Этопозид Амакса 20мг/мл 5 мл №10 концентрат для раствора для инфузий

По 5 мл во флаконе; по 10 флаконов в картонной коробке.
По 25 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного до желтоватого или желтовато-коричневатого цвета раствор, свободный от посторонних частиц, содержащийся в прозрачных стеклянных флаконах.

Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина. Его основное действие проявляется в G ₂ -фазе клеточного цикла. Происходят две реакции, зависящие от доз: при высоких концентрациях (>10 мкг/мл) наблюдается лизис клеток, входящих в митоз. При низких концентрациях (0,3-10 мкг/мл) происходит блокировка клеток от входа в профазу. Основной макромолекулярный эффект этопозида выражается в угнетении синтеза ДНК.

Абсорбция/распределение

После внутривенного введения распределение этопозида – двухфазное с периодом полураспределения примерно 1,5 часа и периодом полувыведения в терминальной фазе – от 4 до 11 часов. Общий клиренс изменяется в пределах 33-48 мл/мин и, подобно периоду полувыведения в терминальной фазе, не зависит от дозы. Значения площади под кривой концентрация времени (AUC) и пиковой концентрации в плазме (C _max ) увеличиваются линейно с дозой. Этопозид не накапливается в плазме крови после ежедневного внутривенного введения 100 мг/м ² в течение 4-5 дней. После введения значения C _max и AUC показывают выраженную внутрииндивидуальную и межиндивидуальную вариабельность. Средние объемы распределения в равновесном состоянии составляют 18-29 л. Хотя этопозид выявляется в спинномозговой жидкости и внутримозговых опухолях, его концентрации ниже, чем во внецеребральных опухолях и плазме. Концентрации этопозида в нормальных легочных тканях выше, чем в легочных метастазах, и подобны концентрациям в первичных опухолях и нормальных тканях миометрия. В исследованиях in vitro этопозид в значительной степени (97%) связывается с белками плазмы крови. У детей проявляется обратная зависимость между уровнем альбумина в плазме крови и почечным клиренсом этопозида.

Метаболизм/вывод

Менее 50% внутривенно введенной дозы препарата выделяется с мочой в виде этопозида со средней степенью выведения 8-35% (приблизительно 55% - у детей) в течение 24 часов. Средний почечный клиренс этопозида составляет 7-10 мл/мин/м2 ^или примерно 35% общего клиренса при применении препарата в дозе 80-600 мг/ ^м2 . Этопозид выводится почками и внепочечным путем, то есть метаболизируется и экскретируется с желчью. Плазменный клиренс этопозида снижается у пациентов с нарушением функции почек. Приблизительно 6% внутривенно введенной дозы выделяется с желчью в виде этопозида. Метаболизм является основным путем внепочечного клиренса этопозида. Основным метаболитом, выделяемым с мочой, является гидроксикислота этопозида. Этопозид выводится с мочой с образованием глюкуронидов или конъюгатов сульфатов, составляющих 5-22% дозы. У взрослых общий клиренс этопозида коррелирует с клиренсом креатинина, концентрацией альбумина в плазме и внепочечным клиренсом. У детей повышенные уровни аланинаминотрансферазы (SGPT) в плазме связаны со снижением общего клиренса этопозида. Предварительное применение цисплатина может привести к снижению общего клиренса этопозида у детей.

Антинеопластические средства. Производные подофилотоксина.

Код ATХ L01С B01.

Применение высоких доз циклоспорина (в концентрации > 2000 нг/мл) перорально с этопозидом приводит к увеличению объема распределения этопозида (AUC) на 80% и уменьшению общего клиренса этопозида на 38% по сравнению с монотерапией этопозидом.

Сопутствующая терапия цисплатином связана с понижением общего клиренса этопозида.

Сопутствующая терапия фенитоином связана с увеличением клиренса этопозида и снижением эффективности.

Сопутствующая терапия кумарином (варфарином) влечет за собой увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС). Рекомендуется тщательное отслеживание протромбинового времени.

