Фирмагон порошок для раствора для инъекций, 80 мг

1 флакон с порошком по 80 мг в комплекте с 1 предварительно наполненным шприцем с растворителем (вода для инъекций) по 5 мл (с маркировкой 4,0 мл и объемом наполнения 4,2 мл), 1 адаптер для флакона, 1 иглой для ввода и 1 стержнем поршня в картонной упаковке.

Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

порошок: белый или почти белый лиофилизат в виде лепешки;

растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Дегареликс - селективный антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона, конкурентно и обратимо связывается с рецепторами гипофизарного гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), быстро снижая высвобождение гонадотропинов, ЛГ гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), и, таким образом, снижает секрецию тестостерона яичками. Карцинома простаты является андрогенчувствительной и отвечает на лечение, которое удаляет источник андрогенов. В отличие от агонистов ГнРГ, блокаторы ГнРГ не индуцируют выброс ЛГ с последующим выбросом тестостерона/стимуляцией роста опухоли, потенциальным обострением симптомов после начала терапии.

Однократное введение 240 мг Фирмагона, после которого вводят ежемесячную поддерживающую дозу 80 мг, быстро снижает уровень ЛГ, ФСГ и, следовательно, тестостерона. Концентрация дигидротестостерона (ДГТ) в сыворотке крови снижается так же, как концентрация тестостерона.

Фирмагон эффективен в отношении достижения и поддержания подавления секреции тестостерона ниже уровня медикаментозной кастрации 0,5 нг/мл. Поддерживающая доза 80 мг в месяц приводит к стойкому подавлению секреции тестостерона у 97% пациентов в течение не менее года.

Микроколебаний тестостерона после повторной инъекции в ходе лечения Фирмагоном не наблюдалось. Средний уровень тестостерона после одного года лечения составлял 0,087 нг/мл (мижквартильный интервал 0,06-0,15), N = 167.

Результаты подтверждающего исследования фазы ІІІ

Эффективность и безопасность дегареликсу оценивали в ходе открытого многоцентрового рандомизированного исследования в параллельных группах с применением активного препарата контроля. В ходе исследования изучали эффективность и безопасность двух различных ежемесячных режимов дозирования дегареликсу с начальной дозой 240 мг (40 мг/мл) и последующим подкожным введением ежемесячных доз 160 мг (40 мг/мл) или 80 мг (20 мг/мл) по сравнению с ежемесячным внутримышечным введением 7,5 мг лейпрорелина пациентам с раком предстательной железы, что требует антиандрогенной терапии. Всего 620 пациентов были рандомизированы в одну из трех групп лечения, из них 504 (81%) завершили исследование. В группе лечения дегареликсом 240/80 мг 41 (20%) пациент выбыл из исследования по сравнению с 32 (16%) в группе, получавшей лейпрорелин.

Из 610 пациентов, проходивших лечение:

• 31% имели локализованный рак предстательной железы;
• 29% имели местно распространенный рак предстательной железы;
• 20% имели рак предстательной железы с метастазами;
• 7% имели неопределенный метастатическим статус;
• 13% имели в анамнезе операцию или лучевую терапию, направленную на излечение, и имеющееся повышение уровня простатического специфического антигена (ПСА).

Выходные персональные данные были аналогичными во всех группах. Средний возраст составил 74 года (диапазон от 47 до 98 лет). Основной целью было продемонстрировать эффективность дегареликса по достижению и поддержанию супрессии тестостерона на уровне ниже 0,5 нг/мл в течение 12 месяцев лечения.

Было выбрано самую низкую эффективную поддерживающую дозу дегареликса 80 мг.

Достижение уровня тестостерона (T) в сыворотке крови ≤ 0,5 нг/мл

Фирмагон эффективен для достижения быстрой супрессии тестостерона см. таблицу 1.

Процент пациентов, достигших уровня T ≤ 0,5 нг/мл после начала лечения

Абсорбция

После подкожного введения 240 мг дегареликса при концентрации 40 мг/мл у пациентов с раком простаты AUC0-28 дней составляла 635 (602-668) день * н  мл, максимальная концентрация (max) составляла 66 (61-71) нг/мл и наблюдалась через tmax 40 (37-42) часов. Средние минимальные значения составляли 11-12 нг/мл после первой дозы и 11-16 нг/мл после поддерживающих доз 80 мг в концентрации 20 мг/мл. С max дегареликса в плазме крови снижается в двухфазном режиме со средним терминальным периодом полувыведения (t1/2) примерно 29 дней для поддерживающей дозы. Длительный период полувыведения после подкожного введения является следствием очень медленного высвобождения дегареликса с депо, формируется в местах введения. Фармакокинетические параметры препарата зависят от его концентрации в растворе для инъекций. Таким образом, с увеличением концентрации Сmax и биодоступность имеют тенденцию к снижению, в то время как период полувыведения увеличивается. Поэтому не следует применять другие, чем положено, концентрации.

