Дексаметазон табл. 0,5 мг № 50

По 10 таблеток в контурной ячеистой упаковке; по 5 контурных ячеистых упаковок в пачке.

Таблетки.

Механизм действия глюкокортикостероидов до сих пор не полностью выяснен. Сейчас имеется достаточное количество сообщений о механизме действия глюкокортикостероидов для подтверждения того, что они действуют на клеточном уровне. В цитоплазме клеток имеется две хорошо изученные системы рецепторов. Из-за связывания с рецепторами глюкокортикоидов глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное и иммуносупрессивное действие и регулируют обмен глюкозы, а в результате связывания с рецепторами минералокортикоидов они регулируют метаболизм натрия, калия и водно-электролитное равновесие.

Глюкокортикостероиды растворяются в липидах и легко проникают в целевые клетки через клеточную мембрану. Связывание гормона с рецептором приводит к изменению конформации рецептора, что способствует увеличению его родства с ДНК. Комплекс гормон/рецептор попадает в ядро ​​клетки и связывается с регулирующим центром молекулы ДНК, также называемым элементом глюкокортикоидного ответа (GRE). Активированный рецептор, связанный с GRE или со специфическими генами, регулирует транскрипцию м-РНК, что может быть увеличено или уменьшено.
Образовавшаяся м-РНК транспортируется к рибосоме, после чего происходит образование новых белков. В зависимости от целевых клеток и процессов, происходящих в клетках, синтез белков может быть усилен (например, образование тирозинтрансаминазы в клетках печени) или уменьшен (например, образование IL-2 в лимфоцитах). Поскольку рецепторы глюкокортикостероидов имеются во всех типах тканей, можно считать, что глюкокортикостероиды действуют на большинство клеток организма.

После приема внутрь дексаметазон почти полностью всасывается. Биодоступность дексаметазона в таблетках приближается к 80%. Максимальная концентрация в плазме крови и максимальное действие наблюдаются через 1-2 часа. После приема разовой дозы действие продолжается в течение 2,75 дня.

В плазме крови примерно 77% дексаметазона связано с белками, преимущественно с альбумином. Лишь незначительное количество дексаметазона связывается с другими белками плазмы крови. Дексаметазон является жирорастворимым веществом, поэтому он проходит в меж- и внутриклеточное пространство. Оказывает свое действие в центральной нервной системе (гипоталамус, гипофиз) путем связывания с мембранными рецепторами. В периферических тканях связывается и действует через рецепторы цитоплазмы. Дексаметазон распадается в месте своего действия, то есть в клетке. Лекарственное средство метаболизируется преимущественно в печени. Небольшое количество дексаметазона метаболизируется в почках и других тканях. Основным путем выведения являются почки.

Кортикостероиды для системного использования. Глюкокортикоиды. Дексаметазон. Код АТХ Н02А В02.

Одновременное применение с дексаметазоном противовоспалительных средств и этанола повышает риск желудочно-кишечного кровотечения и образования язв.

Эффективность дексаметазона уменьшается, если принимать одновременно рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, эфедрин или аминоглутетимид, поэтому дозу дексаметазона в таких комбинациях следует увеличивать. Взаимодействие между дексаметазоном и всеми вышеупомянутыми лекарственными средствами может исказить тест угнетения дексаметазона. Это следует учитывать при оценке результатов теста.

Совместное применение дексаметазона и лекарственных средств, ингибирующих CYP 3A4 ферментную активность, таких как кетоконазол, антибиотики-макролиды, может вызвать увеличение концентрации дексаметазона в сыворотке и плазме крови. Дексаметазон является умеренным индуктором CYP 3A4. Одновременное применение с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP 3A4, такими как индинавир, эритромицин, может увеличивать их клиренс, что приводит к снижению концентрации в сыворотке крови.

