Азалептол таблетки 0.1 г №50

По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в пачке из картона.

Таблетки.
Основные физико-химические свойства: однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошенные, с риской, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета.

На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру.

Азалептол – это антипсихотическое средство, которое отличается от классических антипсихотических препаратов. 

Фармакологические эксперименты продемонстрировали, что клозапин не индуцирует каталепсию и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Препарат оказывает только слабое блокирующее действие на допаминовые D1-, D2-, D3- и D5-рецепторы, но проявляет высокую эффективность относительно D4-рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергическое, антихолинергическое, антигистаминное действие и подавляет реакцию активации. Он также проявляет антисеротонинергические свойства. Клинически Азалептол проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению другими лекарственными препаратами. В таких случаях Азалептол эффективен в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной. В первые 6 недель после начала лечения клинически значимое улучшение наблюдалось примерно у третьей части пациентов, а при продолжении терапии до 12 месяцев − примерно у 60 % пациентов. 

Кроме того, было отмечено улучшение в некоторых аспектах когнитивной дисфункции. По сравнению со стандартными нейролептиками при применении клозапина значительно снизился риск суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективными нарушениями. Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркинсоноподобные побочные эффекты и акатизия, возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков, Азалептол не повышает или почти не повышает уровень пролактина, что позволяет избежать таких нежелательных эффектов как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Абсорбция 

Всасывание Азалептола после перорального применения составляет 90-95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении Азалептол подвергается умеренному метаболизму; биодоступность составляет 50-60 %. 

Распределение 

В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата максимальные уровни в крови достигаются в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет 1,6 литра/кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет почти 95 %. 

Биотрансформация/метаболизм 

Перед выведением клозапин почти полностью биотрансформируется. Фармакологической активностью обладает лишь один из его основных метаболитов − десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно. 

Выведение 

Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12 часов 
(6-26 часов). После одноразовых доз 75 мг период полувыведения составлял 7,9 часа. Это значение увеличилось до 14,2 часа при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата было обнаружено в моче и кале. Примерно 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30 % – с калом. 

Линейность/нелинейность 

Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг дважды в сутки наблюдалось линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови/время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови. 

Фармакокинетика отдельных групп пациентов 

Несмотря на то, что нет исследований фармакокинетики и биотрансформации, необходимо с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени, заболеваниями желчевыводящих путей и почек. При тяжелом течении заболеваний применение препарата противопоказано.

Антипсихотические препараты. Код АТХ N05А Н02.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременно с Азалептолом не следует применять препараты, которые оказывают существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять препарат с депо-нейролептиками длительного действия (которые имеют миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например в случае нейтропении.

Азалептол может усиливать действие алкоголя и ингибиторов МАО на ЦНС, а также депрессивные эффекты на ЦНС наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинов. Сообщалось о летальных случаях после применения комбинации клозапина и этих веществ (в том числе метадона). Особая осторожность нужна, когда Азалептол назначают в сочетании с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который иногда может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыхания. Неизвестно, можно предупредить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.

Одновременное применение лития или других лекарственных средств, действующих на ЦНС, повышает риск злокачественного нейролептического синдрома.

Из-за возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно препараты, обладающие антихолинергическим, антигипертензивным эффектами или угнетают дыхание.

Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Азалептол может ослаблять пресорный эффект норадреналина или других препаратов с преимущественным альфа-адренергическим действием и устранять прессорное действие адреналина.

Препарат может снижать судорожный порог, что вызывает необходимость в коррекции дозы противоэпилептических препаратов. Редко поступали сообщения о тяжелых эпилептических припадках, включая первые эпизоды судорожных припадков и отдельные случаи делирия после одновременного применения препарата Азалептол и вальпроевой кислоты. Эти эффекты могут быть обусловлены фармакодинамическим взаимодействием, механизм которого на сегодняшний день не установлен.

Препарат может повышать плазменные концентрации веществ, которые в значительной степени связываются с белками плазмы (например, варфарина и дигоксина) за счет их вытеснения с плазменных белковых комплексов. При необходимости следует откорректировать дозу веществ, которые связываются с белками.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат одновременно с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.

