Интегрилин 0.75 мг/мл 100 мл №1 раствор

По 100 мл во флаконе из стекла в картонной коробке.

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Эптифибатид является ингибитором агрегации тромбоцитов, относится к классу RGD (аргинин-глицин-аспартат)-миметиков. Он обратно и дозозависимо угнетает агрегацию тромбоцитов, предотвращая взаимодействия фибриногена, фактора фон Виллибрандта и других лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами.

При внутривенном применении эптифибатид оказывает подавление агрегации тромбоцитов ex vivo, степень которого зависит от дозы и концентрации препарата. Подавление агрегации тромбоцитов является обратным через 4:00. После прекращения инфузии функция тромбоцитов восстанавливается на 50% по сравнению с исходным уровнем.

Эптифибатид не оказывает явного влияния на протромбиновое время или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Фармакодинамические свойства эптифибатида существенно не отличались у мужчин и женщин, пациентов разных возрастных групп.

Фармакокинетика эптифибатида линейная и дозозависимая при введении препарата в виде болюса в дозах от 90 до 250 мкг/кг и при скорости инфузии от 0,5 до 3 мкг/кг/мин. При введении препарата методом инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин у пациентов с коронарной болезнью сердца стабильный уровень препарата в плазме крови составлял 1,5-2,2 мкг/мл. Такой уровень препарата в плазме крови быстрее достигает стабильной концентрации при предыдущем введении болюса в дозе 180 мкг/кг. Степень связывания эптифибатида с белками плазмы крови человека составляет около 25%. Период полувыведения из плазмы составляет около 2,5 ч, клиренс – 55-80 мл/кг/ч, а объем распределения – 185-260 мл/кг. У здоровых людей часть почечного клиренса от общего клиренса составляет около 50%, большая часть препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Антитромботические средства. Антиагреганты, блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов. Код АТХ В01АС16.

Данные о применении Интегрилина пациентам, которые лечатся тромболитических препаратами, ограничены. По данным исследований больных с инфарктом миокарда или при ЧТКА, нет достаточных оснований считать, что эптифибатид увеличивает риск возникновения больших или малых кровотечений, ассоциированных с активацией тканевого плазминогена, однако, по данным исследований больных с острым инфарктом миокарда, эптифибатид увеличивает риск кровотечения при его совместном применении с стрепокиназой. В клиническом исследовании с участием 181 пациента с острым инфарктом миокарда Интегрилин (доза болюсной инъекции достигала 180 мкг/кг с последующим капельным введением препарата до 2 мкг/кг/мин до 72 часов) назначали одновременно с стрептокиназой (1500000 ЕД более 60 мин). В случае максимальной скорости инфузии (1,3 мкг/кг/мин и 2 мкг/кг/мин) применение Интегрилин ассоциировалось с повышением частоты случаев кровотечений и потребности в трансфузиях по сравнению с монотерапией стрептокиназой.

Специальных исследований по изучению фармакокинетического взаимодействия Интегрилина с другими препаратами не проводилось. При проведении клинических исследований не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между Интегрилином и такими препаратами, которые часто применяют для лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, эналаприл, фентанил, фуросемид, гепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидозолам, морфин, нитраты, нифедипин, варфарин.

Интегрилин можно вводить через один катетер с атропином, добутамином, гепарином, лидокаином, меперидином, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитроглицерином, тканевым активатором плазминогена или верапамилом. Интегрилин не совместим с фуросемидом.

Интегрилин можно вводить в одной системе с 0,9% раствором натрия хлорида или его смеси с 5% декстрозой. При использовании любого из этих растворителей раствор для введения может содержать также до 60 мэкв/л калия хлорида.

Не рекомендуется применять Интегрилин вместе с низкомолекулярным гепарином в связи с отсутствием клинического опыта.

действующее вещество: эптифибатид;

1 мл 0,75 мг эптифибатида 1 флакон (100 мл) содержит 75 мг эптифибатида;

вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Интегрилин следует применять только в условиях стационара.

Нет достаточных сведений по применению эптифибатида беременным женщинам. Исследования на животных не считаются достаточными для суждения о влиянии Интегрилина на беременность, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Интегрилин не следует применять в период беременности, за исключением крайней необходимости. Данных о том, проникает ли Интегрилин в грудное молоко, нет. Рекомендуется прекратить кормление грудью при применении Интегрилина.