Распределение

Объем распределения у здоровых добровольцев пожилого возраста составлял около 1 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляло примерно 90%.

Метаболизм

Дегареликс является субъектом обычной деградации пептидов при прохождении его через гепатобилиарную систему, большая часть его выделяется в виде пептидных фрагментов с калом. После подкожного введения фармакологически активных метаболитов в плазме крови не обнаружено. Исследования in vitro показали, что дегареликс не является субстратом для системы цитохрома CYP450 человека.

Выведение

У здоровых мужчин примерно 20-30% одной внутривенной дозы дегареликса выводится почками. Предполагается, что 70-80% выводится через гепатобилиарную систему. Клиренс дегареликса при введении однократной дозы 0,864-49,4 мкг/кг у здоровых мужчин пожилого возраста составлял 35-50 мл/ч/кг массы тела.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

С участием пациентов с нарушением функции почек фармакокинетические исследования не проводились. Почками выводится в неизмененном виде всего 20-30% введенной дозы дегареликсу. Популяционный анализ фармакокинетики по данным исследования фазы ІІІ показал, что клиренс дегареликса у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести снижается на 23%, поэтому подбор дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью ограничены, поэтому в отношении таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Пациенты с нарушениями функции печени

Дегареликс изучали в ходе фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Признаков усиленного воздействия у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами не наблюдалось. Подбор дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не изучали, поэтому по этой группы пациентов следует соблюдать меры предосторожности.

Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Код ATХ L02B X02.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Поскольку терапия депривацией андрогенами может удлинять интервал QTc, одновременное применение Фирмагону с препаратами, увеличивающими интервал QTc или способны индуцировать веретенообразную желудочковую тахикардию, такими как антиаритмические средства класса IА (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилида, ибутилид), а также метадон, моксифлоксацин, антипсихотические средства, требует тщательной оценки.

Дегареликс не является субстратом для системы цитохрома CYP450 у человека и не активирует но не ингибирует CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 в каких-либо значимых количествах in vitro.

Таким образом, клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с другими лекарственными средствами в метаболизме, связанный с этими изоферментами, маловероятны.

действующее вещество: дегареликс;

1 флакон содержит дегареликсу (в виде ацетата) 80 мг;

после растворения концентрация составляет 40 мг/мл;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421)

1 предварительно наполненный шприц с растворителем содержит 4,2 мл воды для инъекций.

Фирмагон не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Утомляемость и головокружение являются наиболее частыми побочными реакциями, которые могли бы повлиять на управление транспортными средствами и другими механизмами.

Препарат не применяют женщинам.

Препарат не применяют детям.

Лечение взрослых мужчин с распространенным гормонозависимым раком предстательной железы.

Гиперчувствительность к дегареликсу или к любому другому компоненту препарата.

Фирмагон не предназначен для применения женщинам и детям.

Дозировки

Побочные реакции, наиболее часто наблюдались во время терапии дегареликсом в ходе подтверждающего исследования фазы III (N = 409), были или связанные с ожидаемыми физиологическими эффектами подавления секреции тестостерона, в том числе с приливами и увеличением массы тела (выявлено соответственно в 25 % и 7% пациентов, получавших лечение в течение одного года), либо были побочными эффектами в месте инъекции. Преходящий озноб, лихорадка или гриппоподобный состояние были зарегистрированы в течение нескольких часов после приема препарата (в 3%, 2% и 1% пациентов соответственно).

Побочные реакции в месте инъекции, которые в основном проявлялись болью и эритемой, обнаружены у 28% и 17% пациентов соответственно, менее частыми были отеки (6%), отверждения (4%) и образования узелков (3%). Эти явления наблюдались чаще всего на фоне стартовой дозы, тогда как при проведении поддерживающей терапии доза 80 мг частота этих событий на 100 инъекций составляла 3 для боли и <1 для эритемы, отека, затвердевания и образования узелков. Указанные явления были в основном преходящими, легкой и средней степени выраженности и очень редко приводили к прерыванию лечения (<1%). Серьезные реакции в месте инъекции, такие как инфекции в месте инъекции, абсцесс или некроз в месте инъекции, требующие хирургического лечения или дренирования, возникали очень редко.

Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редкие (≥ 1/10000 до <1/1000). В каждой группе по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в 1259 пациентов, проходивших лечение в течение всего 1781 пациенто-года в исследованиях фаз II и III, и в послерегистрационный период.

Со стороны крови и лимфатической системы. Распространены анемия *. Редкие: нейтропеническая лихорадка.

