Эксиджад таблетки по 500 мг, 28 шт.

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной упаковке.

Диспергируемые таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или слегка желтоватые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями и надписью (тиснение) J 500 на одной стороне и NVR на другой стороне.

Деферасирокс – пероральный активный хелатообразователь, обладающий высокой селективной активностью к железу (III). Это тридентантный лиганд с высоким сродством к железу, связывающий его в соотношении 2:1. Деферасирокс способствует выведению железа, преимущественно с калом. Деферасирокс имеет низкое сродство цинка и меди и не вызывает образования постоянных низких уровней этих металлов в сыворотке крови.

В ходе железобалансового метаболического исследования у взрослых пациентов с талассемией с перегрузкой железом "Эксиджад" в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг индуцировало среднее чистое выделение 0,119, 0,329 и 0,445 мг/т.

Клиническая эффективность и безопасность

"Эксиджад" исследовали у 411 взрослых (возрастом от 16 лет) и 292 детей (возрастом от 2 до 16 лет) с хронической перегрузкой железом вследствие трансфузии крови. Среди детей 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. К основным состояниям, при которых необходима трансфузия, относятся бета-талассемия, серповидно-клеточная анемия и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластический синдром, синдром Даймонда-Блэкфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии).

Лечение в суточных дозах 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки в течение одного года у взрослых и детей с бета-талассемией, которым проводились частые переливания крови, приводило к снижению показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась примерно до -0,4 и -8,9 мг железа/г печени (биопсия на сухой вес) в среднем, соответственно, и уровень ферритина в сыворотке крови снижался примерно до -36 и -926 мкг/л в среднем соответственно.

При этих же дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. "Эксиджад" вызывал аналогичные реакции у пациентов с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг/кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке крови и индуцировать баланс чистого железа у пациентов, которым осуществляют редкие переливания или обменные переливания крови.

Уровень ферритина в сыворотке крови, оцениваемый ежемесячно, отражал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в сыворотке крови можно применять для наблюдения за ответной реакцией на терапию препаратом. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной сердечной функцией на начальном уровне) с помощью МРТ показывают, что лечение "Эксиджадом" в дозе 10-30 мг/кг/сутки в течение 1 года может также снизить уровни железа в сердце (в среднем МРТ T2 * увеличился с 18,3 до 23 миллисекунд).

Основной анализ базового сравнительного исследования у 586 пациентов с бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности "Эксиджада" к дефероксамину в анализе общей популяции пациентов.

Как следует из анализа полученных результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени, применявших "Эксиджад" (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (от 35 до 50 мг/кг), не были достигнуты критерии преимущества эффективности. Однако у пациентов с концентрацией железа в печени < 7 мг железа/г обработанного, применявших "Эксиджад" (5 и 10 мг/кг) или дефероксамин (от 20 до 35 мг/кг), не было установлено преимущества эффективности из-за дисбаланса в дозировке двух хелаторов.

Этот дисбаланс возник потому, что пациентам, получавшим дефероксамин, разрешили остаться на их дозе, которая была до исследования, даже если она была выше дозы, указанной в протоколе. Пятьдесят шесть пациентов в возрасте до 6 лет принимали участие в этом базовом исследовании, 28 из них получали "Эксиджад".

Как следует из доклинических и клинических исследований, "Эксиджад" может быть таким же активным, как дефероксамин, при применении в соотношении доз 2:1 (т.е. доза "Эксиджада" численно равна половине дозы дефероксамина). Однако эта рекомендация дозировки не оценивалась проспективно в ходе клинических испытаний.

Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени с различными редкими анемиями или серповидно-клеточной анемией Эксиджад в дозе до 20 и 30 мг/кг приводов к уменьшению концентрации железа в печени и ферритина в сыворотке крови по сравнению с концентрациями, полученными у пациентов с бетаталасом.

Абсорбция

После перорального применения деферасирокс достигает максимальной концентрации в плазме крови (T_max) через 1,5 – 4 часа. Абсолютная биодоступность (AUC) деферасирокса составляет почти 70% по сравнению с внутривенной дозой.