Путем ингибирования ферментного действия CYP 3A4 кетоконазол может увеличивать концентрацию дексаметазона в сыворотке крови. С другой стороны, кетоконазол может подавлять надпочечник глюкокортикоидов, поэтому вследствие снижения концентрации дексаметазона может развиваться недостаточность надпочечников.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект лекарства: противодиабетических лекарственных средств и антигипертензивных средств, кумариновых антикоагулянтов, празиквантела и натрийуретиков (поэтому дозу этих лекарственных средств следует увеличить); он повышает активность гепарина, альбендазола и калийуретиков (дозу этих лекарственных средств следует снизить при необходимости).

Дексаметазон может изменить действие кумариновых антикоагулянтов, поэтому при применении такой комбинации лекарственных средств следует чаще проверять протромбиновое время.

Одновременное применение дексаметазона и высоких доз других глюкокортикоидов или агонистов β2-адренорецепторов повышает риск гипокалиемии.
У пациентов с гипокалиемией сердечные гликозиды в большей степени способствуют нарушению ритма и обладают большей токсичностью.

Антациды уменьшают всасывание дексаметазона в желудке. Не было установлено, влияет ли одновременное употребление пищи или алкоголя на фармакокинетику дексаметазона, однако параллельный прием лекарственных средств и пищи с высоким содержанием натрия не рекомендован.

Глюкокортикостероиды усиливают почечный клиренс салицилата, поэтому иногда трудно получить терапевтические концентрации салицилатов в сыворотке крови. Следует проявлять осторожность пациентам, которые постепенно снижают дозу глюкокортикостероида, поскольку при этом может наблюдаться повышение концентрации салицилата в сыворотке крови и интоксикация.

Если одновременно применять пероральные контрацептивы, период полувыведения глюкокортикостероидов может удлиниться, что усугубит их биологическое действие и может повысить риск развития побочных эффектов.

Одновременное применение ритордина и дексаметазона противопоказано в родах, поскольку может привести к отеку легких. Сообщали о летальных исходах рожениц из-за развития такого состояния.

При одновременном использовании с живыми противовирусными вакцинами и на фоне других видов иммунизации увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций.
Усиливает метаболизм изониазида, мексилетина (особенно у быстрых ацетиляторов), что приводит к снижению их плазменных концентраций.

Увеличивает риск развития гепатотоксического действия парацетамола (индукция «печеночных» ферментов и образование токсического метаболита парацетамола).
Повышает (при продолжительной терапии) содержание фолиевой кислоты.

Гипокалиемия, обусловленная глюкокортикостероидами, может повышать выраженность и длительность мышечной блокады на фоне применения миорелаксантов.
В высоких дозах снижает эффект соматропина.
Ослабляет влияние витамина D на всасывание Ca2+ в просвете кишечника.

Эргокальциферол и паратгормон препятствуют развитию остеопатии, вызванной глюкокортикостероидами.
Индометацин, вытесняя дексаметазон в связи с альбуминами, увеличивает риск развития его побочных эффектов.
Амфотерицин В и ингибиторы карбоангидразы увеличивают риск развития остеопороза.

Применение митотана и других ингибиторов функции коры надпочечников может приводить к необходимости повышения дозы глюкокортикостероидов.
Клиренс глюкокортикостероидов увеличивается на фоне внедрения гормонов щитовидной железы.

Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций и лимфомы или других лимфопролиферативных нарушений, связанных с вирусом Эпштейна-Барра.
Эстроген (включая пероральные эстрогенные контрацептивы) снижает клиренс глюкокортикостероидов, удлиняет период полувыведения и их терапевтические и токсические эффекты.

Появлению гирсутизма и угрей способствует одновременное применение других стероидных гормональных лекарственных средств – андрогенов, эстрогена, анаболиков, пероральных контрацептивов.

Трициклические антидепрессанты могут усиливать выраженность депрессии, вызванной приемом глюкокортикостероидов.
Риск развития катаракты повышается при применении других глюкокортикостероидов, антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков), карбутамида и азатиоприна.