Данные по безопасности и эффективности применения Интегрилина детям и подросткам ограничены, поэтому не рекомендуется применять препарат лицам в возрасте до 18 лет.

1. Ранняя профилактика инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, которые имели последний болевой приступ в течение 24 часов с изменениями на ЭКГ и/или повышением активности кардиоспецифических ферментов.
2. Лечение пациентов с высоким риском развития инфаркта миокарда в течение 3-4 дней после появления симптомов острой стенокардии, включая тех, которым планируется проведение чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).

Препарат предназначен для применения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином.

• Гиперчувствительность к компонентам препарата.
• Желудочно-кишечные кровотечения, серьезные генитальные и урологические кровотечения или другие выраженные патологические кровотечения в течение предшествующих лечения 30 дней.
• Острое нарушение мозгового кровообращения в течение предшествующих лечению 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе.
• Внутричерепные заболевания в анамнезе (новообразования, артериовенозные пороки развития, аневризмы).
• Большое оперативное вмешательство или тяжелая травма в период 6 недель накануне.
• Геморрагический диатез в анамнезе.
• Клинически выраженное нарушение функции печени.
• Одновременное или запланировано парентеральное применение другого блокатора гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов для парентерального введения.

Интегрилин раствор для внутривенного струйного (болюсного) и Интегрилин раствор для внутривенного капельного (инфузии) введения применять по описанным ниже схемам.

Взрослые пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q.

Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА)

Дозу Интегрилина можно определить в зависимости от массы тела больного по следующей таблице:

Таблица 1.

Печеночная недостаточность

Опыт применения препарата больным с печеночной недостаточностью очень ограничен. Применять с осторожностью больным с печеночной недостаточностью, у которых может быть нарушение коагуляции.

Инструкции по вводу.

Раствор Интегрилина перед введением необходимо осмотреть на наличие помутнения и посторонних частиц. Раствор можно вводить только при условии их отсутствия. При вводе раствор в защите от света не нуждается. Болюсное введения необходимо набрать из флакона на 10 мл препарата с помощью шприца и вводить внутривенно струйно в течение 1-2 минут. Сразу после болюсного введения необходимо начинать непрерывную инфузию Интегрилина. При использовании инфузионного насоса Интегрилин необходимо вводить в неразбавленном виде прямо из флакона для инфузий (флакон на 100 мл). Система для ввода Интегрилина из флакона 100 мл должна иметь отверстие для воздуха. Иглу для подключения системы к флакону следует вводить строго через центр пробки флакона. Остаток препарата во флаконе дальнейшему использованию не подлежит.

Особенности применения

Интегрилин следует применять только в условиях стационара.

Интегрилин назначают вместе с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином.

Кровотечения.

Повышенный риск кровотечений могут наблюдать также у пациентов, которым назначали Интегрилин ранее (например, согласно диагнозу) по сравнению с получением его сразу перед ЧТКА. Указанный ранее повышенный риск кровотечений наблюдали в клиническом исследовании раннего ингибирования гликопротеинових IIb/IIIa рецепторов у пациентов с острым коронарным синдромом без повышения сегмента ST (Early ACS). В отличие от утвержденного в Европейском Союзе способа применения в этом клиническом исследовании все пациенты получали двойное болюсное введение препарата перед инфузионным.

Риск кровотечений является крупнейшим в месте артериального доступа у больных, которым проводится ЧТКА. Необходимо тщательно наблюдать за местами возможных кровотечений, в том числе за местом введения катетера, артериальной или венозной пункции, венесекции. Следует также быть осторожным относительно возможного кровотечения из желудочно-кишечного тракта, мочеполовых путей, центральной и периферической системы, а также забрюшинных кровотечений.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, действующими на систему гемостаза, включая тромболитические, пероральные антикоагулянты, декстраны, аденозин, нестероидные противовоспалительные средства, а также сульфинпиразон, простациклин, дипиридамол, тиклопидин и клопидогрел. Нет опыта применения Интегрилина и низкомолекулярных гепаринов.

Опыт применения Интегрилина больным, которым необходимо вводить тромболитические средства (например, при остром трансмуральном инфаркте миокарда с новым патологическим зубцом Q, повышением сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ) ограничен. Поэтому в таких случаях не рекомендуется применять Интегрилин.

Следует немедленно прекратить применение Интегрилина в случае необходимости применения тромболитической терапии или операции аортокоронарного шунтирования или внутриаортальной баллонной контрпульсации.