Суммарная экспозиция (AUC) была больше приблизительно в 2 раза при приеме вместе с завтраком с высоким содержанием жира (содержание жира 50% калорий) и примерно на 50%, при приеме вместе со стандартным завтраком. Биодоступность (AUC) деферасирокса была умеренно (приблизительно на 13-25%) повышенной при приеме за 30 минут до еды с нормальным или высоким содержанием жира.

Распределение

Деферасирокс в значительной степени (99%) связывается с белками плазмы, почти полностью с альбумином сыворотки; объем распределения у взрослых – около 14 л.

Биотрансформация

Глюкуронидация – это основной метаболический путь деферасирокса с последующим выведением его из желчи. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и последующая их реабсорбция (кишечно-печеночная циркуляция): в ходе исследования с участием здоровых добровольцев прием холестирамина после разовой дозы деферасирокса приводил к 45% снижению экспозиции деферасирокса (AUC).

Деферасирокс глюкуронизируется преимущественно с помощью УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A1 и в меньшей степени УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A3. Катализованный CYP450 (окислительный) метаболизм деферасирокса у людей происходит незначительно (около 8%). Ингибирование метаболизма деферасирокса гидроксимочевиной in vitro не наблюдалось.

Вывод

Деферасирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Выведение деферасирокса и его метаболитов из-за почек минимальное (8% дозы). Средний период полувыведения (t_1/2) составляет от 8 до 16 часов. Транспортеры MRP2 и MXR (BCRP) принимают участие в выделении деферасирокса с желчью.

Линейность/нелинейность

C_max и AUC_0-24г деферасирокса возрастает с дозой почти линейно до стационарного состояния. После многократной дозировки экспозиция росла на коэффициент кумуляции от 1,3 до 2,3.

Особые группы пациентов

Дети

Общая экспозиция деферасирокса у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) и детей (в возрасте от 2 до 12 лет) после разового и многократного применения была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей до 6 лет экспозиция была на 50% ниже, чем у взрослых, что не будет иметь клинических последствий, поскольку дозировку устанавливают индивидуально в зависимости от ответа.

Стать

Явный клиренс для деферасирокса у женщин умеренно ниже (на 17,5%), чем у мужчин, не имеющих клинических последствий, поскольку дозировку устанавливают индивидуально в зависимости от ответа.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика деферасирокса у пациентов пожилого возраста (до 65 лет) не изучалась.

Нарушение функции почек или печени

Фармакокинетика деферасирокса у пациентов с нарушением функции почек и печени не изучалась. Не наблюдается влияния на фармакокинетику деферасирокса при повышении уровней трансаминаз печени в 5 раз выше верхнего предела нормы.

Средства, образующие хелатные соединения с железом. 

Код АТХ V03A C03.

Одновременное применение "Эксиджада" и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферасирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, таблетки "Эксиджад" не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий.

Биодоступность деферасирокса повышалась в разной степени при применении вместе с пищей. Поэтому необходимо принимать "Эксиджад" натощак по крайней мере за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время каждый день.

Метаболизм деферасирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение "Эксиджада" (разовая доза 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сут) приводило к снижению экспозиции деферасирокса до 44% (90% ДИ: 37% – 51%).

Таким образом, одновременное применение "Эксиджада" с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности "Эксиджада". Следует контролировать содержание ферритина в сыворотке крови пациента во время и после комбинации и, в случае необходимости, корректировать дозу "Эксиджада".

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение "Эксиджада" и мидазолама (маркерного субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама до 17% (90% ДИ: 8% - 26%). В клинических условиях этот эффект может быть более выражен. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферасирокс с метаболизируемыми веществами через CYP3A4 (например, циклоспорин, симвастатин, гормональные противозачаточные средства, бепридил, эрготамин).

Безопасность применения "Эксиджада" в сочетании с другими хелаторами железа не была установлена. Таким образом, его не следует совмещать с другими железохелаторными терапиями.