Фармакокинетические взаимодействия

Клозапин является субстратом для многих изоферментов CYP450, в частности, 3A4, 1A2 и 2D6. Это сводит к минимуму риск метаболических взаимодействий в результате воздействия на отдельную изоформу. Несмотря на это, необходим тщательный мониторинг уровня клозапина в плазме крови у пациентов, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, обладающих сродством к одному или нескольким из этих ферментов.

Одновременное применение веществ, влияющих на эти изоферменты, может привести к росту или снижению уровней клозапина в плазме крови и/или одновременно введенных веществ.

Теоретически, клозапин может вызывать повышение плазменных уровней трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и антиаритмических средств класса 1с, которые, как известно, связываются с цитохромом Р450 2D6. Может возникнуть необходимость применения указанных препаратов в меньших дозах. Однако на сегодняшний день не поступало сообщений о клинически значимых взаимодействиях.

Комбинация препарата Азалептол с веществами, влияющими на активность изоферментов CYP450, может вызвать снижение или рост уровней клозапина в плазме крови:

Ингибиторы

Одновременное применение ингибиторов ферментов, таких как циметидин (ингибитор CYP1A2, 3A4 и 2D6) или эритромицин (ингибитор CYP3A4), кларитромицин, азитромицин, флувоксамин (1A2), перазин (1A2), ципрофлоксацин (1A2) или пероральные контрацептивы (1A2, 3A4, 2C19 ), с высокими дозами препарата Азалептол ассоциируется с повышением уровня клозапина в плазме крови и ростом частоты нежелательных эффектов.

Поступали сообщения о повышении уровней клозапина в плазме крови у пациентов, принимавших препарат в комбинации с флувоксамином (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2, повышение до 10 раз) или с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (ИОЗС), такими как пароксетин (ингибитор CYP1A2, 2D6), сертралин (ингибитор CYP2C8/9, 2D6), флуоксетин (ингибитор CYP2D6, повышение до 2 раз) или циталопрам (возможно, слабый ингибитор CYP1A2 с, возможно, самым низким среди всех ИОЗС потенциалом клинически значимого взаимодействия). Однако, были получены сообщения о клинически значимых взаимодействиях после одновременного применения циталопрама и клозапина. Повышение концентрации клозапина также наблюдалось у пациентов, принимавших этот препарат в комбинации с венлафаксином.

Азольные антимикотические средства и ингибиторы протеаз являются мощными ингибиторами/индукторами CYP3A4. Можно ожидать, что эти препараты будут приводить клинически значимым взаимодействиям с клозапином. Однако на сегодняшний день сообщений о таких взаимодействиях не поступали.

Субстраты

Кофеин (субстрат CYP1A2) может повышать уровень клозапина в плазме крови. Уровни клозапина в плазме крови снижаются примерно на 50 % после пяти дней без приема кофеина. Об этом следует помнить, если меняется количество чашек кофе или чая, которые выпиваются ежедневно. Значительный рост уровней клозапина и N-десметилклозапина наблюдалось после одновременного приема 2х250 мг ципрофлоксацина. Также сообщалось о взаимодействии с норфлоксацином и эноксацином.

Индукторы

Лекарственные средства, которые индуцируют P450 CYP3A4 (например, карбамазепин и рифампицин), могут снижать уровень клозапина в плазме крови. Прекращение одновременного приема карбамазепина приводило к росту уровней клозапина в плазме крови.

Установлено, что одновременное применение фенитоина приводит к снижению уровней клозапина в плазме крови, что приводит к уменьшению эффективности ранее эффективной дозы препарата Азалептол.

Табакокуурение индуцирует CYP1A2. Резкий отказ от курения у заядлых курильщиков, таким образом, может привести к росту уровней клозапина в плазме крови, и к увеличению частоты нежелательных эффектов.

Омепразол является индуктором CYP1A2 и CYP3A4, а также ингибитором CYP2C19. Получены отдельные сообщения о взаимодействии с ингибиторами протонной помпы (повышение концентраций клозапина после приема омепразола и пантопразола или комбинации ланзопразола и пароксетина).

действующее вещество: клозапин;

1 таблетка содержит клозапина 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, повидон 25.

Препарат Азалептол влияет на скорость реакции пациента и его способность управлять транспортными средствами или работать с инструментами или механизмами.

