Алкеран 50 мг №1 флакон порошок для раствора для инъекций + растворитель

По 1 флакону с порошком и 1 флакону с растворителем в пластиковой контурной ячеистой упаковке в картонной коробке.

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок – лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета, при растворении в 10 мл растворителя для препарата Алкеран, порошок для раствора для инъекций, практически не содержит видимых частиц; растворитель – прозрачный бесцветный раствор, практически не содержащий видимых частиц.

Мелфалан является бифункциональным алкилирующим соединением. Алкилирует много внутриклеточных молекул, включая ДНК и РНК. Образование перекрестных связей молекулы ДНК, что приводит к нарушению разделения клеток опухоли или клеток лимфоидной ткани и их гибели.

Абсорбция

Для того чтобы избежать абсорбционной вариабельности, связанной с пероральным приемом препарата, можно применять мелфалан для внутривенного введения. Объем
распределения мелфалана в стационарном состоянии составляет 0,5 л/кг.

Мелфалан умеренно связывается с белками плазмы крови в пределах от 69 до 78%. Связывание с белками крови носит линейный характер в пределах плазменных концентраций препарата при применении стандартных доз лечения, при высокодозовой терапии уровень связывания с белками становится дозозависимым. Главным белком связывания является сывороточный альбумин, составляющий 55-60% общего количества, 20% связывается с α1-ацидоглюкопротеином. Дополнительно, по данным исследований, было обнаружено наличие необратимого компонента, связанного с реакцией алкилирования с белками плазмы.

Мелфалан минимально проникает через гематоэнцефалический барьер. Некоторые исследователи получили несколько образцов цереброспинальной жидкости с количеством препарата, не подвергавшегося измерению. Низкая концентрация (~10% плазменной) наблюдалась в ходе одного клинического исследования при лечении детей высокими дозами препарата.

Метаболизм

По данным исследований in vivo и in vitro главным механизмом полувыведения препарата является спонтанная деградация препарата раньше ферментативного метаболизма.

Выводится с мочой в виде метаболитов моногидроксимелфалана и дигидроксимелфалана. Период полувыведения в терминальной стадии составляет 40-140 мин.

Почечная недостаточность

Клиренс мелфалана может уменьшаться у больных с почечной недостаточностью.

Корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалана нет.

Антинеопластические средства, алкилирующие соединения. Код ATC L01A A03.

Иммуноскомпроментированным больным не рекомендуется вакцинация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы.

Одновременное назначение высоких доз мелфалана и налидиксовой кислоты может иметь смертельные последствия у детей в результате геморрагического энтероколита. Почечная недостаточность описана у пациентов после трансплантации костного мозга, получавших высокие дозы внутривенного мелфалана и которым в дальнейшем назначали циклоспорин с целью профилактики реакции отторжения трансплантата.

действующее вещество: melphalan; 4-[бис(2-хлорэтил)амино]-L-фенилаланин;

1 флакон с порошком содержит мелфалан 50 мг;

вспомогательные вещества: повидон К12, хлористоводородная кислота разведена;

1 флакон с растворителем содержит цитрат натрия, пропиленгликоль, этанол 96 %, вода для инъекций.

Данных нет. Учитывая фармакологические особенности препарата, нет оснований ожидать негативного влияния Алкерана на эти виды деятельности.

Препарат не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда лечение абсолютно необходимо (если польза матери явно превышает возможный риск для плода), и только по назначению врача.

Как и при применении других цитостатиков, при лечении любого партнера мелфаланом нужно применять адекватные контрацептивные средства.

Тератогенное действие препарата не изучено. Но учитывая его мутагенные свойства и структурное сходство с известными тератогенными средствами, вполне возможно, что Алкеран может быть причиной врожденных дефектов у детей пациентов, получавших препарат.

Во время беременности следует избегать применения Алкерана™, особенно в первом триместре. В каждом частном случае потенциальная опасность для плода должна быть сравнима с ожидаемой пользой для матери.

Кормление грудью

Женщины, леченные Алкераном, не должны кормить грудью.

Фертильность

У большинства женщин в период перед менопаузой Алкеран может вызвать угнетение функции яичников вплоть до возникновения аменореи.

Опыты на животных оказали негативное влияние Алкерана на сперматогенез. Не исключено, что Алкеран может вызывать временное или постоянное бесплодие у мужчин.