Взаимодействия между "Эксиджадом" и дигоксином не наблюдалось у здоровых взрослых добровольцев.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса как умеренного ингибитора CYP2C8 (30 мг/кг в сутки) с репаглинидом, субстратом CYP2C8, принятым в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и C_max репаглинида примерно в 2,3 раза (90% ДИ [2,03-2,63]) и в 1,6 раза (90% ДИ [1,42-1,84]) соответственно.

Поскольку не было установлено взаимодействия с дозами репаглинида выше 0,5 мг, одновременного использования деферасирокса с репаглинидом следует избегать. Если сочетание кажется необходимым, необходимо проводить тщательный клинический контроль и контроль глюкозы в крови. Нельзя исключать взаимодействие между деферасироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение "Эксиджада" как ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг/кг/сут) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина до 8% : 73% до 95%). C_max при приеме разовой дозы не было нарушено, но ожидается увеличение C_max теофиллина при длительной дозировке. Таким образом, одновременное применение "Эксиджада" с теофиллином не рекомендуется.

Если "Эксиджад" и теофиллин применяются одновременно, следует контролировать концентрацию теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие между "Эксиджадом" и другими субстратами CYP1A2. Для веществ, преимущественно метаболизирующихся CYP1A2 и имеющих низкий терапевтический индекс (например клозапин, тизанидин), используют те же рекомендации, что и для теофиллина.

Одновременное применение "Эксиджада" и витамина C изучено не было. Поэтому следует избегать превышения дозы витамина С более 200 мг/сут.

Одновременное применение "Эксиджада" с веществами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, может увеличить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение "Эксиджада" с антикоагулянтами может также увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения. Требуется тщательный клинический контроль при сочетании деферасирокса с этими веществами.

Действующее вещество: deferasirox;

1 таблетка содержит 500 мг деферасирокса;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, микрокристаллическая целлюлоза, повидон (К30), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Исследования влияния препарата "Эксиджад" на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, испытывающие необычное неблагоприятное влияние, головокружение, должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.

Беременность

Клинические данные о влиянии деферасирокса на течение беременности отсутствуют. В исследованиях на животных токсического воздействия на репродуктивную функцию при введении материнских токсических доз не обнаружено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять Эксиджад в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний.

Период кормления грудью

В исследованиях на животных было обнаружено, что деферасирокс быстро и экстенсивно выделяется в материнское молоко. Воздействия на потомство обнаружено не было. Неизвестно, выделяется ли деферасирокс в грудное молоко человека. Кормление грудью во время лечения Эсиджадом не рекомендовано.

Фертильность

Нет данных о фертильности у людей. У животных не было обнаружено нежелательного действия на мужскую или женскую фертильность.

Применение деферазирокса не сопровождается задержкой роста у детей. Однако в качестве меры предосторожности во время лечения следует регулярно (каждые 12 мес) контролировать массу тела и рост ребенка.

Опыт применения деферазирокса у детей младше 2 лет отсутствует.

Лечение хронического перенасыщения железом вследствие многократных трансфузий крови (7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) у пациентов с большой бета-талассемией в возрасте 6 лет и старше.

Эксиджад также показан для лечения хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неадекватна у следующих групп пациентов:

• у пациентов с другой анемией;
• у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет;
• у пациентов с большой бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие нечастых трансфузий крови (7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Комбинация с другой железохелатной терапией, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена.

Пациенты с клиренсом креатинина < 40 мл/мин. или с уровнем креатинина в сыворотке крови > 2 раза за верхний предел возрастной нормы.

Пациенты с высоким риском развития миелодиспластического синдрома (МДС) и другими злокачественными заболеваниями (гематологическими и негематологическими) у которых при применении хелатной терапии существует риск прогрессирования этих состояний.

Начальное и поддерживающее лечение препаратом Эксиджад должны проводить врачи, имеющие опыт лечения хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови.

Рекомендовано начинать лечение после трансфузии около 20 единиц (100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о наличии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови 1000 мкг/ ). Дозы (в мг/кг) должны быть рассчитаны и округлены до ближайшей дозы целой таблетки.

Целями железохелатной терапии является выведение железа, введенного при трансфузии и, при необходимости, снижение существующей концентрации железа.

