Иксджева Деносумаб 1.7 мл 70 мг/мл раствор

В исследовании 2 фазы среди пациенток с раком молочной железы и костными метастазами, которые ранее не получали внутривенную терапию бисфосфонатами, подкожные дозы препарата Иксджева™ 120 мг каждые 4 недели привели к быстрому уменьшению уровня маркеров костной резор сыворотке (мочевой N-тилопептида - uNTX/креатинина и С-тилопептида - СТх) в среднем на 82% для uNTX/креатинина в течение 1 недели. Уменьшение концентрации маркеров костного ремоделирования (uNTX/креатинин) сохранялось на уровне 74-82% в течение 2-25 недель непрерывного приема (каждые 4 недели) 120 мг Иксджева. В исследовании 3 фазы среди пациентов с распространенными опухолями среднее уменьшение концентрации uNTx/креатинина через 3 месяца после начала лечения составило примерно 80% по сравнению с начальным показателем и наблюдалось у 2075 пациентов с онкологическими заболеваниями (рак молочной железы, простаты, множественная миелома и другие солидные опухоли) на поздних стадиях, принимавших препарат Иксджева™.

Подобно этому, пациенты с распространенным онкологическим заболеванием и костными метастазами (включая пациентов с множественной миеломой с поражением костей), которые проходили внутривенную терапию бисфосфонтами, однако имели уровни uNTX/креатинина > 50 нМ/мМ получали многочисленные подкожные дозы препарата Иксджева каждые 4 недели или каждые 12 недель и продемонстрировали уменьшение уровня uNTX/креатинина в среднем на 80% по сравнению с начальным показателем через 3 и через 6 месяцев лечения. В общем, 97% пациентов в группах лечения препаратом Иксджева имели по крайней мере однократное снижение уровня uNTX/креатинин < 50 нМ/мМ к 25 неделе исследования.

Иммуногенность

В клинических исследованиях нейтрализующие антитела для препарата Иксджева не обнаруживались. Чувствительный иммунологический анализ продемонстрировал положительные результаты на наличие нейтрализующих антител без признаков изменения фармакокинетических свойств, фармакодинамической реакции или токсичности среди < 1% пациентов, получавших лечение деносумабом.

После подкожного введения биологическая доступность деносумаба составила 62%. Деносумаб демонстрировал нелинейные фармакокинетические свойства при дозах выше широкого диапазона дозовых уровней, однако приблизительно дозопропорциональное увеличение при 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. При многократном введении в дозе 120 мг каждые 4 нед наблюдалось увеличение концентрации деносумаба в сыворотке примерно в 2 раза, а уравновешенная концентрация была достигнута в течение 6 месяцев, что соответствовало фармакокинетическим свойствам, независимым от времени. При уравновешенной концентрации средняя минимальная концентрация в сыворотке крови составляла 20,6 мкг/мл (диапазон: от 0,456 до 56,9 мкг/мл). У пациентов, прекративших прием препарата в дозе 120 мг каждые 4 недели, средний период полураспада составлял 28 суток (диапазон: от 14 до 55 суток).

Анализ популяционной фармакокинетики был проведен для оценки влияния демографических характеристик. Этот анализ не продемонстрировал очевидных расхождений в фармакокинетике по возрасту (от 18 до 87 лет), расе, весу тела (от 36 до 174 кг) или среди пациентов с солидными опухолями. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства деносумаба были подобны мужчинам и женщинам и среди пациентов, перешедших из внутривенной терапии бисфосфонатами.

Особые группы пациентов

Пожилые люди (65 лет или старше)

В фармакокинетическом анализе популяции пациентов в возрасте от 18 до 87 лет не было выявлено влияние возраста на фармакокинетику деносумаба.

Дети и подростки (младше 18 лет)

Данные фармакокинетики среди детей отсутствуют (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»).

Раса

Раса пациентов, получавших лечение деносумабом, не влияет на фармакокинетические свойства деносумаба.

Почечная недостаточность

В исследовании с участием 55 пациентов без распространенного онкологического процесса, однако с различными стадиями почечной недостаточности, включая пациентов, нуждавшихся в диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетические и фармакодинамические свойства деносумаба; таким образом, корректировка дозы при почечной недостаточности не требуется.

Печечная недостаточность

Клинические исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетические свойства деносумаба не проводились.