Препарат Азалептол оказывает седативное действие и может снижать судорожный порог. Поэтому пациентам следует воздерживаться от таких действий, как управление транспортными средствами или пользования механизмами, особенно в первые недели лечения.

Беременность
В исследованиях на животных наблюдались токсические эффекты. Клинические данные по применению препарата беременным женщинам отсутствуют. Контролируемые исследования с участием людей не проводились, поэтому безопасность препарата для беременных женщин не установлена.

При применении препарата беременным следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста
В результате перехода с другого нейролептика на Азалептол возможно восстановление нормальной менструальной функции. Поэтому, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими методами контрацепции.

Нетератогенни эффекты
Неонатальная экспозиция антипсихотических препаратов (в том числе препарата Азалептол) в течение третьего триместра беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены препарата. Сообщалось о случаях возбуждения, необычного повышения или снижения мышечного тонуса, тремора, сонливости, нарушений со стороны дыхания или расстройств питания. Эти осложнения могут отличаться по тяжести; в некоторых случаях симптомы проходят сами, в других случаях новорожденные нуждаются в лечении в отделении интенсивной терапии и продления срока госпитализации.

Нейролептики, в том числе препарат Азалептол, не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда это крайне необходимо. Если во время беременности необходимо прекратить лечение препаратом, не следует резко отменять препарат.

Кормление грудью
Исследования, проведенные на животных, показывают, что клозапин попадает в грудное молоко. Женщины, которые получают лечения Азалептол, не должны кормить грудью.

Безопасность и эффективность лечения Азалептолом для детей не установлены, поэтому препарат не следует применять детям.

Устойчивая к терапии шизофрения 

Азалептол следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые являются резистентными к терапии или толерантными к стандартным нейролептикам по нижеуказанным определениям. 

Резистентность к стандартным нейролептикам − это состояние, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода времени не привели к адекватному клиническому улучшению. 

Непереносимость стандартных нейролептиков − это состояние, когда возникают тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможной эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных нейролептиков. 

Риск рецидива суицидальных попыток 

Азалептол показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются относительно такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины. 

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона 

Азалептол показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в период болезни Паркинсона, если стандартная терапия оказалась неэффективной. 

Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и/или появление функционально неприемлемого усиления выраженности моторных симптомов после принятия следующих мер: 

• отмена антихолинергических препаратов, включая трициклические антидепрессанты; 
• попытка уменьшить дозу допаминергических антипаркинсонических препаратов. 

• повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту препарата; 
• невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента; 
• токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее); 
• агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный клозапином; 
• нарушение функции костного мозга; 
• эпилепсия, не поддающаяся контролю; 
• алкогольный или другие токсические психозы, медикаментозные интоксикации, коматозные состояния; 
• сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии; 
• тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например миокардит); 
• острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность; 
• паралитическая непроходимость кишечника; 
• одновременное применение с препаратами, которые, как известно, могут вызвать появление агранулоцитоза; не следует также применять одновременно с депо-нейролептиками. 

Дозы препарата подбирать индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу. 

Начинать лечение препаратом Азалептол необходимо только тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л), а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л) и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений. 

Коррекция дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства, вступающие в фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие с препаратом Азалептол, такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. 

Рекомендовано следующее дозирование. 

Устойчива к терапии шизофрения 

Начальная доза 

В 1-й день назначать 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1 или 2 раза, и 1 или 2 таблетки 25 мг на 2-й день. При условии хорошей переносимости дозу можно увеличивать постепенно на 25-50 мг/сутки до достижения дозы 300 мг/сутки в течение 2-3 недель. После этого при необходимости суточную дозу можно увеличить до 50-100 мг с интервалами два раза в неделю или, желательно, еженедельно. 

Терапевтический диапазон 

У большинства пациентов наступления антипсихотического эффекта можно ожидать при дозе 300-450 мг/сутки, которую следует разделить на несколько приемов. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньшие суточные дозы, в то время как другие могут потребовать до 600 мг/сутки. 

Общую суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшую из них нужно принять перед сном. 

Максимальная доза 

Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы; в таких случаях целесообразно постепенное увеличение дозы (т.е. прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения 900 мг/сутки. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг/сутки. 

