Фармакодинаміка. Волосяні фолікули та сальні залози є чутливими до дії андрогенів. Розвиток акне і себореї зумовлений, зокрема, порушенням функції сальних залоз, що розвивається внаслідок збільшення периферичної чутливості до андрогенів або підвищення рівня андрогенів у плазмі крові. Обидві діючі речовини, що входять до складу Діане-35, чинять позитивну терапевтичну дію. Ципротерону ацетат конкурентно заміщує андрогени в ефекторному органі і таким чином ліквідує андрогенну дію. Концентрація андрогенів у плазмі крові в подальшому знижується завдяки антигонадотропному ефекту. Такий антигонадотропний ефект посилюється етинілестрадіолом, який також активує глобулін, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС) у плазмі крові. Зважаючи на це, рівень незв’язаного біологічно доступного андрогена в плазмі крові знижується. При застосуванні препарату Діане-35 (зазвичай після
3–4-місячної терапії) зникають вугрові висипання. Надмірна жирність волосся та шкіри зникає, як правило, ще раніше. Андрогензалежне випадання волосся також зменшується. При застосуванні препарату Діане-35 жінкам для лікування гірсутизму дія проявляється повільно. Клінічно значущих результатів терапії можна очікувати через кілька місяців після її початку. Ципротерону ацетат також є потужним прогестагеном, що чинить контрацептивну дію при застосуванні в комбінації з етинілестрадіолом. Його ефект зумовлений взаємодією центральних та периферичних механізмів, з яких пригнічення овуляції та зміни цервікального секрету вважаються найважливішими. Крім цього, морфологічні та ферментативні зміни, що відбуваються в ендометрії, створюють надзвичайно несприятливі умови для імплантації. При застосуванні препарату згідно з інструкцією контрацептивний захист наявний з першого дня застосування. Менінгіома За результатами французького епідеміологічного когортного дослідження спостерігався кумулятивний залежний від дози зв’язок між застосуванням ципротерону ацетату та утворенням менінгіом. Це дослідження ґрунтується на даних французького національного фонду медичного страхування (CNAM) і включало популяцію із 253777 жінок, які приймали 50–100 мг ципротерону ацетату. Частота розвитку менінгіом, з приводу яких проводилося хірургічне втручання або променева терапія, порівнювалася у жінок, що отримували високі дози ципротерону ацетату (кумулятивна доза ≥ 3 г), та у жінок, які приймали ципротерону ацетат у низьких дозах (кумулятивна доза < 3 г). Було виявлено кореляцію між кумулятивною дозою та розвитком менінгіоми.

Кумулятивна доза ципротерону ацетату	Частота виникнення (в пацієнто-роках)	Скориговане відношення ризиків (95% ДІ)^а
Низькі дози (< 3 г)	4,5/100 000	Референсні значення
Дози до ≥ 3 г	23,8/100 000	6,6 [4,0–11,1]
12–36 г	26/100 000	6,4 [3,6–11,5]
36–60 г	54,4/100 000	11,3 [5,8–22,2]
Більше 60 г	129,1/100 000	21,7 [10,8–43,5]