Алкеран применяют детям очень редко, поэтому общие рекомендации по применению препарата детям отсутствуют.

При IV стадии нейробластомы у детей применяют дозы Алкерана от 100 до 240 мг/м2 поверхности тела (иногда распределенные на три последовательных дня) в сочетании с трансплантацией аутологического костного мозга, отдельно или в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитостатиками. 

При введении путем региональной артериальной перфузии лечение:

• локализованной малигнизированной меланомы конечностей, локализованной саркомы мягких тканей конечностей.

При внутривенном введении самостоятельно или в комбинации с другими цитостатиками лечение:

• множественной миеломы (в средних или высоких терапевтических дозах);
• поздних стадий карциномы яичников;
• IV стадии нейробластомы.

Если применение мелфалана перорально невозможно, мелфалан можно вводить внутривенно в обычных дозах для лечения множественной миеломы.

Алкеран не назначают пациентам, которые имели реакции гиперчувствительности к мелфалану в анамнезе или повышенную чувствительность к компонентам препарата.

Алкеран™ – цитотоксический препарат, относящийся к алкилирующим соединениям, который должен назначать врач, имеющий опыт лечения злокачественных болезней этой группой лекарств. Учитывая тяжелую миелосупрессию, вызванную применением высоких доз инъекционного Алкерана, лечение следует проводить только в специализированных центрах с соответствующим оборудованием, а также довольно часто контролировать картину крови и при необходимости корректировать дозу или прекращать терапию.

Внутривенное введение

Множественная миелома

Средние терапевтические дозы

Алкеран применяют как монотерапию, так и в комбинации с другими цитостатиками на интермитирующей основе в дозах от 8 мг/м2 до 30 мг/м2 поверхности тела с интервалом между применением от 2 до 6 недель. Дополнительно в терапии возможно назначение преднизолона.

При монотерапии стандартная внутривенная доза составляет 0,4 мг/кг массы тела (16 мг/м2 поверхности тела), повторяющаяся с интервалом, необходимым для восстановления функции костного мозга (например, 1 раз в 4 недели).

Высокие терапевтические дозы

При назначении высоких доз применяют разовые внутривенные дозы 100–240 мг/м2 поверхности тела (приблизительно 2,5–6,0 мг/кг массы тела), но дозы, превышающие 140 мг/м2 поверхности тела, применяют одновременно. трансплантацией аутологического костного мозга При почечной недостаточности дозы уменьшают на 50% (см. подраздел почечной недостаточности).

Карцинома яичников (поздние стадии)

При монотерапии внутривенная доза составляет 1 мг/кг массы тела (приблизительно 40 мг/м2 поверхности тела) с интервалом в 4 недели.

При комбинированном применении с другими цитостатиками внутривенная доза составляет от 0,3 до 0,4 мг/кг массы тела (12–16 мг/м2 поверхности тела) с интервалом от 4 до 6 недель.

Введение путем региональной артериальной перфузии

Злокачественная меланома

Гипертермические регионарные перфузии Алкерана применяют как вспомогательную терапию при хирургических вмешательствах на ранних стадиях злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при поздних, но локализованных формах заболевания.

Саркома мягких тканей
Гипертермические регионарные перфузии Алкерана применяют при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения. Алкеран часто назначают в сочетании с актиномицином D.

Приготовление раствора Алкерана для инъекций
Раствор для инъекций Алкеран готовят при комнатной температуре путем растворения лиофилизированного порошка растворителем, входящим в упаковку. Добавляют 10 мл растворителя во флакон с порошком и до полного растворения энергично встряхивают. Полученный раствор содержит эквивалент 5 мг/мл безводного мелфалана и имеет примерно рН 6,5.

Раствор инъекционного Алкерана имеет ограниченную стабильность, поэтому готовить его необходимо только перед применением. Любой неиспользованный раствор следует устранить. Разбавленный раствор нельзя замораживать в связи с возможной преципитацией.

Парентеральное применение
За исключением случаев, когда показана регионарная перфузия, инъекционный Алкеран предназначен только для внутривенного введения. При внутривенном применении рекомендуется медленное введение Алкерана в раствор для внутривенного введения, имеющий большую скорость вливания, через мембранный инъекционный порт.