Существует повышенный риск летальных системных вакцинальных заболеваний при применении вакцин против желтой лихорадки.

Предварительное или одновременное применение этопозида с другими миелосупрессивными препаратами (например, циклофосфамидом, кармустином (BCNU), ломустином (CCNU), 5 ‑фторурацилом, винбластином, доксорубицином и цисплатином) может приводить к аддитивным или синергическим эффектам.

Фенилбутазон, натрия салицилата и кислота салициловая могут уменьшать связывание этопозида с белками плазмы крови.

В доклинических исследованиях экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом.

Редко сообщалось об остром лейкозе с или без предлейкозной фазы у пациентов, лечившихся этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, такими как блеомицин, цисплатин, ифосфамид, метотрексат.

действующее вещество: этопозид;

1 мл концентрата содержит 20 мг этопозида;

другие составляющие: этанол безводный; макрогол 300; полисорбат 80; лимонная кислота.

Отсутствуют исследования влияния этопозида на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Если у пациента проявляются побочные реакции, такие как усталость и сонливость, следует избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения и в течение 6 мес после окончания лечения препаратом женщинам репродуктивного возраста и мужчинам необходимо применять эффективные средства контрацепции.

Беременность

Отсутствуют достоверные и хорошо контролируемые исследования на беременных женщинах. Этопозид показал тератогенный потенциал у животных, поэтому лекарственное средство не следует применять беременным женщинам.

При применении препарата в период беременности необходимо учитывать потенциальную опасность для плода. Если во время лечения установлена беременность, рекомендуется пройти генетическую консультацию.

Период кормления грудью

До сих пор неизвестно, экскретируется ли препарат в грудное молоко. Потенциальный риск для новорожденного нельзя исключить. Должно быть принято решение о прекращении кормления грудью или проведении лечения лекарственным средством. Следует также оценить целесообразность кормления грудью ребенка с учетом потенциальной пользы матери и возможного риска для плода.

Фертильность

Лекарственное средство может оказывать генотоксические эффекты. Поэтому мужчинам, которые лечатся препаратом, рекомендуют не планировать детей в течение 6 месяцев после окончания терапии и прибегнуть к криоконсервации спермы перед началом лечения, учитывая возможность развития необратимого бесплодия в результате лечения этопозидом.

Препарат не использовать детям.

В комбинации с другими противоопухолевыми средствами препарат показан для лечения злокачественных новообразований.

• мелкоклеточная карцинома бронхов;
• паллиативная терапия прогрессирующей немелкоклеточной карциномы бронхов у пациентов с удовлетворительным общим состоянием (индекс Карновского > 80%);
• реиндукционная терапия болезни Ходжкина после неблагоприятного результата стандартных терапий (недостаточный ответ на терапию или рецидив заболевания);
• неходжкинская лимфома промежуточной и высокой степени злокачественности;
• реиндукционная терапия острого миелоцитарного лейкоза у взрослых после неблагоприятного исхода стандартных терапий (недостаточный ответ на терапию или рецидив заболевания);
• рак яичка;
• хориокарцинома средней или высокой степени риска у женщин в соответствии с прогностической бальной системой ВОЗ.

Монотерапия препаратом показана для паллиативного системного лечения прогрессирующей карциномы яичников после неблагоприятного исхода стандартных терапии препаратами платины.

• Повышенная чувствительность к этопозиду, подофилотоксину, производным подофилотоксина или другим компонентам препарата;
• одновременное применение вакцины от желтой лихорадки или других живых вакцин противопоказано пациентам с иммуносупрессией (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Этопозид нельзя вводить внутриполостно.

Особые меры безопасности

Как и с другими потенциально токсичными соединениями, необходимо соблюдать правила безопасности при приготовлении раствора этопозида и обращении с ним. Могут возникнуть кожные реакции, связанные со случайным действием этопозида. Рекомендуется использование перчаток. Если раствор этопозида попал на кожу или слизистые, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды с мылом.

