Зоресан 100 мг №30 капсулы твердые

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 100 мг: желатиновая твердая капсула размером № 1 с непрозрачной крышечкой красного цвета и непрозрачным корпусом белого цвета, содержащая порошок от белого до почти белого цвета.

Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола. In vitro слабо угнетает карбоангидразу и химически не связан с другими противоэпилептическими лекарственными средствами.

Механизм деяния.

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, предположительно, он блокирует потенциал чувствительные натриевые и кальциевые каналы, тем самым нарушает синхронизированное нейронное возбуждение, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также обладает модулирующим эффектом на ГАМК-опосредованное ингибирование нейронов.

Фармакодинамические эффекты.

Противосудорожная активность зонисамида была оценена на разных моделях эпилепсии, в основном в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию судорог, вызванных максимальным электрошоком, ограничивает распространение судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга к подкорковым структурам, а также угнетает активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид оказывает избирательное действие в отношении приступов, очаги которых возникают в коре головного мозга.

Абсорбция.

Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, C _max в сыворотке или плазме крови достигается в течение 2-5 часов после приема. Считается, что пресистемный метаболизм незначительный. Абсолютная биодоступность оценивается примерно в 100%. Биодоступность зонисамида при пероральном приеме не зависит от еды, хотя при этом может замедляться время достижения C _max в плазме или сыворотке крови.

Величины AUC и _Cmax зонисамида возрастали почти линейно после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100–800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100–400 мг 1 раз в сутки). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышает предполагаемое исходя из принятой дозы, возможно, в связи с насыщенным связыванием зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигалось в течение 13 суток. Происходит несколько большая кумуляция, чем ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.

Распределение.

Зонисамид связывается с белками плазмы крови на 40-50%. Результаты исследований in vitro показали, что присутствие различных противоэпилептических лекарственных средств (например, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина и вальпроата натрия) не оказывает влияния на степень связывания зонисамида с белками плазмы крови. Кажущийся объем распределения у взрослых составляет около 1,1–1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение эритроциты/плазма составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 при более высоких концентрациях.

Биотрансформация.

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма – расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоил ацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирования. Зонисамид и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, не определяемые в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать свой метаболизм, отсутствуют.

Вывод.

Клиренс зонисамида, наблюдаемый в равновесном состоянии после перорального приема, составляет около 0,7 л/ч, конечный период полувыведения – около 60 часов (при отсутствии одновременного приема индукторов активности изофермента CYP3A4). Период полувыведения не зависит от дозы и повторного введения. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке крови или плазме крови в течение интервала дозирования низкие (<30%). Основным путем выведения метаболитов и неизмененного зонисамида является моча. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низкий (около 3,5 мл/мин); около 15–30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность.

Экспозиция зонисамида растет со временем вплоть до достижения равновесного состояния, наступающего примерно через 8 недель. У пациентов с большей массой тела равновесные концентрации зонисамида в сыворотке крови более низкие, но эти отличия незначительны. Возраст (≥ 12 лет) и пол не оказывают явного влияния на концентрацию зонисамида у пациентов с эпилепсией в течение периода равновесного состояния. Необходимость коррекции дозы зонисамида при применении с другими противоэпилептическими средствами, в т.ч. индукторами изофермента CYP3A4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики.

Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период, и это снижение пропорционально (log – линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс разовых доз зонисамида положительно коррелировал с клиренсом креатинина. AUC зонисамида в плазме крови была увеличена на 35% у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетика зонисамида у пациентов с нарушениями функции печени недостаточно изучена.

Пациенты пожилого возраста.

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21–40 лет) и пожилых (65–75 лет) пациентов.

Дети (5-18 лет).

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика зонисамида у детей подобна наблюдающейся у взрослых.

Противоэпилептические средства. Остальные противоэпилептические средства. Зонисамид. Код ATX N03 AХ15.

Воздействие зонисамида на ферменты системы цитохрома Р450

Изучение влияния зонисамида in vitro на микросомальное окисление в гепатоцитах человека показало отсутствие значимого влияния (<25%) препарата на активность изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2P2C9, CYP2P2C9 что в 2 раза и больше превышают терапевтические уровни. Поэтому не ожидается влияние зонисамида на фармакокинетику других лекарственных средств через механизмы, связанные с цитохромом P450, что было продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.

Потенциальное влияние зонисамида на другие лекарственные средства.

Противоэпилептические препараты.

У пациентов с эпилепсией длительный прием зонисамида в терапевтических дозировках не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.

Пероральные контрацептивы.