Клинические исследования

Профилактика костных событий у взрослых пациентов с распространенными злокачественными опухолями с поражением костей

Эффективность и безопасность препарата Иксджева™ для профилактики костных событий (КП) была оценена у пациентов с распространенными злокачественными опухолями и разрушением костных тканей в трех рандомизированных, двойных слепых, активно контролируемых исследованиях. В каждом исследовании пациентам вводили деносумаб (120 мг подкожно) и золедроновую кислоту (4 мг внутривенно, с корректировкой дозы при нарушении функции почек) один раз каждые 4 недели. В первичной и вторичной конечных точках оценивалось появление одной или более КП, определенных как любое из нижеперечисленных: патологический перелом, лучевая терапия костей, хирургическое вмешательство на костях или спинальная компрессия.

Препарат Иксджева™ уменьшал или предупреждал риск развития КП или развития множественных КП (первых или последующих) у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с поражением костей. Результаты эффективности представлены в Таблице 1.

Таблица 1

Результаты по эффективности препарата Иксджева™ по сравнению с золедроновая кислота у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в костях

^† Скорректированные р-значения представлены для исследований 1, 2 и 3 (первая КП и первый и последующие конечные показатели КП);

*Показатели для всех костных событий со временем; учитываются только события, возникающие через > 21 день после предыдущего события.

Рис. 1. График времени до первой КП в ходе исследований по уравнению Каплана-Мейера

ZA – золедроновая кислота 4 мг, каждые 4 недели

Dmab – деносумаб 120 мг каждые 4 недели

N = количество рандомизированных пациентов

Влияние на боль

Исследования боли включали оценку изменений по сравнению с исходным уровнем относительно балла, что соответствует сильнейшей боли по шкале BPI-SF, оценку времени до усиления боли, боли от средней до сильной или прекращения боли; а также долю пациентов, удовлетворявших этим критериям. В специальном (ad-hoc) анализе объединенных данных среднее время до усиления боли (увеличение 4 баллов по шкале измерения боли и 2 балла по сравнению с начальным показателем) было более длительным для препарата Иксджева™ по сравнению с золедроновой кислотой (65 и 59 дней и 181 и 169 дней соответственно). В дополнительном специальном анализе в подгруппах пациентов, испытывающих умеренную боль или совсем не испытывавших боли по сравнению с начальным показателем, время до усиления боли (4 баллов, что соответствует сильнейшей боли) увеличилось в группе лечения препаратом Иксджева™ по сравнению с группой лечения золедроновой кислотой(198 и 143 дней соответственно). Время до ослабления боли (т.е. ослабления на >2 балла по сравнению с начальным показателем, соответствующим сильнейшей боли по шкале BPI-SF) походило на деносумаб и золедроновую кислоту в каждом исследовании и по результатам интегрированного анализа.

Общая выживаемость и прогрессирование заболевания

Характер прогрессирования заболевания был подобен больным, получавшим препарат Иксджева™ или золедроновую кислоту во всех трех исследованиях и в предварительно планируемом объединенном анализе всех трех исследований.

Во всех трех исследованиях общая выживаемость походила у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с поражением костей, принимавших препарат Иксджева™ или золедроновую кислоту: пациентки с раком молочной железы (соотношение рисков и 95% ДИ 0 ,95 [0,81, 1,11]), пациенты с раком предстательной железы (соотношение рисков и 95% ДИ 1,03 [0,91, 1,17]), и пациенты с другими солидными опухолями или множественной миеломой (соотношение рисков и 95% ДИ 0,95 [0,83, 1,08]). В специальном анализе исследования 2 (пациенты с другими солидными опухолями или множественной миеломой) была проанализирована общая выживаемость при трех видах опухолей, используемых для стратификации (немелкоклеточный рак легких, множественная миелома и др.). Общая выживаемость была больше для препарата Иксджева при немелкоклеточном раке легких (соотношение рисков [95% ДИ] 0,79 [0,65, 0,95]; n = 702) и больше для золедроновой кислоты при множественной миеломе (соотношение рисков [95% ДИ] 2,26 [1,13, 4,50]; п = 180); похожей на препарат Иксджева™ и золедроновой кислоты при других видах опухолей (соотношение рисков [95% ДИ] 1,08 (0,90,1,30); n = 894). В этом исследовании не контролировались прогностические факторы лечения множественной миеломы. В комбинированном предварительно планируемом анализе исследований 1, 2 и 3, общая выживаемость была подобна препарату Иксджева™ и золедроновой кислоте (соотношение рисков 95%, ДИ 0,99 [0,91, 1,07]).