Сообщалось о растрескивании и протекании деталей жестких пластиковых устройств (шприцев, инфузионных систем), изготовленных из акрила или полимера, состоящего из акрилонитрила, бутадиена и стирола, при контакте с неразбавленными растворами препарата. С разбавленными растворами этот эффект не наблюдался.

Дозы

Рекомендуемый курс лечения для всех показаний составляет 50-100 мг/м ² площади поверхности тела этопозида в течение 5 дней подряд или 120-150 мг/м ² в 1, 3 и 5 дня.

Поскольку этопозид вызывает миелосупрессию, интервал между курсами лечения должен быть не менее 21 дня. Начать следующий курс терапии этопозидом можно только после проведения анализа крови на наличие миелосупрессии и нормализации гематологических показателей.

Коррекция дозы

Дозировку этопозида необходимо модифицировать с учетом миелосупрессивных эффектов других препаратов в комбинации или результатов предварительной лучевой терапии или химиотерапии, что может уменьшать резерв костного мозга.

Пациентам не следует начинать новый курс лечения этопозидом, если количество нейтрофилов меньше 1500 клеток/мм ³ или количество тромбоцитов менее 100000 клеток/мм ³ кроме случаев снижения показателей, вызванных новообразованиями.

Модификацию дозирования после начальной дозы следует проводить в следующих случаях: если количество нейтрофилов меньше 500 клеток/мм ³ в течение 5 и более дней, или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше 25000 клеток/мм ³ , если возникают другие признаки токсичности 3 или 4 степени тяжести, а также если скорость почечного клиренса меньше 50 мл/мин.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с нижеследующими рекомендациями.

Дальнейшая дозировка должна основываться на переносимости пациента и клиническом эффекте. До сих пор нет данных по оптимальной дозировке у пациентов с уровнем клиренса креатинина < 15 мл/мин, поэтому рекомендуется дальнейшее снижение дозы в данной группе пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени

Клиренс и период полувыведения из плазмы неизменны.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Способ применения

Данное лекарственное средство предназначено для внутривенного применения.

Этопозид вводят путём медленной внутривенной инфузии. ЭТОПОЗИД НЕ СЛЕДУЕТ Вводить ПУТЬ БЫСТРОЙ ВНУТРЕННЕВЕННОЙ ИНЪЕКЦИИ.

Необходимо принять меры по предотвращению экстравазации.

Необходимую дозу этопозида следует растворить в 5% растворе глюкозы для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций до концентрации этопозида 0,2 мг/мл.

При быстром введении сообщалось о возникновении артериальной гипотензии. Поэтому рекомендуется вводить раствор этопозида в течение 30-60 минут. Может возникать необходимость в более длительной инфузии в зависимости от переносимости пациентом.

Продолжительность применения

Продолжительность терапии определяет врач, учитывая основное заболевание, применение препарата в комбинации (если это возможно) и индивидуальное терапевтическое состояние пациента. Применение этопозида следует прекратить, если опухоль не реагирует на лечение, если заболевание прогрессирует или возникают непереносимые побочные реакции.

Особенности применения

Применение этопозида должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств для лечения рака. При применении этопозида могут возникать реакции в месте введения. Учитывая возможность развития экстравазации, рекомендуется внимательно следить за возможной инфильтрацией в месте введения при проведении инфузии. Пока неизвестно специфическое лечение реакций экстравазации. Возможно возникновение тяжелой миелосупрессии и, как следствие – инфекции или кровотечения.

Зафиксирована миелосупрессия с летальным исходом после применения этопозида. Пациенты, которые лечатся этопозидом, должны проходить частые и тщательные обследования развития миелосупрессии во время и после терапии. Дозозависимое подавление функции костного мозга является наиболее распространенной формой токсического воздействия этопозида. В начале терапии этопозидом, а также перед приемом каждой следующей дозы следует проводить следующие исследования: количество тромбоцитов, гемоглобин, количество лейкоцитов и дифференциальный подсчет клеток крови. Если угнетение функции костного мозга развивается в результате лучевой терапии или химиотерапии, необходимо сделать перерыв в применении препарата для восстановления костного мозга.

Сообщалось о случаях острого лейкоза с миелодиспластическим синдромом или без него у пациентов, получавших химиотерапию этопозидом.

Ни совокупный риск, ни благоприятные факторы, связанные с развитием вторичного лейкоза, не известны. Роль обоих режимов применения и кумулятивные дозы этопозида были предположены, но не были определены.

У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии эпиподофилотоксинами была обнаружена аномалия хромосомы 11q23. Это нарушение также наблюдается у пациентов с вторичным лейкозом, развивающимся после применения химиотерапевтических схем лечения, не содержащих эпиподофилотоксины, и при впервые обнаруженном лейкозе. Другая характеристика, связанная с вторичным лейкозом у пациентов, принимавших эпиподофилотоксины, имеет короткий латентный период со средней медианой до развития лейкоза примерно 32 месяца.

Врачи должны быть проинформированы о возможном возникновении анафилактической реакции на этопозид, проявляющийся ознобом, лихорадкой, тахикардией, бронхоспазмом, диспноэ и артериальной гипотензией, которая может иметь летальное последствие. Лечение симптоматическое. Инфузия должна быть немедленно прекращена с последующим введением прессорных агентов, кортикостероидов, антигистаминных препаратов или плазмозаменяющих растворов по усмотрению врача.

Этопозид следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии (обычно в течение 30-60 минут), поскольку была зафиксирована артериальная гипотензия как возможная побочная реакция быстрой внутривенной инъекции.

Во всех случаях, когда рассматривается применение этопозида для химиотерапии, врач должен оценить необходимость и пользу этого препарата по сравнению с риском побочных реакций. Большинство таких побочных реакций обратимы, если обнаружены на ранней стадии. В случае возникновения реакций тяжелой степени дозу препарата следует уменьшить или прекратить его применение и принять соответствующие корректирующие меры в соответствии с клинической оценкой врача. Восстановление терапии этопозидом следует проводить с осторожностью и адекватным учетом дальнейшей необходимости в лекарственном средстве и особым вниманием к возможному повторному развитию токсичности.

Пациенты с низким уровнем альбумина в плазме могут подвергаться повышенному риску развития токсичности, связанной с применением этопозида. У пациентов с нарушением функции печени и почек необходимо регулярно проверять функции почек и печени в связи с риском аккумуляции.

Бактериальные инфекции следует лечить до начала лечения этопозидом.

Лекарственное средство содержит31% (об/об) этанола. При применении согласно дозировке пациент с площадью поверхности тела 1,6 м ² получает до 3 г этанола на инфузию.

Существует угроза здоровью пациентов с заболеваниями печени, больных алкоголизмом, эпилепсией, больных с органическим поражением головного мозга, беременных и кормящих грудью, и детей. Действие других лекарственных средств может быть ослабленным или увеличенным.

При оценке побочных реакций частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частоту невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Лекарственный препаратсодержит полисорбат 80. В группе недоношенных детей применение инъекционного продукта витамина Е, также содержащего полисорбат 80, вызвало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушение функций легких, тромбоцитопения и асцит.

Описание отдельных побочных реакций

Ниже описаны побочные реакции с приведением среднего уровня распространенности, полученного при исследованиях монотерапии этопозидом.

Гематологическая токсичность

Были зарегистрированы случаи миелосупрессии с летальным исходом после введения этопозида. Миелосупрессия часто носила дозозависимый характер. Обычно восстановление костного мозга происходило на 20 день, кумулятивная токсичность не наблюдалась.

Самый низкий уровень гранулоцитов и тромбоцитов обычно наблюдался через 10-14 дней после применения препарата в зависимости от способа введения и схемы лечения. Самый низкий уровень достигается быстрее при внутривенном введении по сравнению с пероральным.

Лейкопения и тяжелая лейкопения (менее 1000 клеток/мм ³ ) в результате приема этопозида наблюдались у 60-91% и 7-17% пациентов соответственно. Тромбоцитопения и тяжелая тромбоцитопения (менее 50000 тромбоцитов/мм ³ ) в результате приема этопозида наблюдались у 28-41% и 4-20% пациентов соответственно. Среди пациентов с нейтропенией, которые проходили лечение этопозидом, также часто возникали лихорадка и инфекционные заболевания.

Желудочно-кишечная токсичность

Тошнота и рвота являются наиболее распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности этопозида, которые, как правило, корректировались антиэметические препараты. Эти симптомы были выявлены у 31-43% пациентов, получавших этопозид внутривенно. Анорексия наблюдалась у 10-13% пациентов и стоматит – у 1-6% пациентов, применявших этопозид внутривенно. Диарея наблюдалась у 1-13% этих пациентов.

Алопеция

Оборотная алопеция, часто приводящая к полному облысению, наблюдалась у 66% пациентов, лечившихся этопозидом.

Изменения АД

Артериальная гипотензия

Были зарегистрированы случаи неустойчивой артериальной гипотензии, возникавшей после быстрого внутривенного введения у пациентов, лечившихся этопозидом, и не связанных с кардиологической токсичностью или изменениями в электрокардиограмме. Артериальная гипотензия часто является ответом на прекращение инфузии этопозида и/или другой поддерживающей терапии. При продолжении инфузии рекомендуется замедлить введение.

Не было зарегистрировано случаев артериальной гипотензии, отложенных во времени.

Артериальная гипертензия

В клинических исследованиях при применении этопозида были зарегистрированы случаи возникновения артериальной гипертензии. Если у пациентов, принимающих этопозид, возникает клинически значимая артериальная гипертензия, необходимо начать соответствующую поддерживающую терапию.

Аллергические реакции

Реакции анафилактического типа также зарегистрированы во время или сразу после внутривенного введения этопозида. До сих пор не установлено, какую роль играет концентрация или скорость инфузии в развитии реакции анафилактического типа. Обычно давление нормализуется в течение нескольких часов после окончания инфузии. Реакции анафилактического типа могут возникать после первой дозы.

Были зарегистрированы случаи острой реакции с бронхоспазмом при применении этопозида, которые привели к летальному исходу. Сообщалось о гиперемии лица у 2% и сыпи на коже у 3% пациентов, которые лечились этопозидом.

Метаболические осложнения

Были зарегистрированы случаи синдрома лизиса опухоли (иногда с летальным исходом) вследствие применения этопозида в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами.

Передозировка сопровождается тяжелыми проявлениями миелосупрессии в течение одной-двух недель. Внутривенное введение в общей дозе 2,4-3,5 г/м ² в течение трех дней вызвало тяжелый мукозит и миелотоксичность.

Зафиксирован метаболический ацидоз и тяжелая гепатотоксичность у пациентов, получавших этопозид внутривенно в дозах выше рекомендованных.

Специфический антидот неизвестен. Поэтому лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим, а за пациентами необходимо тщательно наблюдать.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Разбавленный раствор для инфузий следует хранить при комнатной температуре. Необходимо утилизировать все неиспользуемые остатки препарата.

Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора при комнатной температуре

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно при условии, если метод разведения не исключает риск микробного загрязнения. Если раствор не используется сразу, ответственность за соблюдение срока годности и условий хранения возлагается на пользователя.

Несовместимость

Лекарственное средство нельзя смешивать в одном сосуде с другими лекарственными средствами во время применения.

Лекарственное средство не следует разводить буферными растворами pH ≥ 8, поскольку при этом может образовываться осадок.

Этопозид - антинеопластическое средство, применяют при лечении злокачественных новообразований.