Одновременное назначение с м-холиноблокаторами, антигистаминными лекарственными средствами, трициклическими антидепрессантами, нитратами способствует повышению внутриглазного давления.

Одновременное применение циклоспорина и глюкокортикостероидов приводит к повышению активности; при их одновременном применении возможно возникновение судорог.
Одновременное применение дексаметазона и талидомида может вызвать токсический эпидермальный некролиз.
Одновременное применение дексаметазона с антихолинэстеразными лекарственными средствами может приводить к выраженной слабости у пациентов с миастенией gravis.

При одновременном применении дексаметазона с амфотерицином и лекарственными средствами, которые выводят калий из организма (диуретики), отмечается гипокалиемия, что может приводить к сердечной недостаточности.

Виды взаимодействия, имеющие терапевтические преимущества: одновременное назначение дексаметазона и метоклопрамида, дифенгидрамида, прохлорперазина или антагонистов рецепторов 5-НТ3 (рецепторов серотонина или 5-гидрокситриптамина, тип 3, таких как ондансетрон или гранисетрон). , циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом.

действующее вещество: dexamethasone;
другие составляющие: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармелоза, магния стеарат.

Данных нет. Следует учитывать возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

Лекарственное средство не применять в период беременности или кормления грудью.

Опыт эффективности и безопасности применения глюкокортикостероидов детям базируется на хорошо обоснованном изучении терапевтического действия глюкокортикостероидов, что похоже для детской и взрослой возрастов.
Имеются сообщения о подтверждении эффективности и безопасности применения лекарственного средства детям для лечения нефротического синдрома (детям от 2 лет) и агрессивных лимфомы и лейкемии (у детей от 1 месяца).
Применение глюкокортикостероидов детям при других показаниях, например, тяжелая бронхиальная астма, основано на адекватных и хорошо контролируемых испытаниях, проведенных у взрослых, на предположении, что течение заболеваний и их патофизиология в основном похожи для обеих возрастных групп.

При лечении дексаметазоном необходим тщательный надзор за ростом и развитием детей и подростков.

Аллергические заболевания: контроль тяжелых или инвалидирующих аллергических состояний, не поддающихся традиционному лечению: бронхиальная астма; атопический дерматит; контактный дерматит; аллергия на лекарственные средства; хронический или сезонный аллергический ринит; сывороточная болезнь.

Заболевания кожи: буллезный герпетиформный дерматит; эксфолиативная эритродермия; фунгоидный микоз; пузырчатка; тяжелая мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Эндокринные нарушения: заместительная терапия первичной или вторичной (гипофизарной) недостаточности надпочечников (гидрокортизон или кортизон являются препаратами выбора; в случае необходимости синтетические аналоги можно применять вместе с минералокортикоидами; в педиатрической практике совместное применение с минералокортикоидами); врожденная гиперплазия надпочечников; гиперкальциемия, вызванная раковым поражением; негнойное воспаление щитовидной железы.

Желудочно-кишечные заболевания: для выведения пациента из критического периода при: болезни Крона; язвенном колите.

Гематологические заболевания: приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия; врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия; идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых; настоящая эритроцитарная аплазия; некоторые случаи вторичной тромбоцитопении.

Онкологические заболевания: паллиативное лечение лейкемии и лимфомы.

Неврологические заболевания: обострение рассеянного склероза; отек мозга из-за первичной или метастатической опухоли мозга, краниотомии или травмы головы.

Заболевание глаз: симпатическая офтальмия; темпоральный артериит; увеит; воспалительные заболевания глаза, не поддающиеся лечению глюкокортикостероидами для местного применения.

Заболевание почек: стимулирование диуреза или уменьшение протеинурии при идиопатическом нефротическом синдроме и нарушении функции почек при системной красной волчанке.

Заболевания дыхательных путей: бериллиоз; очаговый или диссеминированный туберкулез легких (применять вместе с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией); идиопатическая эозинофилическая пневмония; симптоматический саркоидоз.