^аСкориговане за віком як залежною від часу змінною та рівнем естрогену на початку застосування препарату. Кумулятивна доза, що становить, наприклад, 12 г, може відповідати одному року лікування дозою 50 мг/добу впродовж 20 днів на місяць. Фармакокінетика. Ципротерону ацетат Абсорбція Після перорального прийому ципротерону ацетат повністю всмоктується у широкому діапазоні доз. Його максимальна концентрація в сироватці крові становить
15 нг/мл і досягається приблизно через 1,6 години після застосування. Абсолютна біодоступність ципротерону ацетату становить близько 88%. Відносна біодоступність ципротерону ацетату при прийомі Діане-35 становила 109% порівняно з водною мікрокристалічною суспензією. Розподіл Ципротерону ацетат у сироватці крові знаходиться майже повністю у протеїн-зв’язаній формі. Лише 3,5–4% загальної концентрації стероїду залишається у незв’язаному стані, а решта — зв’язана з альбуміном. Оскільки зв’язування ципротерону ацетату з ГЗСС має неспецифічний характер, зміни рівня ГЗСС, спричинені етинілестрадіолом, не впливають на фармакокінетику ципротерону ацетату. Метаболізм Ципротерону ацетат метаболізується різними шляхами, у тому числі в ході гідроксилювання та кон’югації. Основним метаболітом у плазмі людини є 15β-гідроксипохідна. Виведення з організму Концентрація ципротерону ацетату в сироватці зменшується двофазно з періодами напіввиведення 0,8 години та 2,3 дня. Швидкість кліренсу із сироватки становить приблизно 3,6 мл/хв^-1/кг^-1. Деяка частка стероїду виводиться в незміненому вигляді з жовчю. Більшість дози виводиться у формі метаболітів із сечею та жовчю у співвідношенні 3:7 з періодом напіввиведення 1,9 дня. Виведення метаболітів з плазми крові відбувається з подібною швидкістю (період напіввиведення — 1,7 дня). Стан рівноваги Накопичення ципротерону ацетату в організмі упродовж одного курсу лікування є цілком очікуваним, зважаючи на тривалий період напіввиведення з сироватки крові в процесі термінальної фази та його добовий прийом. Середні показники максимальних рівнів ципротерону ацетату в сироватці крові збільшуються з 15 нг/мл (1-й день) до 21 нг/мл та 24 нг/мл в кінці першого і третього курсів лікування відповідно. Рівноважна концентрація досягається приблизно через 10 днів. Зважаючи на довгий період напіввиведення ципротерону ацетату з сироватки крові, його кумуляція в сироватці крові може спостерігатися протягом одного циклу терапії з коефіцієнтом 2–2,5. Паління не впливає на фармакокінетику ципротерону ацетату. Етинілестрадіол Адсорбція При пероральному застосуванні етинілестрадіол швидко і повністю всмоктується. Після одноразового прийому максимальна концентрація в сироватці крові становить приблизно 80 пкг/мл та досягається через 1,7 години. При застосуванні Діане-35 відносна біодоступність етинілестрадіолу, порівняно з водною мікрокристалічною суспензією, була майже повною. Розподіл Для етинілестрадіолу уявний об’єм розподілу був визначений на рівні близько 5 л/кг. Етинілестрадіол міцно, проте неспецифічно зв’язується із сироватковим альбуміном. 2% від загального рівня присутні у незв’язаній формі. Біодоступність етинілестрадіолу може змінюватися в обох напрямках під впливом інших діючих речовин. Однак взаємодія з високими дозами вітаміну С відсутня. Етинілестрадіол при безперервному застосуванні індукує печінковий синтез ГЗСС та глобуліну, що зв’язує кортикостероїд (ГЗК). Проте ступінь індукції ГЗСС залежить від хімічної структури та дози супутнього прогестагену. Під час лікування препаратом Діане-35 було відзначено зростання сироваткового рівня ГЗСС з близько 100 нмоль/л до 300 нмоль/л та сироваткового рівня ГЗК з майже 50 пг/мл до 95 пг/мл. Метаболізм Метаболізм етинілестрадіолу відбувається під час абсорбції та першого проходження через печінку, що призводить до зниження абсолютної та змінної біодоступності при пероральному застосуванні. Встановлено, що швидкість метаболічного кліренсу етинілестрадіолу з плазми крові становить близько 5 мл/хв/кг. In vitro етинілестрадіол є оборотним інгібітором CYP2C19, CYP1A1 та CYP1A2, а також на основі механізму дії — інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 та CYP2J2. Виведення з організму Рівень етинілестрадіолу в сироватці крові знижується за дві фази з періодами напіввиведення 1–2 години та близько 20 годин відповідно. З аналітичних причин ці параметри можуть бути розраховані тільки для високих доз. Речовина не виводиться з організму у незміненому вигляді, метаболіти етинілестрадіолу виводяться з сечею і жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення метаболітів становить приблизно 1 день. Стан рівноваги Відповідно до періоду напіввиведення етинілестрадіолу з сироватки крові в термінальній фазі та денного прийому препарату рівноважні концентрації досягаються через 3–4 доби і є на 30–40% вищими за такі при одноразовому застосуванні. Дані доклінічних досліджень Етинілестрадіол Профіль токсичності етинілестрадіолу добре вивчений. Даних доклінічних досліджень з безпеки, які б вказували на відповідні ризики для людини і доповнювали інформацію, що вже викладена в інших розділах інструкції для медичного застосування препарату, немає. Ципротерону ацетат За даними доклінічних досліджень, результати досліджень токсичності при багаторазовому прийомі не виявили особливих ризиків для людини при застосуванні препарату Діане-35. Застосування ципротерону ацетату під час гормоночутливої фази диференціації статевих органів спричиняє виникнення ознак фемінізації в ембріонів чоловічої статі на тлі високих доз. Спостереження за новонародженими особами чоловічої статі, які внутрішньоутробно піддавалися дії ципротерону ацетату, не виявило жодних ознак фемінізації. Проте вагітність є протипоказанням до застосування Діане-35. Після лікування протягом періоду органогенезу (лікування було завершене до повної диференціації зовнішніх статевих органів) з метою дослідження токсичного впливу на ембріофетальний розвиток із застосуванням комбінації обох діючих речовин препарату не було виявлено потенційних ознак тератогенної дії, яка б перевищувала відомий вплив на диференціацію статевих органів у осіб чоловічої статі. У ході тестів першої лінії дослідження генотоксичності не було виявлено жодних ознак мутагенної дії ципротерону ацетату. Проте під час подальших досліджень ципротерону ацетат виявляв здатність до продукування адуктів з ДНК (та посилення репаративної активності ДНК) в клітинах печінки тварин та людини. Згадане формування ДНК-адуктів спостерігали при системній експозиції, що є очікуваною на тлі рекомендованих режимів дозування ципротерону ацетату. Після терапії ципротерону ацетатом in vivo зафіксовано підвищення частоти фокальних, можливо, передракових уражень печінки, при яких спостерігали зміну активності клітинних ферментів у тварин жіночої статі. Клінічна значущість таких результатів дотепер не визначена. Існуючі дані, отримані клінічно, не вказують на збільшення частоти розвитку пухлин печінки у людини. У ході досліджень канцерогенності ципротерону ацетату у тварин не було виявлено жодних результатів, що принципово різняться від таких для інших стероїдних гормонів. Однак слід враховувати, що статеві гормони можуть провокувати ріст певних гормонозалежних тканин і пухлин. Загалом наявні дані не дають підстав для протипоказань щодо застосування препарату Діане-35 людині згідно з інструкцією, у межах вказаних терапевтичних показань та у рекомендованих дозах.

Аналоги і замінники для Диане-35 табл. п/о № 21

Подібний терапевтичний ефект