Если прямое введение в вливаемый с большой скоростью раствор невозможно, Алкеран™ можно развести во флаконе для внутривенного вливания.

Инъекционный Алкеран несовместим с растворами, содержащими декстрозу, поэтому рекомендуется применять только 0,9% раствор хлорида натрия. При дальнейшем разведении раствор Алкерана теряет стабильность, скорость его распада увеличивается с повышением температуры. При комнатной температуре примерно 25 С время от приготовления раствора для инъекций до завершения инфузии не должно превышать 1,5 часа.

При появлении каких-либо признаков мутности или кристаллизации при растворении или разведении раствор следует устранить.

Нужно предотвращать возможное попадание Алкерана за пределы сосудов, в случае плохо выраженных периферических вен желательно вводить препарат через катетеризацию центральных вен. Особенно введение в центральные вены рекомендуется при применении высоких доз Алкерана с трансплантацией аутологического костного мозга.

Дети

Алкеран в высоких инъекционных дозах применяют детям очень редко, поэтому общие рекомендации по применению препарата детям отсутствуют.

IV стадия нейробластомы у детей

При IV стадии нейробластомы у детей применяют дозы Алкерана™ от 100 до 240 мг/м2 поверхности тела (иногда распределенные на три последовательных дня) в сочетании с трансплантацией аутологического костного мозга отдельно или в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитостатиками.

Больные пожилого возраста
Опыт применения Алкерана™ пожилым пациентам ограничен. При назначении высоких доз необходимо тщательное обследование функционального состояния пациента. Учитывая фармакокинетические свойства мелфалана для введения корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалана нет. Ограниченный опыт применения препарата для лечения пожилых пациентов не дает оснований для рекомендации применять специальные дозы для этой группы пациентов при лечении мелфаланом для введения. Предлагается соблюдать общие рекомендации по коррекции доз лекарственных средств для лечения пожилых пациентов, основанных на оценке общего состояния пациента и степени миелосупрессии, получаемой во время лечения.

Почечная недостаточность

Клиренс Алкерана, хотя и неодинаково, уменьшается при почечной недостаточности. При назначении инъекционного Алкерана в обычных внутривенных дозах (8-40 мг/м2 поверхности тела) рекомендуется начальную дозу при умеренной или тяжелой почечной недостаточности снижать на 50%, а в дальнейшем определять дозу в зависимости от степени супрессии кроветворения.

При высоких дозах инъекционного Алкерана (100-240 мг/м2 поверхности тела) необходимость уменьшения дозы зависит от степени почечной недостаточности, аутотрансплантации стволовых клеток костного мозга и терапевтической необходимости.

Как правило, для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина
30-50 мл/мин), лечение которых проводится высокими дозами Алкерана без аутотрансплантации стволовых клеток, начальную дозу следует снижать на 50%. Пациентам с тяжелой степенью поражения почек применять высокие дозы Алкерана без аутотрансплантации стволовых клеток не требуется.

Высокие дозы Алкерана с аутотрансплантацией стволовых клеток успешно применялись даже пациентам с терминальными стадиями почечной недостаточности, которые были на гемодиализе.

Особенности применения.

Алкеран™ – сильный цитотоксический препарат, который следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения такими группами лекарства.

Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям у иммуноскомпроментированных больных, поэтому проведение иммунизации этими вакцинами не рекомендуется.

Инъекции Алкерана обуславливают повреждение мягких тканей вокруг сосудов при экстравазальном попадании препарата, поэтому препарат не вводят прямо в периферическую вену. Рекомендуется медленное введение препарата в систему с внутривенной инфузией через отдельный порт или катетеризацией центральных вен.

В связи с риском и высоким уровнем поддерживающего обеспечения, необходимого при назначении высоких доз инъекционного Алкерана, его введение следует проводить только в специализированных центрах с соответствующими возможностями и под руководством опытных клиницистов.

При назначении высоких доз инъекционного Алкерана следует решить вопрос о профилактическом назначении антиинфекционных препаратов, при необходимости – препаратов крови. Следует также убедиться в адекватном функциональном состоянии пациента.

При терапии Алкераном следует соблюдать указания по безопасному применению цитотоксических средств (в соответствии с существующими государственными положениями).

Мониторинг

В связи с тем, что Алкеран ™ – сильное миелосупрессивное средство (угнетение костного мозга с лейкопенией и тромбоцитопенией является основным побочным эффектом), существенное значение имеет проверка картины крови для того, чтобы предотвратить чрезмерную миелосупрессию и риск необратимой апп. Время максимальной миелосупрессии может изменяться.

Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов терапию следует прекратить. С осторожностью следует применять Алкеран пациентам, недавно прошедшим курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсического воздействия на костный мозг.

Почечная недостаточность

Рекомендуется начальную дозу для пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью на 50%, а в дальнейшем определять дозу в зависимости от степени супрессии кроветворения.

Клиренс Алкерана может быть снижен у пациентов с почечной недостаточностью, которые также могут иметь угнетение костного мозга в результате уремии. Такие пациенты подлежат тщательному наблюдению. Временное значительное повышение мочевины в крови наблюдалось на ранних стадиях лечения у пациентов с почечной недостаточностью, больных миеломой.

Мутагенность

У больных, лечившихся Алкераном, наблюдались хромосомные аберрации.

Канцерогенность

Мелфалан, как и другие алкилирующие препараты, оказывает лейкозогенное действие. Сообщалось о развитии острого лейкоза после лечения мелфаланом таких болезней как амилоид, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой агглютинации и рак яичников. При сравнении больных раком яичников значительно больше случаев развития острого лейкоза наблюдалось у тех пациенток, которые лечились алкилирующими препаратами, включая мелфалан, чем у тех, кто не лечился. При назначении Алкерана следует взвешивать потенциальную терапевтическую пользу от применения препарата с риском развития острого лейкоза.

Тератогенность

Тератогенное действие Алкерана не изучено. Но учитывая его мутагенные свойства и структурное сходство с известными тератогенными средствами, мелфалан может быть причиной врожденных дефектов у детей пациентов, которые лечились этим препаратом.

Фертильность

У большинства женщин в период перед менопаузой Алкеран может вызвать угнетение функции яичников вплоть до возникновения аменореи.

Опыты на животных оказали негативное влияние Алкерана на сперматогенез. Не исключено, что Алкеран может вызывать временное или постоянное бесплодие у мужчин.

Инструкции по применению.

Рекомендации по безопасному применению инъекций Алкерана™. Инъекции Алкерана™ должен готовить медицинский персонал, хорошо знающий свойства препарата и требования безопасности или под тщательным наблюдением таких специалистов. Инъекции Алкерана следует готовить к применению в асептическом помещении, оборудованном комнатой с вертикальным ламинарным потоком. Если такой возможности нет, следует пользоваться специально выделенным помещением в клинике.

Персонал, готовящий или имеющий дело с инъекциями Алкерана™, должен носить защитную одежду: одноразовые перчатки из хирургического латекса или поливинилхлорида соответствующего качества (резиновые перчатки не приемлемы); хирургическую лицевую маску соответствующего качества; защитные очки, которые следует тщательно промыть водой после использования; одноразовый фартук.

В асептических условиях нужно применять другую одежду.

Разлитую жидкость должен немедленно убирать персонал в защитной одежде с помощью влажных одноразовых бумажных полотенец, которые после этого следует поместить в пакет для опасного мусора и уничтожить в соответствии с действующими нормами. Загрязненные поверхности следует вымыть большим количеством воды.

Если раствор Алкерана попал на кожу, необходимо немедленно тщательно промыть это место мылом и большим количеством холодной воды. В таких случаях целесообразно обратиться за консультацией к врачу. При попадании раствора в глаза их нужно НЕМЕДЛЕННО промыть глазным раствором хлорида натрия и сразу обратиться к врачу. Если раствор хлорида натрия отсутствует, можно использовать большой объем воды.

Уничтожение. Раствор для инъекций Алкеран следует уничтожать в соответствии с действующими нормативами. Если таких указаний нет, раствор следует уничтожить аналогично токсичным химикатам, например, путем сжигания или глубокого захоронения. Уничтожение острых предметов (таких как иглы, шприцы, наборы для инъекций и ампулы) должно происходить в жестких контейнерах с маркировкой, содержащих соответствующее предупреждение об опасности. Персонал, участвующий в уничтожении, должен знать о необходимости соблюдения мер безопасности; материал нужно уничтожить путём сжигания. Это должно происходить в соответствии с местными требованиями.

