд.

Частота неизвестна: в отдельных случаях могут возникнуть бронхоспазм и гипотензия, а также анафилактический шок, требующий лечения (адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды).

Со стороны метаболизма и питания

Частота неизвестна: существует вероятность аномальных уровней электролитов (гиперурикемия, анорексия, дегидратация). Синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы

Часто: случаи периферической нейропатии (в основном парестезии и снижения сухожильных рефлексов) наблюдались у 6% пациентов, лечившихся карбоплатином. К группе повышенного риска относятся пациенты старше 65 лет и пациенты, ранее получавшие цисплатин. Парестезия, присутствующая до начала терапии карбоплатином, особенно если она связана с предварительным приемом цисплатина, может усиливаться при лечении карбоплатином.

Нечасто: симптомы нарушения функции центральной нервной системы; они могут объясняться одновременным применением антиэметических препаратов.

Частота неизвестна: синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) (на основе постмаркетинговых данных).

Со стороны органов зрения

Редко: временное ухудшение зрения, в том числе временная утрата зрения, было зарегистрировано во время терапии соединениями платины. Эти побочные реакции обычно связаны с применением высоких доз карбоплатина пациентам с нарушением функции почек.

Со стороны органов слуха и лабиринта

Очень часто: субклиническое снижение остроты слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц) наблюдалось у 15% пациентов, получавших лечение карбоплатином.

Часто: клинически выраженная ототоксичность (у 1% пациентов отмечались клинические симптомы, преимущественно шум в ушах). При лечении карбоплатином у пациентов с пониженной остротой слуха вследствие лечения цисплатином нарушение слуха может сохраняться или ухудшиться. При применении детям более высоких доз карбоплатина в комбинации с другими ототоксическими препаратами наблюдалась клинически значимая потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота неизвестна: сердечно-сосудистые осложнения (сердечная недостаточность, эмболия), нарушение мозгового кровообращения (апоплексия) – причинно-следственная связь с карбоплатином не установлена. Наблюдались единичные случаи гипертензии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота без рвоты возникает у 1/4 пациентов, получающих карбоплатин. Рвота возникает у 50% пациентов, у трети из которых протекает тяжело. Эти симптомы обычно исчезают в течение первых 24 часов после введения карбоплатина и, как правило, можно предупредить или ослабить с помощью антиэметических средств. На боли в желудочно-кишечном тракте жаловались 17% пациентов.

Часто: рвота, не контролируемая приемом лекарственных средств, наблюдалась только у 1% пациентов. У больных, ранее лечившихся цисплатином, рвота происходит чаще. Диарея (6%), запор (4%).

Частота неизвестна: анорексия; панкреатит (на базе постмаркетинговых данных внедрение карбоплатина).

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: примерно у трети всех пациентов с нормальными базовыми показателями, получавшими карбоплатин, наблюдались изменения функции печени, от легких до умеренных по степени тяжести. Уровень щелочной фосфатазы был чаще повышен, чем уровни аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы или уровень общего билирубина. Большинство этих изменений исчезают самопроизвольно в течение курса терапии. Тяжелые нарушения функции печени (в том числе острый некроз печени) наблюдались при превышении рекомендованных доз карбоплатина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Почечная токсичность, как правило, не требует ограничения дозы для пациентов, получающих карбоплатин, и не требует мер предосторожности, таких как гидратация с помощью большого объема жидкости или форсированный диурез.

Часто: повышение уровня мочевины в крови или сывороточного креатинина. Может наблюдаться недостаточность функции почек, которая определяется как снижение клиренса креатинина.

Частота неизвестна: незначительное снижение уровней сывороточных электролитов (магний, калий, натрий, а в редких случаях – кальций) наблюдалось после лечения карбоплатином без появления клинических симптомов. Сообщалось об единичных случаях гипонатриемии (причинно-следственная связь установлена не была).

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто гиперурикемия наблюдалась у 1/4 пациентов, получавших карбоплатин. С помощью введения аллопуринола можно снизить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

Нечасто: изменение ощущения вкуса, мукозит, астения, недомогание, лихорадка и озноб без признаков инфекции.

Частота неизвестна: боль, эритема, отеки, крапивница и некроз в месте введения. В отдельных случаях имел место гемолитико-уремический синдром.

Симптомы интоксикации

Карбоплатин вводили внутривенно в I фазе исследований в дозе до 1600 мг/м^{2 на} курс лечения. При передозировке можно ждать опасные для жизни гематологические побочные реакции, такие как гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия.

Кроме того, наблюдались следующие негематологические побочные реакции: нарушение функции почек со снижением скорости клубочковой фильтрации на 50%, невропатия, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, покраснение кожи, тяжелые инфекции. Нарушение слуха, как правило, было временным и обратимым.

Лечение интоксикации

Специфический антидот неизвестен. Гемотрансфузии и пересадка костного мозга могут служить вспомогательными мерами по контролю побочных реакций со стороны системы кроветворения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Стабильность после приготовления

Химическая и физическая стабильность готового к использованию раствора для инфузий (концентрация карбоплатина 0,5 мг/мл) после разбавления 5% раствором глюкозы была доказана при хранении в течение 24 часов при комнатной температуре (25°C) и после разбавления 0,9% раствором хлорида натрия при хранении в течение 8 часов при комнатной температуре (25 °C) или в холодильнике (2–8 °C).

С микробиологической точки зрения готовый к использованию раствор следует вводить немедленно, за исключением случаев использования метода разбавления, исключающего риск микробного загрязнения. Если раствор не вводится немедленно, ответственность за длительность и условия хранения готового к использованию раствора несет пользователь.

Несовместимость.

Несмотря на то, что карбоплатин является относительно стабильным комплексом, следует избегать контакта с алюминием, который может входить в состав наборов для инфузий и инъекционных игл, поскольку теоретически возможно уменьшение противоопухолевого эффекта.

Карбонплатин Амакса - антинеопластическое средство.