Данные доклинических исследований безопасности

Канцерогенность

Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивался в длительных исследованиях на животных.

Мутагенность

Генотоксический потенциал деносумаба не оценивался.

Репродуктивная токсикология

Фертильность

Деносумаб не оказывал никакого влияния на фертильность самок или на репродуктивные органы самцов обезьян при дозах, в 9,5-16 раз превышающих дозу для человека - 120 мг подкожно один раз каждые 4 недели, соответственно.

Фармакологические исследования на животных

Деносумаб оказался мощным ингибитором резорбции костной ткани путем ингибирования лиганда RANK.

Поскольку биологическая активность деносумаба у животных специфична для приматов, оценка генетически модифицированных (нокаутных) мышей или использование других биологических ингибиторов пути RANK/лиганд RANK, например, OPG-Fc и RANK-Fc, использовались для оценки фармакодинамических свойств. В моделях мышей с костными метастазами эстроген рецептор-положительного и отрицательного рака молочной железы, рака предстательной железы и немелкоклеточного рака легких человека, OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические/остеобластические разрушения, задерживал формирование новых костных метастаз. Наблюдалось дополнительное ингибирование опухолей в костях при комбинации OPG-Fc с гормональной терапией (тамоксифен) в моделях рака молочной железы или в комбинации с химиотерапией (доцетаксел) на моделях рака предстательной железы и легких. В моделях мышей с индуцированием роста опухоли молочной железы RANK-Fc задерживал формирование опухоли.

Приматы подросткового возраста, получавшие деносумаб в дозах, в 15 раз (50 мг/кг) и в 2,8 раз (10 мг/кг) превышали дозы под кривой "концентрация-время" (AUC) у взрослых пациентов -люди, получавшие 120 мг подкожно каждые 4 недели, имели нарушение зоны роста, что соответствует фармакологическим свойствам деносумаба.

У новорожденных яванских макак, которые в матке подвергались влиянию деносумаба 50 мг/кг, имела место постнатальная смертность; нарушение роста костей, что приводило к снижению прочности костей, снижению гематопоэза и смещению зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов; и снижение неонатального роста После периода восстановления от рождения до 6 месяцев, эффекты со стороны костей вернулись в норму; не было никаких побочных эффектов при прорезывании зубов; у одного животного после восстановления наблюдалась минерализация от минимального до умеренного уровня во многих тканях. Развитие молочных желез у матери проходило нормально.

Нокаутные мыши, в которых отсутствуют RANK или лиганд RANK, (1) имели отсутствие лактации из-за ингибирования созревания молочных желез (лобуло-альвеолярное развитие)желез во время беременности) (2), демонстрировали нарушение формирования лимфатических узлов (3), уменьшение роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Замедление роста костной ткани, нарушение зон роста и нарушение прорезывания зубов наблюдалось в исследованиях у новорожденных крыс, получавших ингибиторы лиганда RANK, эти изменения были частично обратными после прекращения получения ингибиторов лиганда RANK (см. раздел Беременность и лактация).

Исследования распределения в тканях продемонстрировали, что деносумаб не связывается с тканями, известными своей экспрессией других рецепторов суперсемейства фактора некроза опухоли, включая TNF-зависимый лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL).

Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ М05В Х04.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились для препарата Иксджева™. В клинических исследованиях препарат Иксджева™ применялся в комбинации с противораковыми препаратами и у пациентов, ранее получавших бисфосфонаты. Фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба не изменялась вследствие сопутствующей химиотерапии и/или гормональной терапии или предварительного внутривенного применения бисфосфонатов.

Несовместимость

Этот медицинский препарат нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами.

Каждый флакон (1,7 мл) содержит:

действующее вещество: деносумаб -120 мг (70 мг/мл);

другие составляющие: сорбит (Е420), кислота уксусная ледяная*, натрия гидроксид, вода для инъекций.

*— ацетатный буфер формируется путем смешивания уксусной кислоты и натрия гидроксида.

Препарат Иксджева не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Беременность

Достаточные данные о применении препарата беременными женщинами отсутствуют. Препарат Иксджева™ не рекомендуется к применению беременными женщинами.