Ревматические заболевания: как вспомогательная терапия для кратковременного применения (для выведения пациента из острого состояния или обострения болезни) при: остром подагрическом артрите; остром ревматическом кардите; анкилозирующем спондилите; псориатическом артрите; ревматоидном артрите, включая ювенильный ревматоидный артрит (некоторые случаи могут нуждаться в низкодозовой поддерживающей терапии); лечение дерматомиозита, полимиозита и системной красной волчанки.

Другие показания: диагностическое испытание гиперфункции надпочечников; трихиноз с неврологическими симптомами или трихиноз миокарда; туберкулезный менингит с субарахноидальной блокадой или угрозой блокады (вместе с соответствующей противотуберкулезной терапией); лечение коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у взрослых и пациентов подросткового возраста (возрастом от 12 лет с массой тела не менее 40 кг), которым требуется дополнительная кислородная терапия.

Индивидуальная повышенная чувствительность к дексаметазону или другим компонентам лекарственного средства.

Паразитарные, вирусные, бактериальные или системные грибковые инфекции (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным), если не применяется соответствующая терапия.

Вакцинация живой вакциной, синдром Иценко-Кушинга, а также кормление грудью (за исключением неотложных случаев).

Дозу следует определять индивидуально в соответствии с заболеванием конкретного пациента, предусмотренного периодом лечения, переносимостью глюкокортикостероидов и реакции организма.

Взрослым.
Рекомендуемая начальная доза составляет 0,75-9 мг/сут в зависимости от диагноза. Начальные дозы дексаметазона применять до появления клинической реакции, затем дозу следует постепенно уменьшить до самой низкой клинически эффективной дозы. Если пероральное лечение большими дозами длится в течение периода, превышающего несколько дней, дозу следует постепенно снизить в течение нескольких последовательных дней или даже в течение более длительного времени (обычно на 0,5 мг в 3 дня). Поддерживающая доза обычно составляет 2-4,5 мг/сут. Суточную дозу можно применять в 2-4 приема. Максимальная суточная доза составляет 15 мг, минимальная эффективная доза – 0,5-1 мг в сутки. При лечении обострений рассеянного склероза суточная доза может составлять 30 мг дексаметазона в течение первой недели лечения с последующим применением доз от 4 до 12 мг через день в течение 1 месяца.

При длительном лечении высокими пероральными дозами рекомендуется принимать дексаметазон вместе с пищей, а между приемами пищи применять антациды.

Детям.

Начальную дозу дексаметазона определяет врач в соответствии с характеристиками конкретного заболевания.
Рекомендуемая доза перорального применения при заместительной терапии составляет 0,02 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м2 площади поверхности тела в сутки в 3 приема.

При всех других показаниях диапазон начальных доз составляет 0,02-0,3 мг/кг в сутки в 3-4 приема (0,6-9 мг/м2 площади поверхности тела в сутки).

Для лечения COVID-19.
Взрослым и детям (подросткам в возрасте от 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг): по 6 мг дексаметазона внутривенно или перорально 1 раз в сутки курсом до 10 дней.
Продолжительность лечения определяется индивидуально, согласно клиническому состоянию пациента.

* рекомендуется применять дексаметазон в соответствующей дозировке.

Пациенты пожилого возраста с нарушениями функции почек или печени.
Корректировка дозы не требуется.

Диагностическое испытание гиперфункции надпочечников.

Пробу с дексаметазоном (проба Лидла) производить в виде малого и большого тестов. Во время малого теста дексаметазон назначать по 0,5 мг каждые 6 часов в течение 48 часов (а именно: в 8 часов утра, в 14 часов, 20 часов и 2 часа ночи). До и после назначения дексаметазона определять содержание 17-гидроксикортикостероида или свободного кортизола в суточной моче. Приведенные дозы дексаметазона ингибируют образование глюкокортикостероидов почти у всех практически здоровых добровольцев. Через 6 ч после последней дозы дексаметазона содержание кортизола в плазме крови ниже 135-138 нмоль/л (4,5-5 мкг/100 мл). Снижение выведения 17-гидроксикортикостероида ниже 3 мг/сут, а свободного кортизола – ниже 54-55 нмоль в сутки (19-20 мкг/сут) исключает гиперфункцию надпочечников. У лиц с заболеванием или синдромом Иценко-Кушинга при проведении малого теста выведение глюкокортикостероидов не меняется.