Если при применении Интегрилина возникает серьезное кровотечение, которое не удается остановить путем наложения окклюзионной повязки, следует немедленно прекратить введение как Интегрилина, так и нефракционированного гепарина.

Контроль доступа к бедренной артерии. При применении Интегрилина риск кровотечений крупнейший в месте введения катетера в бедренную артерию. Пункцию этой артерии следует проводить осторожно, чтобы проколоть только переднюю ее стенку. Интродьюсер катетера из бедренной артерии можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы: активированное время свертывания (АВС) – менее 180 секунд, что обычно случается через 2-6 часов после прекращения введения гепарина. После удаления интродьюсера следует провести гемостаз с последующим наблюдением.

Тромбоцитопения и иммуногенность, которые связаны с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов. Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, но не влияет на их жизнеспособность. По данным клинических исследований частота возникновения тромбоцитопении была низкой и подобна таковой при применении плацебо.

Иммуномедиаторный и/или неиммуномедиаторный механизм, согласно которому эптифибатид может вызвать тромбоцитопению в настоящее время, не вполне понятен. Однако лечение эптифибатидом связано антителами, которые узнают гликопротеина IIb/IIIa рецепторы, связанные с эптифибатидом, из-за явного иммуномедиаторного механизма. Возникновение тромбоцитопении в течение первой экспозиции ингибитором гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов может быть подтверждено фактом наличия антител у определенных лиц.

В настоящее время нет данных относительно применения Интегрилина пациентам с иммуномедиаторной тромбоцитопенией от применения других парентеральных ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов. Поэтому рекомендуется назначение эптифибатида пациентам с иммуномедиаторной тромбоцитопенией, вызванной ингибиторами ликопротеинових IIb/IIIa рецепторов в анамнезе.

Удлинение времени кровотечения. При введении Интегрилина может отмечаться обратимое пятикратное увеличение времени кровотечения. Время кровотечения возвращается к исходным показателям в течение 26:00 после остановки введения препарата.

Применение гепарина. Применение гепарина рекомендуется во всех случаях, если отсутствуют противопоказания к его применению (такие как тромбоцитопения, ассоциированная с применением гепарина в анамнезе).

При нестабильной стенокардии/инфаркте миокарда без зубца Q гепарин следует применять под контролем АЧТВ, который необходимо поддерживать в пределах 50-70 секунд. Риск кровотечений может быть повышенным, если АЧТВ превышает 70 сек:

• при массе тела более 70 кг - 5000 ЕД болюсно, затем 1000 ЕД/ч инфузионно
• при массе тела менее 70 кг - 60 ЕД/кг болюсно, затем 12 ЕД/кг/ч инфузионно.

При проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) гепарин вводится для поддержки активированного времени свертывания (АВС). В пределах 300-350 сек введение гепарина необходимо прекращать, если АВС будет превышать 300 сек, и нельзя повторяться пока АВС не станет меньше 300 с.

При неургентном ЧКВ с интракоронарным стентированием гепарин следует вводить в дозе 60 ЕД/кг болюсно изначально, если больному не назначали гепарин в течение 6:00 до начала КА. Для поддержки АВС в пределах 200-300 сек вводится дополнительно гепарин в виде болюса.

Мониторинг лабораторных показателей. До начала применения Интегрилина для выявления возможных нарушений гемостаза рекомендуется определение протромбинового времени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сывороточного креатинина, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. Последние три показателя следует непрерывно контролировать течение 6:00 после начала терапии, затем как минимум 1 раз в сутки в течение терапии (или чаще в случае снижения показателей). При уменьшении количества тромбоцитов ниже 100 000 в мм³ следует провести повторные анализы для исключения псевдотромбоцитопении, введение гепарина следует остановить. При проведении ЧТКА необходимо также определять активированное время свертывания (АВС).

Большинство нежелательных реакций при применении Интегрилина связаны с развитием кровотечений или сердечно-сосудистых нарушений, часто возникают у этой группы пациентов.

Клинические исследования

Исследования по лечению нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q (PURSUIT): рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование эффективности и безопасности Интегрилина по сравнению с плацебо по снижению летальности и инфаркта миокарда (включая повторный) у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без патологического зубца Q.

Исследование больных при проведении неургентного чрескожного вмешательства на коронарных артериях с введением стента (ESPRIT): двойное слепое, многоцентровое, рандомизированное, с параллельными группами, плацебо контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности Интегрилина при лечении пациентов, которым запланировано проведение неургентного чрескожного вмешательства на коронарных артериях с введением стента.

В исследовании PURSUIT кровотечения и другие побочные реакции фиксировали с момента выписки из стационара до визита на 30 сутки после выписки. В исследовании ESPRIT кровотечения фиксировали через 48 часов, другие побочные реакции – на 30-е сутки. Критерии кровотечения Тиме использовали как в исследовании PURSUIT, так и в исследовании ESPRIT, при этом в исследовании PURSUIT данные собирали за 30 суток, в то время как в исследовании ESPRIT сбор данных был ограничен 48 часами или выпиской из стационара, если последняя наступала раньше 48 часов.

Частота случаев тяжелых кровотечений или таких, которые угрожают жизни, при применении Интегрилина выше, чем при применении плацебо: 1,9% против 1,1%. Лечение Интегрилином умеренно увеличивает потребность в гемотрансфузиях (11,8% против 9,3% при применении плацебо).

В группе пациентов, которым проводится ЧКВ, массивные кровотечения наблюдаются часто: у 9,7% при лечение Интегрилином по сравнению с 4,6% при применении плацебо.

Частота массивных кровотечений была выше при применении Интегрилина, чем плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). Применение Интегрилина существенно не увеличивало риск внутричерепных кровоизлияний, которые возникали нечасто (0,2% при применении Интегрилина против 0,1% при применении плацебо). Частота возникновения кровотечений не увеличивается существенно при применении Интегрилина по сравнению с использованием плацебо у пациентов, которым затем проводится артериокоронарне шунтирование (33% и 50% соответственно). Чаще всего кровотечения возникали в местах пункций бедренной артерии, а также возникали ретроперитонеальные, внутричерепные кровотечения, гематурия, гематемезис и кровотечения из половых органов. Частота жизненноопасных и тяжелых кровотечений у пациентов, лечившихся Интегрилином, была 0,7% по сравнению с 0,5% у пациентов, лечившихся плацебо. Применение Интегрилина незначительно увеличивало необходимость в гемотрансфузиях по сравнению с плацебо (1,4% против 1% соответственно).

Другие нежелательные реакции. В общем частота тяжелых побочных реакций (кроме кровотечений) при применении Интегрилина не отличается от таковой при применении плацебо.

Постмаркетинговые исследования

Кровь и лимфатическая система

Очень редко: летальные кровотечения (в большинстве случаев связаны с нарушениями центральной или периферической нервной системы – церебральные или внутричерепные кровоизлияния), легочные кровотечения, острая тяжелая тромбоцитопения, гематома.

Иммунная система

Очень редко: анафилактические реакции.

Кожа и подкожные ткани

Очень редко: сыпь, реакции в месте введения, такие как крапивница.

Лабораторные показатели

Изменения лабораторных показателей при лечении Интегрилином связаны с его механизмом действия (например, ингибирование агрегации тромбоцитов). Поэтому изменения лабораторных показателей гемостаза (например, время кровотечения) прогнозируемы и ожидаемы.

Показатели уровня гемоглобина, гематокрита, количества тромбоцитов, функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин, ЩФ) или функции почек (креатинин, азот крови) при применении Интегрилина не отличаются от таковых при применении плацебо.

Информация о передозировке эптифибатида очень ограничена. Данных о серьезных нарушениях, связанных со случайной передозировкой при струйном или капельном введении, а также при превышении накопленной дозы, нет.

Сообщалось о 9 пациентах, которые при PURSUIT исследовании получили болюсную и/или капельную дозу, которая более чем в 2 раза превысила рекомендованную. При этом не наблюдалось чрезмерных кровотечений ни у одного из пациентов, хотя наблюдалось умеренное кровотечение у одного пациента, которому было проведено аортокоронарное шунтирование. В частности у одного из пациентов не наблюдалось внутричерепных кровотечений.

Потенциально передозировка Интегрилина может вызвать кровотечение. Из-за короткого срока полувыведения и высокого клиренса действие препарата может быть быстро остановлено путем прекращения введения. Хотя эптифибатид может быть выведен путем диализа, необходимость в этом маловероятна.

Хранить при температуре 2°С-8°С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Интегрилин используется при ранней профилактики инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, а также для лечения пациентов с высоким риском развития инфаркта миокарда в течение 3-4 дней после появления симптомов острой стенокардии.