Золендран 4 мг 5 мл №1 раствор

По 5 мл препарата в пластиковом во флаконе, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, снаряженным крышкой флип-офф, обеспечивающим контроль первого открытия. По 1 флакону в картонной пачке.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:прозрачный бесцветный раствор.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действуя на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных на сегодняшний день ингибиторов остеокластической костной резорбции. Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком родстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластической активности, на сегодняшний день не выяснен. Исследования на животных установили, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей. Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами.

In vivo происходит ингибиция остеобластной костной резорбции, действующая на структуру микрокристаллического матрикса кости, что уменьшает рост опухоли, антиангиогенное действие (действие на сосуды, которое приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие.

In vitro происходит ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам.

Фармакокинетические характеристики не зависят от дозы продукта. После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации на 10% от пикового значения после 4 часов и <1% от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, которые не превышают 0,1% от пика до второй инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полужизни t ½α =0,24 часа и t ½β =1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t ½γ=146 часов. Не отмечена кумуляция препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней.

Золедроновая кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче выявляется 39±16% введенной дозы. Остальные препараты в основном связываются с костной тканью. Затем постепенно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками.

Общий клиренс в организме составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC). Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов. Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют.

По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р 450 человека и не подвергается биотрансформации. По данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что позволяет предполагать, что состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 5±33% клиренса креатинина, достигавшего в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (ОПН) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37% и 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с ОПН (<30 мл/мин) ограничены. Выявлено низкое родство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (около 56%) и зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бесфосфонаты. Код АТС М05В А08.

Во время клинических исследований одновременно с золедроновой кислотой часто назначали другие лекарственные средства – противоопухолевые препараты, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в ходе исследований in vitrо, золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное воздействие, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное воздействие, в результате чего может возникнуть гипокальциемия.

Следует соблюдать осторожность при назначении Золендрана и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов со множественной миеломой при введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено. Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получавших одновременное лечение Золендраном и антиангиогенными (уменьшающими кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

действующее вещество: zoledronic acid; 1 флакон (5 мл концентрата) содержат 4 мг золедроновой кислоты безводной, что соответствует 4,264 мг золедроновой кислоты моногидрата; другие составляющие: маннит (E 421), натрия цитрат дигидрат (Е 331), вода для инъекций.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Но учитывая побочные реакции во время приема препарата, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлены.

• Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
• Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Золендран вводят только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 4 мг концентрата Золендран разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Готовый раствор для инфузий Золендран вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Концентрат нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза Золендран составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневно принимать препараты кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Решение о лечении пациентов с метастатическим поражением костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, должно учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза Золендран составляет 4 мг в виде однократной инфузии. Перед введением и при введении Золендран необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии с уровнем кальция в сыворотке с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл, коррекция дозы не требуется. Перед введением Золендрана следует оценить жидкостный баланс пациента и убедиться в том, что признаки обезвоживания отсутствуют.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов со множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается на основе уровня креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта-Голта. Золендран не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). Клинические исследования применения Золендрана пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл, не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) рекомендуются следующие дозы:

* Дозы рассчитаны с предположением заданной площади под кривой «концентрация-время» (AUC)=0,66 мг/ч/л (клиренс креатинина 75 мл/мин).

Для пациентов с нарушением функции почек предполагается уменьшение дозы до уровня, при которой достигается такая AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин. После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Золендрана, при нарушении функции почек лечение следует отменить.

В ходе клинических исследований нарушение функции почек было определено следующим образом:

• для пациентов с нормальным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови (<1,4 мг/дл или <124 мкмоль/л) — повышение на 0,5 мг/дл или 44 мкмоль/л;
• для пациентов с повышенным начальным уровнем креатинина в сыворотке крови (1,4 мг/дл, или 124 мкмоль/л) — повышение на 1 мг/дл, или 88 мкмоль/л.

Во время клинических исследований терапию Золендраном восстанавливали только по возвращению уровня креатинина к начальному уровню с возможным отклонением в 10% от начальной величины. Терапию Золендраном следует восстанавливать в той же дозе, как и до прерывания лечения.

Инструкции по приготовлению меньших доз Золендрана

Дозы концентрата для раствора для инфузий в мл, соответствующие дозам Золендрана в мг:

• 4,4 мл соответствует 3,5 мг;
• 4,1 мл соответствует 3,3 мг;
• 3,8 мл соответствует 3 мг.

Необходимое количество жидкого концентрата следует развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия или 5% глюкозы для внушенной инфузии.

Особенности применения

Перед введением "Золендрана" следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, следует тщательно проверить после начала терапии золедроновой кислотой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может потребоваться кратковременная корректирующая терапия.

Нелеченные пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторую степень нарушения функции почек, поэтому требуется тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, получающие терапию "Золендраном", не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту.