Дозировка

Начальная доза

Рекомендуемая начальная суточная доза Эксиджада составляет 20 мг/кг массы тела.

Для пациентов, нуждающихся в снижении повышенных уровней железа в организме и получающих более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно 4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 30 мг/кг.

Для пациентов, не требующих снижения повышенных уровней железа в организме и получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно 2 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 10 мг/кг. Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточного эффекта.

Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином можно назначать начальную дозу Эксиджада, составляющую половину дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сут в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу). Эксиджада 20 мг/кг/сутки).

Если суточная доза составляет менее 20 мг/кг массы тела, необходимо контролировать клинический ответ пациента и рассмотреть возможность повышения дозы, если не получен достаточный эффект.

Поддерживающая доза

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и, при необходимости, корректировать дозу Эксиджада каждые 3-6 месяцев на основе изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекция дозы должна производиться поэтапно, по 5-10 мг/кг, и соответствовать индивидуальной реакции пациента и терапевтическим целям (поддержание или снижение железом).

Для пациентов, у которых применение данного препарата в дозе 30 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2500 мкг/л, и не выявляют тенденции к снижению со временем), может быть рассмотрена доза до 40 мг/кг. Данные долгосрочной эффективности и безопасности препарата Эксиджад, который основывался в дозах выше 30 мг/кг, на сегодняшний день ограничены.

В случае очень неудовлетворительного контроля гемосидероза в дозе до 30 мг/кг дальнейшее увеличение (максимум дозы 40 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не обеспечивается дозами выше 30 мг/кг, не следует продолжать лечение в таких дозах и следует рассматривать альтернативные варианты лечения. Не рекомендуется назначать препарат в дозе выше 40 мг/кг, поскольку опыт применения ограничен.

Пациентам, применяющим препарат в дозе более 30 мг/кг, следует рассматривать возможность снижения дозы поэтапно, по 5-10 мг/кг, при достижении контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно ниже 2500 мкг/л и выявляют тенденции к снижению со временем).

Пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1 000 мкг/л), снижать дозу необходимо постепенно –; по 5-10 мг/кг, чтобы поддержать значение сывороточных уровней ферритина в рамках предпочтительного диапазона. Если уровень ферритина в сыворотке крови последовательно снижается до значения менее 500 мкг/л, лечение следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста была более высокая частота нежелательных реакций, чем у младших пациентов (в частности, диареи), поэтому следует тщательно следить за нежелательными явлениями, которые могут потребовать коррекции дозы.

Дети

Рекомендации по дозировке для детей в возрасте от 2 до 17 лет такие же, как для взрослых пациентов. При расчете дозы следует учитывать изменение массы тела детей со временем. У детей от 2 до 5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому эта возрастная группа может потребовать более высоких доз, чем необходимо взрослым. Однако начальная доза должна быть такой же, как для взрослых, а затем титруется индивидуально.

Безопасность и эффективность препарата Эксиджад для детей с рождения до 23 месяцев еще не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение Эксиджада пациентам с почечной дисфункцией не изучалось и противопоказано пациентам с приблизительным клиренсом креатинина < 60 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение Эксиджада у пациентов с печеночной дисфункцией не изучалось, поэтому препарат следует назначать с осторожностью. Рекомендации по начальной дозе для пациентов с печеночной дисфункцией такие же, как описано выше. Рекомендации по начальной дозе такие же, как описано выше. Функцию печени у всех пациентов необходимо контролировать перед лечением, каждые 2 недели в течение первого месяца, а затем каждый месяц.

Способ применения

Эсиджад следует принимать один раз в сутки натощак за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки диспергируют, размешивая в стакане воды, апельсинового или яблочного сока (100-200 мл) до получения однородной суспензии. После проглатывания суспензии любой остаток нужно смыть небольшим объемом воды или сока и тоже выпить. Таблетки не следует жевать или проглатывать целиком.

Особенности применения

Нужно быть осторожным при применении препарата у пожилых людей в связи с высоким риском развития побочных реакций.

Функция почек

Применение Эксиджада изучалось только у пациентов с начальным уровнем креатинина сыворотки крови в пределах нормы, соответствующей возрасту.