Поддерживающая доза 

После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью более низких доз препарата. Для этого рекомендуется постепенно уменьшать дозу препарата. Лечение нужно проводить в течение не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, может быть целесообразным одноразовый вечерний прием препарата. 

Отмена терапии 

В случае запланированного прекращения лечения Азалептолом рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости резкой отмены препарата (например, через лейкопению) следует внимательно наблюдать за пациентом из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например, усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея). 

Восстановление терапии 

Если после последнего приема препарата Азалептол прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) 1 или 2 раза в 1-й день. Если эта доза препарата переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует осуществлять очень осторожно. 

Переход с предыдущего лечения нейролептиками на терапию препаратом Азалептол 

Как правило, Азалептол не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если же лечение препаратом Азалептол необходимо начать пациенту, который уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение одной недели. Лечение препаратом Азалептол может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 часа после полного прекращения приема другого нейролептика. 

Риск рецидива суицидальных попыток 

Рекомендации по дозировке и способу применению такие же, как и при лечении устойчивой к терапии шизофрении. 

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона 

Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сутки (половина 25 мг таблетки), принятая как разовая доза вечером. Дальнейшие увеличения дозы должны быть на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза за неделю до 50 мг − дозы, которую следует достигать к концу 2-ой недели. Общую суточную дозу следует преимущественно принимать однократно вечером. 

Средняя эффективная доза, как правило, составляет от 25 мг до 37,5 мг/сутки. Если лечение в течение не менее одной недели в дозе 50 мг/сутки не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно увеличивать на 12,5 мг в неделю. 

Дозу 50 мг/сутки следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сутки. 

Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения. 

Когда полная ремиссия психотической симптоматики продолжается в течение по крайней мере 2 недели, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу Азалептола можно увеличить с приростами 12,5 мг/неделя до максимальной дозы 100 мг/сутки, принимая в виде разовой дозы или в два приема. 

Завершение терапии 

Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг по крайней мере за 1 неделю (лучше − за 2 недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходим тщательный психический контроль за пациентом, поскольку симптомы могут быстро восстановиться. 

Применение пациентам пожилого возраста 

Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы препарата (в 1-й день − 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в сутки. 

Применение пациентам с сердечно-сосудистыми нарушениями 

Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы препарата (в 1-й день − 12,5 мг 1 раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы. 

Применение пациентам с почечной недостаточностью 

Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза должна составлять в 1-й день − 12,5 мг 1 раз в сутки с последующим медленным и небольшим повышением дозы. 

Применение пациентам с печеночной недостаточностью 

Пациетны с печеночной недостаточностью должны применять препарат с осторожностью и регулярно мониторировать показатели функции печени.

Тяжелае передозировка, случайная или совершенная с суицидальными намерениями, представляет серьезную опасность для пациента.

Известно, что в случае острой умышленной или случайной передозировки препаратом Азалептол смертность составляет примерно 12 %. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышающих 2000 мг. Были сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванного приемом более 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно у тех, кто ранее не применял Азалептол, прием препарата всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, угрожающих жизни, и в одном случае - к смерти. У детей младшего возраста прием 50-200 мг приводил к выраженному седативного эффекта или коме, но без летального исхода.

Симптомы.
Сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги повышенное слюноотделение, расширение зрачка, колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания, дыхательная недостаточность.

Лечение.
Специфический антидот неизвестен. Показаны такие неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и/или последующее введение активированного угля в течение шести часов после применения препарата. Перитонеальный диализ и гемодиализ врядли будут эффективными; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг состояния пациента); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Перитонеальный диализ или гемодиализ при наличии олигурии или анурии (хотя это существенно не ускорит скорость вывода из-за высокой связывания препарата с белками).

При антихолинергическом эффекте применяют парасимпатомиметични агенты физостигмина (проникает через гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или неостигмин.
При аритмии применяют препараты калия, бикарбонат калия или дигиталис в зависимости от симптомов хинидин или прокаинамид противопоказаны.

При артериальной гипотензии проводят инфузию альбумина или плазмозаменителей. Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин и другие бета-симпатомиметики противопоказаны (возможно увеличение вазодилатации).

В случае судорог применяют диазепам или фенитоин внутривенно медленно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.

Из-за возможности развития задержки реакций за пациентом следует наблюдать в течение не менее 5 дней.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Азалептол показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются относительно такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины.