Фирмагон порошок для раствора для инъекций, по 120 мг в флаконе, 2 шт.

2 флакона с порошком по 120 мг в комплекте с 2 предварительно наполненными шприцами с растворителем (вода для инъекций) по 5 мл (с маркировкой 3,0 мл и объемом наполнения 3,0 мл), 2 адаптерами для флакона, 2 иглами для ввода и 2 стержнями поршня в картонной упаковке.

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства:
порошок: белый или почти белый лиофилизат в виде лепешки;
растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Дегареликс – селективный антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона, конкурентно и обратимо связывающийся с рецепторами гипофизарного гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), быстро снижая высвобождение гонадотропинов, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фоли , снижает секрецию тестостерона яичками Карцинома простаты андрогенчувствительна и отвечает на лечение, которое удаляет источник андрогенов. В отличие от агонистов ГнРГ блокаторы ГнРГ не индуцируют выброс ЛГ с последующим выбросом тестостерона/ стимуляцией роста опухоли, потенциальным обострением симптомов после начала терапии.

Однократное введение 240 мг Фирмагона, после которого вводят ежемесячную поддерживающую дозу 80 мг, быстро снижает уровень ЛГ, ФСГ и, следовательно, тестостерона. Концентрация дигидротестостерона (ДГТ) в сыворотке крови снижается так же, как и концентрация тестостерона.

Фирмагон эффективен в достижении и поддержании угнетения секреции тестостерона ниже уровня медикаментозной кастрации 0,5 нг/мл. Поддерживающая доза 80 мг в месяц приводит к стойкому угнетению секреции тестостерона у 97% пациентов, по меньшей мере, в течение года.

Микроколебаний тестостерона после повторной инъекции в ходе лечения Фирмагон не наблюдалось. Средний уровень тестостерона после одного года лечения составил 0,087 нг/мл (межквартальный интервал 0,06–0,15), N=167.

Результаты подтверждающего исследования фазы ІІІ

Эффективность и безопасность дегареликса оценивалась в ходе открытого многоцентрового рандомизированного исследования в параллельных группах с применением активного препарата контроля. В ходе исследования изучалась эффективность и безопасность двух различных ежемесячных режимов дозировки дегареликса с начальной дозой 240 мг (40 мг/мл) и последующим подкожным введением ежемесячных доз 160 мг (40 мг/мл) или 80 мг (20 мг/мл) по сравнению с ежемесячным внутримышечным введением 7,5 мг лейпрорелина пациентам с раком предстательной железы, требующим антиандрогенной терапии. Всего 620 пациентов были рандомизированы в одну из трех групп лечения, из них 504 (81%) завершили исследование. В группе лечения дегареликсом 240/80 мг 41 (20%) пациент выбыл из исследования по сравнению с 32 (16%) в группе, получавшей лейпрорелин.

Из 610 пациентов, проходивших лечение:

• 31% имели локализованный рак предстательной железы;

• 29% имели местно распространённый рак предстательной железы;

• 20% имели рак предстательной железы с метастазами;

• 7% имели неопределенный метастатический статус;

• 13% имели в анамнезе операцию или лучевую терапию, направленную на излечение, и повышение уровня простатичного специфического антигена (ПСА).

Исходные личные данные были аналогичными во всех группах. Средний возраст составил 74 года (диапазон от 47 до 98 лет). Основной целью было продемонстрировать эффективность дегареликса по достижению и поддержанию супрессии тестостерона на уровне ниже 0,5 нг/мл в течение 12 месяцев лечения.

Была выбрана самая низкая эффективная поддерживающая доза дегареликса 80 мг.

Достижение уровня тестостерона (T) в сыворотке крови ≤ 0,5 нг/мл

Фирмагон эффективен для достижения быстрой супрессии тестостерона. таблицу 1

Таблица 1

Процент пациентов, достигших уровня T ≤ 0,5 нг/мл после начала лечения

 Избегание колебаний тестостерона

Колебания были определены как уровень тестостерона, превышающий выходной на ≥ 15% в течение первых 2 недель.

Ни у одного из пациентов, получавших лечение дегареликсом, не было колебаний тестостерона; наблюдалось среднее снижение уровня тестостерона на 94% в 3-й день. У большинства пациентов, получавших лечение лейпрорелином, было колебание тестостерона; наблюдалось среднее повышение уровня тестостерона на 65% в 3-й день. Эта разница была статистически значимой (p<0,001).