Со стороны иммунной системы. Редко: гиперчувствительность. Редкие: анафилактические реакции.

Расстройства метаболизма. Часто: увеличение массы тела *. Редко: гипергликемия/сахарный диабет, повышение уровня холестерина, снижение массы тела, снижение аппетита, изменение уровня кальция в крови.

Со стороны психики. Часто: бессонница. Редко: депрессия, снижение либидо *.

Со стороны нервной системы. Часто: головокружение, головная боль. Редко: снижение умственной деятельности, гипестезия.

Со стороны органов зрения. Редко: помутнение зрения.

Со стороны сердца. Редко: аритмия (в том числе фибрилляция предсердий), сердцебиение, удлинение интервала QT *. Редкие: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Очень распространены: приливы *. Редко: артериальная гипертензия, вазовагальный реакция (включая гипотензию).

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки. Редко: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: диарея, тошнота. Редко: запор, рвота, боль в животе, дискомфорт в животе, сухость во рту.

Со стороны пищеварительной системы: Повышение активности печеночных трансаминаз. Редко: повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: гипергидроз (в том числе ночная потливость) * высыпания. Редко: крапивница, узелковое высыпания, алопеция, зуд, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: костно-мышечная боль и дискомфорт. Редко: остеопороз/остеопения, артралгия, мышечная слабость, мышечные спазмы, отек/скованность суставов.

Со стороны мочевыделительной системы. Редко: поллакиурия, неотложный позыв к мочеиспусканию, дизурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Распространены гинекомастия *, атрофия яичек * эректильная дисфункция *. Редко: тестикулярный боль, боль в груди, тазовая боль, раздражение в области половых органов, нарушение эякуляции.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень распространены: реакции в месте инъекции. Часто: озноб, лихорадка, повышенная утомляемость *, гриппоподобный состояние. Редко: недомогание, периферический отек.

* Физиологические последствия подавления секреции тестостерона.

Описание отдельных побочных реакций

Изменения лабораторных показателей.

Изменения лабораторных показателей рассматривались в течение одного года лечения в подтверждающем исследовании III фазы (N = 409) и были в том же диапазоне как для дегареликсу так и ГнРГ-агониста лейпрорелина, который был использован в качестве препарата сравнения. Существенный рост (в 3 раза выше верхней границы нормы) печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ и ГГТ) на фоне лечения обоими препаратами было замечено в 2-6% пациентов с нормальными значениями таких показателей к лечению. Существенное уменьшение значения гематологических показателей - гематокрита (≤ 0,37) и гемоглобина (≤ 115 г/л) - было отмечено соответственно в 40% и 13-15% пациентов с исходно нормальными показниями. Пока неизвестно, в какой мере это уменьшение значения гематологических показателей было обусловлено наличием рака простаты и в какой мере это было следствием андрогенной блокады. Отклонение от нормы уровня калия (≥ 5,8 ммоль/л), креатинина (≥ 177 мкмоль/л) и азота мочевины крови (≥ 10,7 ммоль/л) у пациентов с нормальными значениями до начала лечения было отмечено у 6%, 2% и 15% пациентов, получавших дегареликс, и 3%, 2% и 14% пациентов, получавших лейпрорелин соответственно.

Изменения ЭКГ.

Изменения ЭКГ, которые наблюдали в течение одного года лечения в подтверждающем исследовании III фазы (N = 409), были в том же диапазоне как для дегареликсу, так и для ГнРГ-агониста лейпрорелина, который использовали в качестве препарата сравнения. В трех (<1%) из 409 пациентов, получавших дегареликс, и четырех (2%) с 201 пациента, которые получали лейпрорелин 7,5 мг, было выявлено удлинение QTcF ≥ 500 мс. По сравнению с исходным значением до конца исследования среднее увеличение длины QTcF для дегареликсу составило 12 мс, а для лейпрорелина - 16,7 мс.

Отсутствие влияния собственно дегареликсу сердечной реполяризацию (QTcF), частоту сердечных сокращений, АВ-проводимость, сердечную деполяризацию или морфологию T- или U-волн было подтверждено в ходе тщательного QT-исследования у здоровых добровольцев (N = 80), получавших внутривенную инфузию дегареликсу в течение 60 мин, с достижением среднего значения Cmax 222 нг/мл, что примерно в 3-4 раза больше значения Cmax, полученное при лечении рака предстательной железы.

Клинический опыт последствий острой передозировки Фирмагоном отсутствует.

В каждом случае передозировки за пациентом следует установить наблюдение, а при необходимости - проводить поддерживающую терапию.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Фирмагон противораковый медпрепарат, предназначенный для лечения карциномы простаты