Пациенты, получающие терапию "Золендраном", также не должны одновременно применять какие-либо другие бисфосфонаты.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Нарушение функции почек

Решая вопрос о применении золедроновой кислоты больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от лечения риска.

Принимая решение о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2-3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункциях, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, увеличивающие вероятность нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы применения золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткие сроки, чем было рекомендовано. Хотя при введении Золендрана в дозе 4 мг в течение менее 15 мин риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендованных дозах для предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы "Золендрана" у пациентов необходимо оценивать уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами у костей и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы. см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»).

Пациентам, у которых наблюдается ухудшение почечной функции во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению с возможным отклонением 10% от исходной величины.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, в том числе "Золендрана", на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью мг/дл, для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинином сыворотки 265 мкмоль/л, или 3 мг/дл, для пациентов с метастазами у кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузном периоде во время лечения ингибиторами AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) и ограниченными фармакокинетическими данными относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 30 мл/мин.).

Нарушение функции печени

Отсутствуют рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны только ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти наблюдался преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших бисфосфонаты, в том числе и золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими, как удаление зуба. Многие пациенты имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Пациентам, имеющим сопутствующие факторы риска (такие как рак, химиотерапия, терапия кортикостероидами, недостаточная гигиена полости рта), для начала лечения бисфосфонатами необходимо провести соответствующую стоматологическую профилактику.

При терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Стоматологическая операция может усугубить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Нет данных, чтобы определить, снижает ли риск развития остеонекроза челюсти прекращения лечения бисфосфонатами или нет. Врач должен индивидуально для каждого пациента определять пользу/штрих.

Костно-мышечная боль

В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения не были единичными. Эта категория препаратов включает и золедроновую кислоту. Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения снижалась выраженность симптомов. У этих пациентов отмечали рецидив симптомов, когда лечение восстанавливали тем же лекарственным средством или вторым бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертышные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь, у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малой вертлюги до чуть выше сверхвыростков.

Такие переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или запахе за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость необходимо обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и перенесших перелом бедренной кости.

Также сообщалось о длительном сращивании таких переломов. Вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра решают индивидуально, оценив риск и пользу.

При лечении бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о любой боли в тазу, бедре или паху, и каждого пациента с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

В течение 3 дней после применения Золендрана обычно сообщалось о гострофазных реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгию, миалгию и озноб. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней. Наиболее серьезными выявленными побочными реакциями Золендрана были нарушение почечной функции, некроз челюсти, гострофазные реакции, гипокальциемия, нарушение зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия.

Нежелательные реакции, связанные с применением Золендрана, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, могут развиваться примерно у трети пациентов.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны нервной системы: головные боли, парестезии, головокружение, вкусовые расстройства, гипостезия, гиперстезия, тремор, сонливость.

Со стороны психики: расстройства сна, беспокойство, спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: конъюнктивиты, помутнение зрения, склерит, воспаление глазницы, увеит, эписклерит.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель.

Со стороны кожи и подкожной ткани: зуд, сыпь (включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, мышечные судороги, остеонекроз челюсти (по данным клинических испытаний с экспертизой случаев некроза челюсти). Поскольку эти сообщения подлежат влиянию факторов, не представляется возможным достоверно установить причинно-следственную связь с действием лекарственного средства).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия или гипотензия; артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс; брадикардия.

Со стороны мочевыделительной системы: почечные нарушения, ОПН, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы), реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, отверждение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница.

Лабораторные показатели: гипофосфатемия, повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении золендроновой кислоты сообщалось об ухудшении функции почек. По данным, полученным в ходе регистрационных исследований золедроновой кислоты относительно предупреждения нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с Золендраном, была такой: у пациентов со множественной миеломой – 3,2%, раком простаты – 3,1%, раком молочной железы – 4,3%, раком легких и другими солидными опухолями – 3,2%.

Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предварительное нарушение функции почек, многократные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендуемого времени инфузии.

Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогрессировании почечной недостаточности и возникновении необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении/употреблении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

Случаи остеонекроза (в основном челюсти) наблюдались преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших золедроновую кислоту. Многие из этих пациентов имели проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как, например, удаление зуба. Хотя причинно-следственная связь не доказана, этим пациентам рекомендовано избегать инвазивных стоматологических процедур.

Атипичные переломы бедренной кости

В течение периода пострегистрационного маркетингового применения изредка сообщалось о следующих реакциях: острые подвертки и диафизальные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Клинический опыт терапии острой передозировки золедроновой кислотой ограничен. Отсутствуют данные об острой интоксикации при применении золедроновой кислоты. Пациентам, которым применили дозу препарата, превышающую рекомендованную, следует находиться под постоянным контролем, поскольку возможно нарушение функции почек (в том числе почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (в том числе концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показателям.

Лечение: симптоматическая терапия.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Золендран раствор используется для лечения гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.