Диаграмма 1. Процентное изменение тестостерона относительно исходного уровня в группах лечения к 28-му дню (медиана с межквартальными интервалами)

Первичной конечной точкой исследования были уровни супрессии тестостерона после года лечения дегареликсом или лейпрорелином. Клинического результата для дегареликса по сравнению с лейпрорелином и антиандрогеном в начальной фазе лечения не было продемонстрировано.

Восстановление тестостерона

Проведены исследования с участием пациентов с повышением уровня ПСА после местной терапии (преимущественно радикальной простатэктомии и лучевой терапии), которым вводили Фирмагон в течение семи месяцев с последующим семимесячным периодом наблюдения. Среднее время до восстановления тестостерона (>0,5 нг/мл, что превышает уровень после кастрации) после прекращения лечения составляло 112 дней (отсчет с начала периода наблюдения, то есть 28 дней после последней инъекции). Среднее время до достижения уровня тестостерона > 1,5 нг/мл (что превышает предел нормального диапазона) составляло 168 дней.

Долгосрочное влияние

Успешная реакция при исследовании определялась как достижение медикаментозной кастрации на 28-й день и ее поддержание до 364-го дня, причем ни одна разовая концентрация тестостерона не превышала 0,5 нг/мл.

Таблица 2

Суммарная вероятность достижения уровня тестостерона ≤ 0,5 нг/мл с 28 по 364 день

* Оценки Каплана – Мейера в рамках группы

Снижение уровня ПСА

Размер опухолей в течение клинического исследования не измерялся, однако наблюдался косвенный ответ доброкачественных опухолей, о чем показывало снижение среднего уровня ПСА на 95% через 12 месяцев применения дегареликса.

Средний уровень ПСА при исследовании на исходном уровне составил:

• для группы лечения дегареликсом 240/80 мг – 19,8 нг/мл (межквартальный интервал: P25 9,4 нг/мл, P75 46,4 нг/мл);

• для группы лечения лейпрорелином 7,5 мг – 17,4 нг/мл (межквартальный интервал: P25 8,4 нг/мл, P75 56,5 нг/мл).

Диаграмма 2. Процентное изменение ПСА относительно исходного уровня в группах лечения к 56-му дню (медиана с межквартальными интервалами)

Эта разница была статистически значимой (p< 0,001) для анализа по переменным, заранее предусмотренным в этом плане, на 14-й и 28-й день.

Уровни ПСА снижены на 64% через две недели после введения дегареликса, на 85% через один месяц, на 95% через три месяца и остались угнетенными (около 97%) в течение одного года лечения.

С 56 по 364 день значительных разногласий между дегареликсом и препаратом сравнения в процентном изменении относительно исходного уровня не было.

Воздействие на объем предстательной железы

В результате 3-месячной терапии с применением дегареликса (режим дозировки 240/80 мг) наблюдалось снижение объема предстательной железы на 37%, согласно измерениям, полученным с помощью трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), у пациентов, нуждавшихся в гормональной терапии перед лучевой терапией и у пациентов-кандидатов на медикаментозную кастрацию. Снижение объема предстательной железы было аналогичным результату, полученному с применением гозерелина и антиандрогенной защиты.

Воздействие на интервалы QT/QTc

В ходе подтверждающих исследований сравнения Фирмагона и лейпрорелина периодически выполняли ЭКГ. Оба варианта терапии продемонстрировали интервалы QT/QTc, превышающие 450 мс, около 20% пациентов. По сравнению с исходным значением к концу исследования среднее изменение QTc для Фирмагона составляло 12,0 мс, а для лейпрорелина – 16,7 мс.

Антитела к дегареликсу

Развитие антител к дегареликсу наблюдалось у 10% пациентов после лечения Фирмагоном в течение одного года и у 29% пациентов после лечения Фирмагоном продолжительностью до 5,5 лет. Нет признаков того, что эффективность или безопасность лечения Фирмагоном влияет на образование антител после лечения продолжительностью до 5,5 года.

Абсорбция

После подкожного введения 240 мг дегареликса при концентрации 40 мг/мл пациентам с раком простаты AUC _{0-28 дней} составляла 635 (602–668) день*нг/мл, максимальная концентрация (С max ) составляла 66 (61–71) нг/мл. и наблюдалась через t _max 40 (37-42) часов. Средние минимальные значения составляли 11–12 нг/мл после первой дозы и 11–16 нг/мл после поддерживающих доз 80 мг в концентрации 20 мг/мл. С max дегареликса в плазме крови снижается в двухфазовом режиме со средним терминальным периодом полувыведения (t _1/2) примерно 29 дней для поддерживающей дозы. Длительный период полувыведения после подкожного введения является следствием очень медленного высвобождения дегареликса из депо, формирующегося в местах введения. Фармакокинетические характеристики препарата зависят от его концентрации в растворе для инъекций. Таким образом, с увеличением концентрации Сmax и биодоступности имеют тенденцию к снижению, в то время как период полувыведения увеличивается. Поэтому не следует применять другие, чем предназначено, концентрации.

Распределение

Объем распределения у здоровых добровольцев пожилого возраста составил примерно 1 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составило примерно 90%.

Метаболизм

Дегареликс является субъектом обычной деградации пептидов во время прохождения через гепатобилиарную систему, большая часть его выделяется в виде пептидных фрагментов с калом. После подкожного введения фармакологически активных метаболитов в плазме крови не обнаружено. Исследования in vitro показали, что дегареликс не является субстратом системы цитохрома CYP450 человека.

Вывод

У здоровых мужчин примерно 20-30% одной внутривенной дозы дегареликса выводится почками. Предполагается, что 70-80% выводится через гепатобилиарную систему. Клиренс дегареликса при введении однократной внутривенной дозы 0,864–49,4 мкг/кг у здоровых мужчин пожилого возраста составил 35–50 мл/ч/кг массы тела.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функций почек

При участии пациентов с нарушением функций почек фармакокинетические исследования не проводились. Почками выводится в неизмененном виде всего 20-30% введенной дозы дегареликса. Популяционный анализ фармакокинетики по данным исследования фазы III показал, что клиренс дегареликса у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести снижается на 23%, поэтому подбор дозы пациентам с почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести. Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью ограничены, поэтому в отношении таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Пациенты с нарушениями функций печени

Дегареликс изучался в ходе фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушениями функций печени от легкой до умеренной степени тяжести. Признаков усиленного воздействия у пациентов с нарушениями функций печени по сравнению со здоровыми добровольцами не наблюдалось. Подбор дозы пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Применение пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому в отношении этой группы пациентов следует соблюдать меры предосторожности.

Антагонисты гормонов и подобные средства. Код АТН L02B X02.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Поскольку терапия депривацией андрогенами может удлинять интервал QTc, одновременное применение Фирмагона с препаратами, удлиняющими интервал QTc или способными индуцировать веретеновидную желудочковую тахикардию, такими как антиаритмические средства класса IА (хинидин, дизопирамид) или класса II, а также метадон, моксифлоксацин, антипсихотические средства, требует тщательной оценки.

Дегареликс не является субстратом для системы цитохрома CYP450 у человека и не активирует и не ингибирует CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 в любых значимых количествах in vi

Таким образом, клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с другими лекарственными средствами в метаболизме, связанным с этими изоферментами, маловероятны.

действующее вещество: дегареликс;

1 флакон содержит дегареликс (в виде ацетата) 80 мг или 120 мг,
после растворения концентрация составляет 40 мг/мл или 20 мг/мл;

другие составляющие: маннит (Е 421);

1 предварительно наполненный шприц с растворителем содержит 4,2 или 3,0 мл воды для инъекций.

Фирмагон не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Утомляемость и головокружение являются наиболее частыми побочными реакциями, которые могли бы повлиять на управление транспортными средствами и другими механизмами.

Препарат не применяют женщинам.

Препарат не применяют детям.

Лечение взрослых мужчин с распространенным гормонозависимым раком предстательной железы.

Гиперчувствительность к дегареликсу или к любому другому компоненту препарата.

Дозировка

Первую поддерживающую дозу следует ввести через 1 месяц после введения начальной дозы.

Терапевтический эффект Фирмагона следует контролировать по клиническим параметрам и путем измерения уровня ПСА в сыворотке крови. Клинические исследования продемонстрировали, что супрессия тестостерона (Т) происходит сразу же после введения начальной дозы: у 96% пациентов уровень тестостерона в сыворотке крови соответствует уровню после медицинской кастрации ( T≤0,5 нг/мл) через три дня и у 100% – спустя один месяц. Долгосрочное лечение сроком до 1 года с применением поддерживающей дозы показывает, что 97% пациентов имеют стабильный подавленный уровень тестостерона (T ≤ 0,5 нг/мл).

Если клинический эффект недостаточен, следует убедиться, что уровень сывороточного тестостерона снижен достаточно.

Поскольку Фирмагон не индуцирует повышение тестостерона, нет необходимости в назначении антиандрогенных препаратов в качестве защиты от выброса тестостерона в начале терапии.

Введение

Фирмагон предназначен только для подкожного введения и его нельзя вводить внутривенно. Внутримышечное введение не изучалось, поэтому не рекомендуется.

Препарат назначают посредством подкожных инъекций в участок живота. Место инъекции следует периодически изменять. Инъекции нужно проводить в участки, которые не сжимаются одеждой (в том числе не вводить в участок пояса на талии или ремня), и не слишком близко к ребрам.

Подбор дозы для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста, с печеночной и почечной недостаточностью

Нет необходимости подбора дозы пациентам пожилого возраста или при легком и умеренном нарушении функции печени или почек. Применение препарата при тяжелой почечной или печеночной недостаточности не изучалось, поэтому в таких случаях следует соблюдать особую осторожность.

Правила введения препарата

Введение других концентраций не рекомендуется, поскольку концентрация влияет на образование депо.

Разбавленный раствор должен быть прозрачным, без нерастворенных частиц.

Предостережение

Не следует встряхивать флаконы.

Фирмагон 120 мг

Поскольку упаковка содержит 2 флакона с порошком и 2 предварительно наполненных растворителем шприца, процедуру восстановления нужно повторить дважды.

Фирмагон 80 мг

Упаковка содержит 1 флакон с порошком и 1 предварительно наполненный шприц с разбавителем для приготовления раствора для подкожной инъекции.

После растворения препарат следует немедленно ввести. Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора сохраняется в течение 2 часов после разбавления.

Побочные реакции, наиболее часто наблюдавшиеся во время терапии дегареликсом в ходе подтверждающего исследования фазы III (N = 409), были или связаны с ожидаемыми физиологическими эффектами ингибирования секреции тестостерона, в том числе с приливами и увеличением массы тела (обнаружено соответственно в 25 % и 7 % пациентов, получавших лечение в течение одного года), или побочных эффектов в месте инъекции. Транзиторный озноб, лихорадка или гриппоподобное состояние были зарегистрированы в течение нескольких часов после приема препарата (у 3%, 2% и 1% пациентов соответственно).

Побочные реакции в месте инъекции, которые в основном проявлялись болью и эритемой, выявлены у 28% и 17% пациентов соответственно, менее частыми были отеки (6%), отверждение (4%) и образование узелков (3%). Эти явления наблюдались чаще всего на фоне стартовой дозы, тогда как во время проведения поддерживающей терапии дозой 80 мг частота этих событий на 100 инъекций составляла 3 для боли и <1 для эритемы, отека, отверждения и образования узелков. Указанные явления были в основном транзиторными, от легкой до умеренной степени выраженности и очень редко приводили к прерыванию лечения (<1%). Серьезные реакции в месте инъекции, такие как инфекции в месте инъекции, абсцесс или некроз в месте инъекции, требующие хирургического лечения или дренирования, возникали очень редко.

Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения: очень распространены (≥1/10); распространены (≥ 1/100 к < 1/10); нераспространенные (≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (≥1/10000 до <1/1000). В каждой группе по частоте побочные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось у 1259 пациентов, проходивших лечение в течение 1781 пациенто-года в исследованиях фаз II и III, и в послерегистрационный период.

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: анемия*. Редкие: нейтропеническая лихорадка.

Со стороны иммунной системы. Нераспространенные: гиперчувствительность. Редкие: анафилактические реакции.