В клинических исследованиях с привлечением здоровых добровольцев прием зонисамида в терапевтических дозировках не влиял на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норетистерона, входивших в состав комбинированных пероральных контрацептивов.

Ингибиторы карбоангидразы.

Зонисамид у взрослых пациентов следует применять с осторожностью совместно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения фармакодинамического взаимодействия между ними (см. раздел «Особенности применения»). Зонисамид не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия между ними (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты P-gp.

Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором белка P-gp (MDR1) с IC ₅₀ , составляющим 267 мкМоль/л, из-за чего существует теоретическая возможность воздействия зонисамида на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или заканчивать лечение зонисамидом или изменять его дозу у пациентов, также принимающих лекарственные средства, являющиеся субстратами P-gp (например дигоксин, хинидин).

Потенциально возможное влияние других лекарственных средств на действие зонисамида.

В клинических исследованиях было установлено, что одновременное применение ламотриджина с зонисамидом не оказывает значительного влияния на фармакокинетику последнего. Совместное применение зонисамида с лекарственными средствами, которые могут вызвать уролитиаз, способствует росту риска образования камней в почках, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4 (восстанавливающее расщепление) и N-ацетил-трансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, индуцирующие или ингибирующие эти ферменты, могут влиять на фармакокинетику зонисамида.

• Индукторы ферментов. Воздействие зонисамида снижается при его одновременном приеме с лекарственными средствами, повышающими активность цитохрома CYP3A4, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, у пациентов, получающих противоэпилептическую терапию. Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда зонисамид добавляется к уже начатой ​​терапии, однако клинически значимые изменения концентрации препарата возможны при отмене, изменении режима дозировки или дополнительном назначении других индуцирующих CYP3A4 препаратов. При таких ситуациях может потребоваться коррекция дозы зонисамида. Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Если требуется совместное назначение с зонисамидом, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу зонисамида и других препаратов, являющихся субстратами CYP3A4.
• ингибиторы ферментов CYP3A4. Данные клинических исследований не показали значимого влияния специфических и неспецифических ингибиторов CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Применение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику зонисамида, принятого единовременно здоровыми добровольцами. Таким образом, коррекция дозировки зонисамида при его одновременном приеме с ингибиторами CYP3A4 не требуется.

Дети.

Исследование медикаментозного взаимодействия у детей не проводилось.

Действующее вещество: зонисамид.

Каждая твердая капсула содержит зонисамида 25 мг или 50 мг, или 100 мг.

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, масло касторовое гидрогенизированное;

Оболочка капсулы: желатин, очищенная вода, железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), натрия лаурилсульфат.

Исследований влияния зонисамида на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Однако, учитывая, что некоторые пациенты могут испытывать сонливость или трудности с концентрацией внимания, особенно в начале терапии или после увеличения дозы, необходимо воздерживаться от деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, как, например, управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Беременность.

Есть ограниченные данные по применению зонисамида беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Сообщалось об увеличении доли младенцев с низкой массой тела при рождении, преждевременно рожденных или младенцев с недостаточной массой тела для их гестационного возраста.

Зонисамид не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза, по мнению врача, превышает возможный риск для плода. В случае назначения зонисамида беременным женщинам они должны быть полностью уведомлены о потенциальном вреде такого лечения для плода. При необходимости терапии зонисамидом в период беременности рекомендуется применять минимальную эффективную дозу и проводить тщательный мониторинг по состоянию пациенток.

Как и в случае терапии другими противоэпилептическими препаратами, следует избегать резкой отмены зонисамида для беременных женщин из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям как для матери, так и для плода. Риск возникновения пороков развития у детей, чьи матери принимают противоэпилептические препараты, возрастает в 2-3 раза. Чаще выявляются такие пороки развития, как расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией.

Период кормления грудью.

Зонисамид проникает в грудное молоко в концентрациях, подобных его содержанию в плазме крови. В период кормления грудью препарат можно применять только в случаях, если, по мнению врача, польза от приема зонисамида для матери превосходит потенциальный риск прекращения грудного вскармливания для ребенка. При приеме препарата кормление грудью следует прекратить. В результате длительного полувыведения зонисамида грудное кормление может быть восстановлено не ранее чем через 1 месяц после его отмены.

Фертильность.

Нет доступных клинических данных о влиянии зонизамида на фертильность человека. Исследования на животных продемонстрировали изменения в показателях фертильности.

Препарат следует применять детям старше 6 лет и с массой тела более 20 кг.

Зоресан ^® показан как:

• монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;
• дополнительная терапия у взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, любому из вспомогательных веществ или сульфонамидов.

Препарат Зоресан применять перорально независимо от приема пищи.