Во время большого теста дексаметазон назначать по 2 мг каждые 6 часов в течение 48 часов (а именно: 8 мг дексаметазона в сутки). Также проводить сбор мочи для определения 17-гидроксикортикостероида или свободного кортизола (при необходимости определять свободный кортизол в плазме крови). При болезни Иценко-Кушинга наблюдается снижение выведения 17-гидроксикортикостероида или свободного кортизола на 50% и более, в то время как при опухолях надпочечников или АКТГ-эктопированном (или кортиколиберин-эктопированном) синдром выведения глюкокортикостероидов не изменяется. У некоторых пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом снижение выведения глюкокортикостероидов не обнаруживается даже после приема дексаметазона в дозе 32 мг/сут.

Для сравнения далее приведены эквивалентные дозы в миллиграммах для различных глюкокортикостероидов.

Доза 0,75 мг дексаметазона эквивалентна дозе 2 мг параметазона или 4 мг метилпреднизолона и триамцинолона, или 5 мг преднизона и преднизолона, или 20 мг гидрокортизона, или 25 мг кортизона, или 0,75 мг бетаметазона.

Такие соотношения дозировок относятся только к пероральному или внутривенному применению этих лекарственных средств. Если эти лекарственные средства или их производные вводят внутримышечно или внутрисуставно, их относительные свойства могут значительно изменяться.

Частота появления побочных реакций зависит от дозы и продолжительности лечения. Наиболее распространенными побочными реакциями кратковременного лечения есть временная недостаточность надпочечников, непереносимость глюкозы, повышенный аппетит и увеличение массы тела, психические нарушения; более редкими побочными эффектами являются аллергические реакции, гипертриглицеридемия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и острый панкреатит.
Длительное лечение чаще всего приводит к длительному нарушению функции надпочечников, замедленному росту детей, центральному ожирению, уязвимости кожи, атрофии мышц, остеопорозу, реже – к снижению иммунной защиты и повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, катаракте, глаукоме, артериальной гипертензии, а костей.

Со стороны органов зрения: повышение внутриглазного давления, глаукома, катаракта, экзофтальм, обострение офтальмологических вирусных или грибковых заболеваний.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, икота, метеоризм, эзофагит, кандидоз пищевода, повышение или снижение аппетита; редко - пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, возможны также язвенные перфорации и кровотечение в пищеварительном тракте (кровавая рвота, мелена), панкреатит и перфорация желчного пузыря и кишечника (особенно у пациентов с хроническим воспалением кишечника), атония пищеварительного тракта; в отдельных случаях – повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Со стороны эндокринной системы: угнетение функции и атрофия надпочечников (уменьшение реакции на стресс), синдром Иценко-Кушинга, задержка полового развития у детей, нарушение секреции половых гормонов (нарушение менструального цикла, аменорея, гирсутизм, импотенция), гипергликемия, сахарный диабет, переход латентного диабета в клинически активную форму, уменьшение переносимости углеводов, повышенная потребность в инсулине или пероральных противодиабетических лекарственных средствах у больных сахарным диабетом.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: повышенное выведение ионов кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), задержка жидкости и ионов натрия (периферические отеки), гипернатриемия, повышенное выделение калия, гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и повышенная утомляемость.

Со стороны нервной системы: после лечения возможно появление отека диска зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (псевдоопухоль), обострение эпилепсии, головокружение, обмороки, судороги, головные боли, гиперкинезия, неврит, невропатия, парестезии; у детей лекарственное средство может вызвать паралич коры головного мозга.