Приготовление инъекционного раствора Алкеран. Раствор Алкерана™ нужно готовить при комнатной температуре путем растворения лиофилизированного порошка в добавляемом растворителе. Следует добавить 10 мл этого вещества в один прием и немедленно начать энергично встряхивать флакон до полного растворения. Полученный раствор содержит эквивалент 5 мг/мл безводного мелфалана и примерно рН 6,5.

Раствор Алкерана имеет ограниченную стабильность, поэтому его следует готовить непосредственно перед применением. Весь неиспользованный раствор следует вылить. Готовый раствор нельзя замораживать, поскольку это может вызвать преципитацию.

При дальнейшем разведении в растворе для инфузий раствор Алкерана достаточно нестабильный, скорость распада повышается с ростом температуры. Если препарат вводится при комнатной температуре (приблизительно 25 С), общее время от приготовления раствора для инъекций до завершения инфузии не должно превышать 1,5 часа.

Если в растворенных или разбавленных растворах появляются какие-либо видимые признаки мутности или кристаллизации, препарат следует вылить.

Побочные действия, сведения о которых приведены ниже, классифицированы по органам и системам и частоте возникновения. По частоте возникновения побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто ≥ 1 на 10, часто ≥ 1 на 100 и < 1 на 10, не часто ≥ 1 на 1 000 и < 1 на 100, редко ≥ 1 на 10 000 и < 1 на 1000, очень редко < 1 на 10000, частота неизвестна (частоту нельзя определить по имеющимся данным).

Кровеносная и лимфатическая системы: очень часто – угнетение костного мозга, что приводит к лейкопении, тромбоцитопении и анемии; редко – гемолитическая анемия.

Иммунная система: редко – реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности на Алкеран, включая анафилактический шок, крапивницу, отек, кожную сыпь, зуд, не являются частыми и возникают только после начальной или последующей дозы, главным образом при внутривенном введении. Были единичные сообщения об остановке сердца в связи с подобными аллергическими реакциями.

Дыхательная система и органы грудной клетки: редко – интерстициальный пневмонит и фиброз легких (включая летальные случаи).

Желудочно-кишечный тракт: очень часто – тошнота, рвота и диарея, стоматит при применении высоких доз; редко – стоматит при применении обычных доз.

Возникновение диареи, рвоты и стоматита приводит к ограничению доз у пациентов, лечащихся высокими внутривенными дозами Алкерана в сочетании с аутотрансплантацией костного мозга. Тяжесть желудочно-кишечных нарушений можно снизить предварительным применением циклофосфамида.

Гепатобилиарная система: редко – расстройства со стороны печени от отклонений в лабораторных показателях функции печени до клинических проявлений, таких как гепатит и желтуха. Веноокклюзивные заболевания при применении высоких доз.

Кожа и подкожные ткани: очень часто – алопеция при применении высоких доз; часто – алопеция при применении обычных доз; редко – макулопапулезная сыпь и зуд.

Скелетно-мышечная система и соединительные ткани: после региональной перфузии конечностей: часто - мышечная атрофия, мышечный фиброз, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы крови; часто – синдром межфасционного пространства; неизвестная – мышечный некроз, рабдомиолиз.

Почки и мочевыделительная система: часто – временное значительное повышение уровня мочевины в крови в начале терапии Алкераном у больных миеломом, которые имеют поражение почек.

Общие нарушения: очень часто – мимолетные ощущения тепла и/или пощипывания в месте введения.

Симптомы

При острой внутривенной передозировке немедленными проявлениями являются тошнота и рвота. Также возможно повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта с развитием диареи, иногда геморрагической. Главным токсическим эффектом является угнетение костного мозга, что приводит к лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Общие

поддерживающие меры вместе с соответствующими трансфузиями крови и тромбоцитов. При необходимости больного следует госпитализировать и назначить антиинфекционные средства и препараты, стимулирующие рост клеток крови. Специфического антидота нет. В течение не менее 4 недель после передозировки необходимо тщательно контролировать показатели крови до появления признаков выздоровления.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Инъекционный Алкеран несовместим с растворами, содержащими декстрозу, поэтому рекомендуется применять только 0,9% раствор хлорида натрия.

Алкеран - антинеопластическое средство, применяют для лечения миеломы, меланомы, саркомы мягких тканей конечностей и других злокачественных новообразований.