При клинических испытаниях у ≈36 % пациентов возникло дозозависимое повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33% в ≥ 2 последовательных случаях, иногда выше верхнего предела нормы. Около двух третей пациентов, у которых отмечалось повышение креатинина сыворотки крови, вернулись на уровень ниже 33% без коррекции дозы.

У оставшейся трети повышение креатинина сыворотки крови не всегда отвечало на снижение дозы или прекращение применения препарата. Случаи ОПН были зарегистрированы при дальнейшем постмаркетинговом исследовании применения Эксиджада. В некоторых случаях ухудшение почечной функции привело к почечной недостаточности, что требовало временного или постоянного диализа.

Причины повышения уровня креатинина сыворотки крови выяснены не были. Особое внимание следует уделять контролю креатинина сыворотки крови у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, подавляющие функцию почек, и у пациентов, получающих высокие дозы Эксиджада и/или имеющих низкую частоту трансфузии (7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или <2 единиц/месяц для взрослых).

Хотя увеличение нежелательных явлений со стороны почек не наблюдалось после увеличения дозы до 30 мг/кг в ходе клинических испытаний, нельзя исключать возможности повышенного риска нежелательных явлений со стороны почек.

Рекомендовано оценивать креатинин сыворотки крови и/или клиренс креатинина до начала терапии и повторно после начала лечения. Креатинин сыворотки крови, клиренс креатинина (вычисленные по формулам Кокрофта-Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и/или уровни цистатина C в плазме крови следует контролировать раз в неделю в течение первого месяца после начала лечения или изменения терапии Эксиджадом и раз в месяц после этого.

С осторожностью применять у пациентов с клиренсом креатинина от 40 до 60 мл/мин, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе и пациенты, получающие лекарственные средства, подавляющие функцию почек, более подвержены осложнениям. Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота.

Взрослым пациентам следует уменьшить суточную дозу Эксиджада до 10 мг/кг, если при двух последовательных применениях наблюдается повышение уровня креатинина сыворотки крови на более чем на 33% выше средних показателей до лечения и оцениваемый клиренс креатинина снижается ниже нижнего предела нормального диапазона. 90 мл/мин) и это нельзя отнести на счет других причин.

Детям можно снизить дозу до 10 мг/кг, если при двух последовательных применениях оцениваемый клиренс креатинина ниже нижнего предела нормы (< 90 мл/мин.) и/или уровни креатинина сыворотки выше верхнего предела соответствующей возрастной нормы.

При прогрессирующем увеличении уровня креатинина сыворотки крови выше средних показателей (на 33%) до лечения и/или если рассчитанный клиренс креатинина ниже нижнего предела нормы применения Эксиджада следует отменить. Терапию данным препаратом можно будет восстановить в зависимости от индивидуальных клинических лабораторных показателей.

О почечной тубулопатии в основном сообщалось у детей и подростков с бета-талассемией и уровнем ферритина в сыворотке крови < 1500 мкг/л, которые применяли Эксиджад. Тесты на протеинурию следует проводить раз в месяц.

В случае необходимости также могут контролироваться дополнительные маркеры почечной тубулярной функции (например глюкозурия, не связанная с диабетом и низкими уровнями в сыворотке крови калия, фосфатов, магния или уратов, фосфатурия, аминоацидурия). Снижение дозы или прерывание терапии можно рассматривать, если есть отклонения в уровнях тубулярных маркеров и/или при наличии клинических показаний.

Если, несмотря на уменьшение дозы и прерывание терапии, креатинин сыворотки крови остается значительно повышенным и наблюдаются постоянные отклонения в других функциях почек (например, протеинурия, синдром Фанкони), пациента нужно направить к специалисту, и в дальнейшем можно рассмотреть специальные исследования (такие как почечная биопсия).

Функция печени

Повышение печеночных проб наблюдалось у пациентов, применявших Эксиджад. Постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, применявших Эксиджад. Большинство сообщений о печеночной недостаточности касались пациентов с выраженными заболеваниями, в том числе уже существующим циррозом печени. Однако не может быть исключена роль Эксиджада как способствующего или ухудшающего фактора.