Расстройства метаболизма. Часто: увеличение массы тела*. Нераспространенные: гипергликемия/сахарный диабет, повышение уровня холестерина, снижение массы тела, снижение аппетита, изменение уровня кальция в крови.

Со стороны психики. Часто: бессонница. Нераспространенные: депрессия, понижение либидо*.

Со стороны нервной системы. Распространены: головокружение, головные боли. Нераспространенные: понижение умственной деятельности, гипестезия.

Со стороны органов зрения. Нераспространенные: затмение зрения.

Со стороны сердца. Нераспространенные: сердечные аритмии (в том числе фибрилляция предсердий), сердцебиение, удлинение интервала QT*. Редкие: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Очень распространены: приливы*. Нераспространены: артериальная гипертензия, вазовочная реакция (включая гипотензию).

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки. Нераспространенные: диспноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Распространены: диарея, тошнота. Нераспространенные: запор, рвота, боль в животе, дискомфорт в области живота, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы. Часто: повышение уровней печеночных трансаминаз. Нераспространены: повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Распространены: гипергидроз (в том числе ночная потливость)*, сыпь. Нераспространенные: крапивница, узелковая сыпь, алопеция, зуд, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: костно-мышечная боль и дискомфорт. Нераспространенные: остеопороз/остеопения, артралгия, мышечная слабость, мышечные спазмы, отек/скованность суставов.

Со стороны мочевыделительной системы. Нераспространенные: поллакурия, неотложный позыв к мочеиспусканию, дизурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Распространены: гинекомастия*, атрофия яичек*, эректильная дисфункция*. Нераспространенные: тестикулярная боль, боль в груди, тазовая боль, раздражение в области половых органов, нарушение эякуляции.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень распространены реакции в месте инъекции. Часто: озноб, лихорадка, повышенная утомляемость*, гриппоподобное состояние. Нераспространенные: недомогание, периферический отек.

*Физиологические последствия угнетения секреции тестостерона.

Описание отдельных побочных реакций

Изменения лабораторных характеристик.

Изменения лабораторных показателей рассматривались в течение одного года лечения в подтверждающем исследовании фазы III (N = 409) и были в том же диапазоне как для дегареликса, так и для ГнРГ-агониста лейпрорелина, который был использован в качестве препарата сравнения. Существенный рост (в 3 раза выше верхнего предела нормы) печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ и ГГТ) на фоне лечения обоими препаратами был замечен у 2–6% пациентов с нормальными значениями таких показателей для лечения. Существенное уменьшение значения гематологических показателей – гематокрита (≤0,37) и гемоглобина (≤115 г/л) – было отмечено соответственно у 40% и 13–15% пациентов с первоначально нормальными показателями. Пока неизвестно, в какой степени это уменьшение гематологических показателей было обусловлено наличием рака простаты и в какой степени это было следствием андрогенной блокады.

Изменения ЭКГ.

Изменения ЭКГ, наблюдавшиеся в течение одного года лечения в подтверждающем исследовании фазы III (N = 409), были в том же диапазоне как для дегареликса, так и ГнРГ-агониста лейпрорелина, который использовали как препарат сравнения. У троих (<1%) из 409 пациентов, получавших дегареликс, и четырех (2%) из 201 пациента, получавших лейпрорелин 7,5 мг, было обнаружено удлинение QTcF ≥ 500 мс. По сравнению с исходным значением к концу исследования среднее увеличение длины QTcF для дегареликса составляло 12 мс, а для лейпрорелина – 16,7 мс.

Отсутствие влияния собственно дегареликса на сердечную реполяризацию (QTcF), частоту сердечных сокращений, АВ-проводимость, сердечную деполяризацию или морфологию T- или U-волн было подтверждено в ходе тщательного QT-исследования у здоровых добровольцев (N=80), которые получали инфузию дегареликса в течение 60 мин, с достижением среднего значения C _max 222 нг/мл, что примерно в 3-4 раза больше значения C _max , полученное при лечении рака предстательной железы.

Клинический опыт по поводу острой передозировки Фирмагона отсутствует.

В каждом случае передозировки за пациентом следует установить наблюдение, а при необходимости проводить поддерживающую терапию.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Данное лекарственное средство относится к группе антагонистов гормонов и аналогичных фармацевтических средств, применяемых в онкологии.