Взрослые.

Повышение дозы и величина поддерживающей дозы.

Зонисамид можно применять в виде монотерапии или как дополнительную терапию. Доза препарата должна быть титрована с учетом клинического эффекта. Для некоторых пациентов, в частности для тех, кто не применяет препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, можно получить клинический ответ при применении низших доз.

Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых

Отмена препарата.

При необходимости прекращения терапии зонисамидом препарат следует отменять постепенно. Уменьшение дозы на 100 мг еженедельно необходимо проводить с одновременной корректировкой доз других противоэпилептических препаратов (при необходимости).

Дети (возрастом от 6 лет).

Повышение дозы и величина поддерживающих доз.

Детям от 6 лет зонисамид необходимо добавлять к ранее назначенной терапии. Доза препарата должна быть титрована с учетом клинического эффекта. У некоторых пациентов, в частности, у тех, которые не применяют препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, можно получить клинический ответ при применении низших доз.

Следует обращать внимание детей, их родителей или лиц, наблюдающих за ними, на особые указания для пациента относительно мер предотвращения теплового удара (см. раздел «Особенности применения»).

Безопасность и эффективность зонисамида у детей до 6 лет или детей с массой тела менее 20 кг не установлены. Существуют ограниченные данные по применению зонисамида у пациентов с массой тела менее 20 кг. Поэтому детей от 6 лет и массой тела менее 20 кг следует лечить с осторожностью.

Не всегда можно точно достичь рассчитанной дозы с помощью дозировки препарата. В таких случаях рекомендуется округлять рассчитанную дозу вверх или вниз до ближайшей доступной дозы Зоресана (25, 50 и 100 мг).

Отмена препарата.

В случае необходимости прекращения терапии зонисамидом следует отменять постепенно путем снижения дозы на 2 мг/кг раз в неделю.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью, поскольку данные по применению зонисамида данной категории пациентов ограничены. Может потребоваться более медленный подбор дозы зонисамида. Поскольку зонисамид и его метаболиты выводятся почками, препарат следует отменить у пациентов, у которых развивается ОПН или наблюдается клинически значимое устойчивое повышение креатинина сыворотки крови.

У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелирует с клиренсом креатинина. Плазменная AUC зонисамида повышалась на 35% у лиц с клиренсом креатинина <20 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Применение зонисамида для пациентов с печеночной недостаточностью не было изучено. Поэтому применение препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, может потребоваться более медленное титрование дозировки.

Дети.

Препарат следует применять детям старше 6 лет и с массой тела более 20 кг.

Инфекции и инвазии: пневмония, урогенитальная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: экхимоз, агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, медикаментозно-обусловленный сидром повышенной чувствительности, DRESS-синдром (сыпь с эозинофилией и системными симптомами).

Со стороны метаболизма: анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, метаболический ацидоз, почечный тубулярный ацидоз.

Со стороны психики: возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия, эмоциональная лабильность, перепады настроения, острый психоз, беспокойство, бессонница, психотические расстройства, гнев, агрессивность, суицидальные мысли и попытки самоубийства, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: атаксия, головокружение, нарушение памяти, сонливость, брадифрения (заторможенность мышления), нарушение внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, тремор, судороги, амнезия, кома, большие эпилептические приступы, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус.

Со стороны органов зрения: диплопия, закрытоугольная глаукома, боли в глазах, миопия, размытость зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, пневмонит, связанный с повышенной чувствительностью.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит, холелитиаз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, алопеция, ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, уролитиаз, гидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи.

Общие нарушения и реакции в месте введения: повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферический отек.

Лабораторные показатели: снижение уровня бикарбонатов, снижение массы тела, повышение уровня креатининфосфокиназы, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины, нарушение биохимических показателей функции печени.

Прочие: тепловой удар.

Симптомы.

Сонливость, тошнота, гастрит, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания. Поскольку зонисамид имеет длительный период полувыведения, симптомы его передозировки могут носить устойчивый характер.

Лечение.

Специфический антидот для лечения передозировки зонисамидом отсутствует. В случае установленного факта передозировки или подозрения к нему применять промывание желудка или искусственное вызывание рвоты на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Также следует проводить поддерживающую терапию, включая регулярный мониторинг показателей жизненно важных функций организма и тщательное наблюдение за состоянием пациента. Поскольку гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью, его можно рассматривать как средство лечения передозировкой.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы твердые Зоресан назначают при следующих показаниях: монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими припадками с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией, а также как дополнительная терапия у взрослых и детей старше 6 лет с парциальными эпилептическими припадками со вторичной генерализацией или без.