Рекомендовано проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и затем раз в месяц. При устойчивом и прогрессирующем подъеме уровня трансаминаз в сыворотке, который нельзя отнести на счет других причин, прием Эксиджада следует прекратить. После выяснения причин отклонений данных анализов функции печени или по возвращении их к нормальному уровню можно рассмотреть возможность восстановления лечения Эксиджадом в низшей дозе и последующим постепенным ее повышением.

Эксиджад не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-П'ю), так как он не исследовался у таких пациентов. Лечение было начато только у пациентов с начальными уровнями печеночных трансаминаз, в 5 раз выше верхней границы нормы.

У пациентов с короткой предполагаемой продолжительностью жизни (например, с высокой степенью риска миелодиспластического синдрома), особенно когда сопутствующие заболевания могут увеличить риск нежелательных явлений, польза Эксиджада может быть ограничена и может быть снижена рисками. Как следствие, лечение этих пациентов Эксиджадом не рекомендуется.

С осторожностью следует применять препарат пациентам пожилого возраста в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности диареи).

Желудочно-кишечный тракт

Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, применявших Эксиджад. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, имеющих гематологические злокачественные новообразования и/или низкое количество тромбоцитов.

Врачей и пациентов следует сообщить о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений во время терапии Эксиджадом и своевременно приступить к дополнительному обследованию и лечению, если есть подозрения на серьезные нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта.

Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим Эксиджад одновременно с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (такие как НПВП, кортикостероиды или пероральные бифосфонаты), а также пациентам, принимающим антикоагулянты, и пациентам с количеством тромбоцитов ниже 50 000/ sup>3 (50 х 10⁹/л).

Нарушения со стороны кожи

Во время лечения Эксиджадом могут появиться сыпь на коже. В большинстве случаев сыпь исчезает спонтанно, поэтому при появлении сыпи легкой и средней степени тяжести лечение можно продолжить без корректировки дозы. В тяжелых случаях следует прекратить лечение.

При необходимости прерывания лечения после исчезновения сыпи его можно восстановить в низшей дозе и с последующим постепенным повышением дозы. В тяжелых случаях это обновление можно проводить в сочетании с кратковременным приемом пероральных стероидов. Также были зафиксированы случаи эритемы при лечении препаратом.

Реакции повышенной чувствительности

Случаи серьезных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, получавших Эксиджад, с началом реакции, протекающей в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций Эксиджад следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.

Органы зрения и слуха

Были зарегистрированы нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время лечения следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения лечения.

Нарушения со стороны крови

Были постмаркетинговые сообщения (как спонтанные, так и при проведении клинических исследований) о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении, или обострении этих нарушений у пациентов, получавших Эксиджад. Большинство этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, часто связанные с костномозговой недостаточностью.

Однако не может быть исключена благоприятная или отягчающая роль данного препарата. Необходимо проводить постоянный мониторинг показателей крови. Прерывание лечения следует рассматривать у пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии. Повторное проведение терапии возможно только в том случае, когда была выяснена причина возникновения цитопении при предварительном лечении.

Другие факторы

Рекомендован ежемесячный контроль ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию. Если уровень ферритина в сыворотке крови постоянно падает ниже 500 до 1000 мкг/л, следует постепенно снижать дозу на 5–5%. 10 мг/кг и поддерживаемый уровень ферритина. Если уровень ферритина в сыворотке крови падает ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Как и при лечении другими препаратами этой группы риск токсичности увеличивается при применении препарата в больших дозах или с незначительным отклонением уровня ферритина в сыворотке крови.

Результаты тестов креатинина сыворотки крови, ферритина сыворотки крови и трансаминаз сыворотки крови следует регистрировать и регулярно оценивать на выявление тенденций. Результаты следует также отметить в карточке пациента.

В ходе одного клинического исследования рост и половое развитие детей, получавших Эксиджад в течение 5 лет, не были нарушены. Однако, как общая мера предосторожности при лечении перенасыщения железом вследствие трансфузии у детей, следует контролировать массу тела, рост и половое развитие детей через равные интервалы (каждые 12 месяцев).