При дозах в площади под кривой "концентрация-время", превышающих дозу для человека максимум в 16 раз (120 мг один раз каждые 4 недели), деносумаб не демонстрировал признаков негативного влияния на фертильность у самок яванских макак (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»),

В исследовании на яванских макаках, которым вводили деносумаб в течение периода, эквивалентном первому триместру, при экспозициях AUC, до 10 раз превышающих дозу у человека (120 мг каждые 4 недели), не было никакого доказательства вреда для матери или плода. В этом исследовании у плода не проверяли лимфатические узлы.

В другом исследовании на яванских макаках, которым вводили деносумаб во время беременности при экспозициях AUC, в 12 раз превышающих дозу у человека (120 мг каждые 4 недели), имело место повышенное количество рождения мертвых животных и постнатальной смертности; нарушение роста костей, что привело к снижению прочности костей, снижению гематопоэза и смещению зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов; и снижение неонатального роста Не было доказательств ущерба матери перед родами; во время родов побочные эффекты для матери были не частыми. Развитие молочных желез у матери проходило нормально. Исследования на нокаутных мышах указывают, что отсутствие лиганда RANK может повлиять на развитие молочных желез у матери, приводя к нарушению лактации после родов.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли деносумаб в грудное молоко. Поскольку деносумаб может потенциально привести к развитию побочных реакций у детей, выращиваемых грудью, следует принять решение о том, что именно следует прекратить: грудное вскармливание или прием препарата.

Препарат Иксджева™ не рекомендуется применять у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлена у пациентов младенческого возраста. Исследования на животных продемонстрировали, что ингибирование RANK/RANK-лиганда (RANKL) с образованием связи остеопротегерина и Fc (OPG-Fc), сопровождается ингибированием роста костной ткани и задержкой прорезывания зубов (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности») . Таким образом, лечение деносумабом может повредить росту костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может ингибировать прорезывание зубов.

Препарат Иксджева™ показан для профилактики костных событий у пациентов с метастатическим поражением костей солидными опухолями.

Клинически значима повышенная чувствительность к деносумабу или любому компоненту препарата Иксджева.

Препарат должен применяться лицами, которые должным образом владеют методиками инъекционного введения.

Дозировка

Рекомендована доза препарата Иксджева™ составляет 120 мг в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в бедро, живот или наружную поверхность плеча.

При курсе лечения пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D.

Группы пациентов

Дети

Препарат Иксджева™ не рекомендуется применять у детей, поскольку безопасность и эффективность не установлена ​​у пациентов младенческого возраста. Исследования на животных продемонстрировали, что ингибирование RANK/RANK-лиганда (RANKL) с образованием связи остеопротегерина и Fc (OPG-Fc), сопровождается ингибированием роста костной ткани и задержкой прорезывания зубов (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»). Таким образом, лечение деносумабом может повредить росту костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может ингибировать прорезывание зубов.

Пожилые лица

Никаких общих разногласий в профиле безопасности и эффективности между пациентами пожилого возраста и пациентами помладше не наблюдалось. Доступные данные по безопасности и эффективности у пожилых пациентов свидетельствуют об отсутствии потребности в корректировке дозы (см. раздел «Фармакокинетика: Особые группы пациентов»).

Почечная недостаточность

Доступные данные по безопасности и эффективности свидетельствуют об отсутствии потребности в корректировке дозы у пациентов с почечной недостаточностью и в отсутствии потребности в мониторинге функции почек при лечении препаратом Иксджева™ (см. раздел «Фармакокинетика. Особые группы пациентов»).

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина – 30 мл/мин) или проходящие процедуры диализа находятся под большим риском развития гипокальциемии. Обеспечение организма достаточным количеством кальция и витамина D важно для таких пациентов, страдающих тяжелой почечной недостаточностью или проходящих процедуры диализа.

Печечная недостаточность

Безопасность и эффективность препарата Иксджева™ не исследовалась у пациентов с печеночной недостаточностью.

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ:

Гипокальциемия

В клинических исследованиях с участием пациентов с распространенным раком, получавших лечение препаратом Иксджева™ или золедроновой кислотой, гипокальциемия возникала чаще в группе лечения препаратом Иксджева™ (9,6 %) по сравнению с группой лечения золедроновой кислотой (5,0%). Кроме этого, снижение уровней кальция в сыворотке крови 3 и 4 степени наблюдалось чаще у пациентов, получавших препарат Иксджева™, по сравнению с золедроновой кислотой.

Существующая гипокальциемия должна быть устранена до начала терапии препаратом Иксджева. Дополнительное употребление кальция и витамина D обязательно для всех пациентов, кроме случаев наличия г гипокальциемии. В постмаркетинговых наблюдениях сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (см. раздел «Побочное действие»), В случае возникновения гипокальциемии может потребоваться дополнительное краткосрочное употребление кальция (см. раздел «Побочное действие»).

Остеонекроз челюсти (ОНП)

Остеонекроз челюсти (ОНП) был подтвержден у 1,8% пациентов, получавших препарат Иксджева г, и у 1,3% пациентов, получавших золедроновую кислоту (см. раздел «Побочное действие»), в клинических исследованиях частота возникновения остеонекроза челюсти была выше с более длительным периодом экспозиции. Обследование полости рта должно быть проведено врачом, назначающим препарат, до начала лечения препаратом Иксджева™, а также следует рассмотреть возможность проведения стоматологического обследования с надлежащей профилактической стоматологической помощью до начала лечения препаратом Иксджева™ у пациентов с факторами риска ОНП. Во время лечения препаратом Иксджева следует соблюдать соответствующие правила гигиены полости рта. Во время курса лечения пациентам следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Для пациентов, нуждающихся в инвазивных стоматологических процедурах, клиническая оценка участкового врача и/или стоматолога-хирурга должна сопровождаться ведением каждого пациента. Пациенты, у которых подозревается или у которых развивается ОНП во время курса лечения препаратом Иксджева, должны обратиться к стоматологу или стоматологу-хирургу.

Атипичные переломы костей

При применении препарата Иксджева™ сообщалось об атипичных переломах костей. Атипичные переломы костей могут возникать из или без незначительных повреждений в подвертышном и диафизарном участках бедренной кости и могут быть билатеральными. Специфические рентгенологические данные характеризуют эти явления. Об атипичных переломах костей также сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими состояниями (например, недостаток витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и с применением определенных фармацевтических веществ (например, бисфосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонового насоса). Эти явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Во время лечения препаратом Иксджева пациентам рекомендуется сообщать о новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой части. Пациенты с такими симптомами должны проходить оценку на наличие неполного перелома кости, а также необходимо пройти обследование контралатеральной кости.

Препараты с тем же действующим веществом

Препарат Иксджева™ содержит то же действующее вещество, что и препарат Пролиа™ (деносумаб). Пациентам, получающим лечение препаратом Иксджева, не следует употреблять препарат Пролиа™.

Данные клинических исследований

Побочные реакции регистрировали по классификации систем органов MedDRA и по частоте.

Категории частоты в зависимости от годовой частоты возникновения следующие:

Очень часто: ≥1 из 10

Части: ≥1 из 100 и < 1 из 10

Нечасто: ≥1 из 1 000 и < 1 из 100

Жидкие: ≥1 из 10 000 и < 1 из 1,000

Очень редкие: < 1/10 000

В каждой группе частоты и класса системы органов представлены нежелательные эффекты в порядке уменьшения серьезности.

¹см. См. раздел «Оговорки при применении»

²см. См. раздел «Постмаркетинговые наблюдения».

Остеонекроз челюсти

В трех активно контролируемых клинических исследованиях III фазы с участием пациентов со злокачественными опухолями на поздней стадии, которые привлекают кости, остеонекроз челюсти был подтвержден у 1,8% пациентов, находившихся в группе приема препарата Иксджева™</em > (среднее время экспозиции - 12,0 месяцев; диапазон 0,1 - 40,5) и у 1,3% пациентов, находившихся в группе приема золедроновой кислоты. Исследования, проводившиеся при участии пациентов с раком молочной железы или предстательной железы, включали расширенную фазу лечения препаратом Иксджева (средняя общая экспозиция - 14,9 месяцев; диапазон 0,1 - 67,2). Скорректированная частота возникновения подтвержденного остеонекроза челюсти на пациенто-год составляла 1,1% во время первого года лечения и 4,1% в дальнейшем. Среднее время для остеонекроза челюсти составляло 20,6 месяцев (диапазон: 4 - 53).

Постмаркетинговые наблюдения

Трудная гипокальциемия

Було сообщено о тяжелой симптоматической гипокальциемии, включая летальные случаи.

В клинических исследованиях с участием человека нет случаев передозировки.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать.

Хранить в недоступном для детей месте. После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке. Срок годности после извлечения из холодильника – 30 дней.