Со стороны психики: изменения личности и поведения, наиболее часто проявляющиеся в виде аффективных нарушений (раздражительность, эйфория, делирий, паранойя, нервозность, беспокойство, дезориентация, депрессия, лабильность настроения, суицидальные мысли), нарушение сна, познавательная дисфункция (включая спутанность, амнезию), психотические реакции (включая манию, галлюцинации, психозы и обострение шизофрении).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пароксизмальная брадикардия, остановка сердца, сердечные аритмии, приступ стенокардии, увеличение сердца, сосудистая недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, жировая эмболия, артериальная гипертензия, гипертрофическая кардиомиопатия у недоношенных младенцев; очень редко – разрыв сердца у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда; также могут возникать политропная желудочковая экстрасистола, гипертоническая энцефалопатия, тахикардия, тромбоэмболия, тромбофлебит, васкулит.

Со стороны крови и лимфатической системы: случаи тромбоэмболии, уменьшение количества моноцитов и/или лимфоцитов, лейкоцитоз, эозинофилия (как и при применении других глюкокортикоидов); редко – тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: угнетение реакции на кожные тесты и прививки, иммуносупрессия, реакции гиперчувствительности, в частности сыпь, зуд, гиперемия, аллергический дерматит, крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: замедленное заживление ран, утончённая и чувствительная кожа, сухость кожи, гипер- или гипопигментация, петехии, кровоподтеки, угри, стрии, телеангиэктазия.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: мышечная слабость, атрофия мышц, стероидная миопатия (мышечная слабость вызывает мышечный катаболизм), остеопороз (повышенное выведение кальция), переломы трубчатых костей или компрессионные переломы позвоночника, асе остеонекроз (более чаще – асептический некроз головок костей бедер и плеч), разрывы сухожилий (особенно при параллельном применении некоторых хинолонов), задержка роста и процесса минерализации костей у детей, преждевременное закрытие эпифизарных зон роста.

Другие: повышение риска возникновения или обострения грибковых, вирусных или бактериальных инфекций, развитие условно-патогенных инфекций, подавление регенеративных и репаративных процессов, отеки, повышенное потоотделение, лейкоцитурия, синдром отмены. Лекарственное средство может вызвать физическую зависимость.

Признаки синдрома отмены глюкокортикостероидов: у пациентов, длительно лечившихся дексаметазоном, во время очень быстрого снижения дозы может наблюдаться синдром отмены и случаи недостаточности надпочечников, артериальной гипотензии или летального исхода. В некоторых случаях симптомы синдрома отмены могут быть подобны признакам ухудшения или рецидива заболевания, от которого пациент лечился.

Есть редкие сообщения об острой передозировке или летальном исходе из-за острой передозировки.
Разовый прием избыточного количества таблеток обычно не приводит к клинически существенной интоксикации.

Передозировка, обычно только после нескольких недель применения чрезмерных доз, проявляется симптомами усиления описанных побочных эффектов, в частности: прежде всего синдром Иценко-Кушинга, акне, экхимозы, гирсутизм, тошнота, анорексия, пептическая язва пищеварительного тракта, артралгия, миопатия, головокружение, потеря сознания, лихорадка, повышение АД, гиперлипидемия, остеопороз, ортостатическая гипотензия, развитие инфекций, стероидный диабет, «лунообразное» лицо, половая дисфункция.

Лечение. Дозу лекарственного средства следует уменьшить или отменить, дальнейшее лечение симптоматическое. Специфического антидота нет. Гемодиализ не является эффективным методом ускоренного выведения дексаметазона из организма.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 5°C до 25°C.

Дексаметазон-Дарница – синтетический гормон коры надпочечников (кортикостероид), который оказывает глюкокортикоидное действие. Оказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, а также влияет на энергетический метаболизм, обмен глюкозы и (через негативную обратную связь) на секрецию фактора активации гипоталамуса и трофического гормона аденогипофиза.