Лечение Эксиджадом не должно комбинироваться с какой-либо другой хелатной терапией, так как безопасность такой комбинации не установлена.

Сердечная дисфункция – известно осложнение тяжелой перегрузки железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжелой перегрузкой железом во время длительного лечения препаратом Эксиджад.

Каждая таблетка содержит 272 мг лактозы. Этот препарат не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или тяжелым дефицитом лактазы.

Не рекомендуется одновременное применение деферасирокса с алюминиевыми антацидными препаратами. Не рекомендуется одновременное применение деферасирокса с репаглинидом (субстратом CYP2C8) или с субстратами CYP1A2, имеющими узкий терапевтический индекс, такими как теофиллин, клозапин или тизанидин.

Во время лечения "Эксиджадом" у взрослых и детей чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны ЖКТ (26% пациентов) - в основном тошнота, рвота, диарея или боль в животе и сыпь на коже (7% пациентов). О диарее сообщалось чаще у детей от 2 до 5 лет, чем у старших пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, слабо или умеренно выраженными; в большинстве случаев они исчезают даже при продолжении применения препарата.

Незначительное прогрессирующее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, часто в пределах нормы, наблюдалось почти у 36% пациентов. Этот нежелательный эффект зависит от дозы препарата, часто исчезает спонтанно и иногда его выраженность может уменьшаться при снижении дозы препарата.

В 2 % случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также в 2% случаев наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда (0,3%) наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 10 раз от верхнего предела нормы, что свидетельствует о развитии гепатита.

В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности у пациентов, иногда со смертельным исходом, особенно у пациентов с уже имеющимся циррозом печени. Как и при применении других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнении хрусталика (ранняя катаракта).

Категория частоты нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (1/10000); неизвестно (невозможно установить из имеющихся данных). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно – панцитопения¹, тромбоцитопения¹, нейтропения¹.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек)¹.

Со стороны психики:нечасто – беспокойство, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, нечасто – головокружение.

Со стороны органов зрения: нечасто – ранняя катаракта, макулопатия, редко – ; неврит зрительного нерва.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – потеря слуха.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто – боль в глотке и гортани.

Со стороны пищеварительного тракта: часто – диарея, запор, рвота, тошнота, боли в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко – воспаление пищевода.

Со стороны печени:часто – повышение уровня трансаминаз; нечасто – гепатит, желчнокамянная болезнь; неизвестно – печеночная недостаточность¹.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:часто – сыпь, зуд; нечасто – нарушение пигментации; неизвестно – лейкоцитокластический васкулит¹, крапивница¹, мультиформная эритема¹, алопеция¹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – повышение уровня креатинина в крови; часто – протеинурия; нечасто – почечная тубулопатия (синдром Фанкони), глюкозурия; неизвестно – острая почечная недостаточность¹, повышение креатинина более чем в 2 раза от нормы, что преимущественно носит обратный характер после прекращения лечения¹, тубулоинтерстициальный нефрит¹.

Общие расстройства и нарушения, связанные со способом введения препарата: нечасто – повышение температуры тела, отек, усталость.

¹ Нежелательные реакции, зарегистрированные во время постмаркетинговых исследований из спонтанных сообщений, для которых не всегда можно надежно установить частоту или причинную связь с экспозицией лекарственного средства.

Дети

Диарея зарегистрирована у детей от 2 до 5 лет чаще, чем у старших пациентов.

Ренальная тубулопатия в основном зарегистрирована у детей и подростков с бета-талассемией, применявших "Эксиджад".

Сообщалось о случаях передозировки препарата (прием препарата в дозах в 2-3 раза выше назначенной в течение нескольких недель). В одном случае передозировка привела к субклинической форме гепатита, прошедшему после прекращения применения препарата. Разовые дозы 80 мг/кг у пациентов с талассемией и перегрузкой железом вызывали слабую тошноту и диарею.

Острые признаки передозировки могут включать тошноту, рвоту, головную боль и диарею. При передозировке следует спровоцировать рвоту или провести промывание желудка, а также назначить симптоматическое лечение.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат применяют при хронической посттрансфузионной перегрузке железом.