Золедроновая кислота-Виста АС конц. д/р-ра д/инф. 4 мг/5 мл фл. 5 мл

По 5 мл у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

Концентрат для розчину для інфузій. Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакодинаміка. Золедронова кислота належить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним із найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластичної кісткової резорбції. Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібіції остеокластичної активності, на сьогодні не з’ясований. Дослідження на тваринах встановили, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток. Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості. В доклінічних дослідженнях були продемонстровані такі властивості: In vivo — інгібіція остеокластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує ріст пухлини, антиангіогенна дія (дія на судини, що призводить до зменшення кровопостачання пухлини), протибольова дія. In vitro — інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними лікарськими засобами, антиадгезивна та антиінвазивна дія. Фармакокінетика. Дані з фармакокінетики при метастазах у кістці отримані після одноразової і повторних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози лікарського засобу. Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації лікарського засобу швидко збільшуються, досягаючи піка наприкінці інфузії, далі відбувається швидке зменшення концентрації на 10% від пікового значення після 4 годин і на < 1% від пікового значення після 24 годин з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1% від піка, до другої інфузії на 28-й день. Золедронова кислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирками у 3 етапи: швидке двофазне виведення лікарського засобу із системної циркуляції з періодом напіввиведення t_½α = 0,24 год і t_½β = 1,87 год і тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t_½γ = 146 год. Не відзначено кумуляції лікарського засобу у плазмі при повторних введеннях кожні 28 днів. Золедронова кислота не піддається метаболізму і виводиться нирками у незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин у сечі виявляється 39 ± 16% введеної дози. Решта лікарського засобу в основному зв’язується з кістковою тканиною. Потім поволі відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини у системний кровотік і її виведення нирками. Загальний кліренс лікарського засобу в організмі становить 5,04 ± 2,5 л/год і не залежить від дози лікарського засобу, статі, віку, расової приналежності і маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30% наприкінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу у плазмі крові (AUC). Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і в інших бісфосфонатів. Дані з фармакокінетики золедронової кислоти у пацієнтів з гіперкальціємією і печінковою недостатністю відсутні. За даними, отриманими in vitro, золедронова кислота не інгібує фермент Р450 людини і не піддається біотрансформації; за даними експериментальних досліджень, проведених на тваринах, з калом виводиться менше 3% введеної дози, що дає можливість припускати, що стан функції печінки не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти. Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 75 ± 33% кліренсу креатиніну, що досягав у середньому 84 ± 29 мл/хв (діапазон 22–143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів, включених у дослідження. Аналіз групи пацієнтів показав, що у пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) та 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти — 37% та 72% відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою нирковою недостатністю (< 30 мл/хв) обмежені. Виявлена низька спорідненість золедронової кислоти з клітинними компонентами крові. Зв’язування з білками плазми низькі, незв’язана фракція — від 60% при 2 нг/мл до 77% при 2000 нг/мл золедронової кислоти. Особливі популяції. Діти Деякі фармакокінетичні дані щодо дітей з тяжкою формою порушення остеогенезу дають можливість припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років аналогічна такій у дорослих при застосуванні в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса, стать і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТХ М05В А08.

Під час клінічних досліджень одночасно з лікарським засобом «Золедронова кислота-Віста АС» часто призначали інші лікарські засоби: протипухлинні лікарські засоби, антибіотики, аналгетики. Жодних клінічно значущих взаємодій не відзначалося. За даними, отриманими в процесі досліджень in vitro, золедронова кислота істотно не зв’язується з білками плазми крові і не інгібує ферменти системи цитохрому Р450. Проте спеціальні клінічні дослідження щодо вивчення лікарської взаємодії не проводилися. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і аміноглікозидів, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, унаслідок чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і петльових діуретиків, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, внаслідок чого може виникнути гіпокальціємія. Слід бути обережними, призначаючи «Золедронову кислоту-Віста АС» та інші потенційно нефротоксичні лікарські засоби. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагніємії протягом лікування. У пацієнтів із множинною мієломою при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом збільшується ризик розвитку ниркової недостатності. Повідомлялося про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які отримували одночасне лікування «Золедроновою кислотою-Віста АС» та антиангіогенними лікарськими засобами (зменшують кровопостачання пухлини).

діюча речовина: zoledronic acid; 5 мл концентрату містять 4 мг кислоти золедронової безводної, що відповідає 4,264 мг кислоти золедронової моногідрату; 1 мл концентрату містить 0,8529 мг кислоти золедронової безводної (у формі золедронової кислоти моногідрату); допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію цитрат дигідрат, вода для ін’єкцій.

Безпека та ефективність застосування золедронової кислоти дітям не встановлена.

Для профілактики симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовпа, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях. Для лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової кислоти), інших бісфосфонатів або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу. Вагітність або період годування груддю.

Лікарський засіб повинні вводити тільки лікарі, які мають досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів. Перед введенням 5 мл концентрату «Золедронової кислоти-Віста АС», що містить 4 мг золедронової кислоти, розводять у 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Готовий розчин «Золедронової кислоти-Віста АС» для інфузій вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв. Концентрат «Золедронової кислоти-Віста АС» не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи. Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях. Дорослі, в тому числі пацієнти літнього віку. Рекомендована доза золедронової кислоти становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 3-4 тижні. Пацієнтам також необхідне щоденне призначення препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу. При вирішенні питання щодо лікування пацієнтів з метастатичним ураженням кісток для профілактики симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, слід враховувати, що початок ефекту від лікування настає через 2–3 місяці. Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною. Дорослі, в тому числі пацієнти літнього віку. При застосуванні лікарського засобу у зв’язку з гіперкальціємією (вміст кальцію в сироватці крові із коригуванням на альбумін ≥ 12,0 мг/дл, або 3,0 ммоль/л) рекомендоване одноразове введення 4 мг золедронової кислоти. Порушення функції нирок. Гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною. Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок можливе після ретельної оцінки ризику застосування лікарського засобу й очікуваної користі. Клінічний досвід застосування лікарського засобу пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові > 400 мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, відсутній. Пацієнтам із гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, з рівнем креатиніну в сироватці крові < 400 мкмоль/л, або < 4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна. Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях. На початку лікування пацієнтів із множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується за формулою Кокрофта-Голта. Золедронову кислоту-Віста АС не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Клінічні дослідження щодо застосування лікарського засобу пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові > 265 мкмоль/л, або ≥ 3 мг/дл, не проводилися. Пацієнтам із метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) рекомендуються такі дози лікарського засобу:

Початковий рівень кліренсу креатиніну (мл/хв)	Рекомендована доза лікарського засобу*
>60	4 мг золедронової кислоти
50–60	3,5 мг золедронової кислоти*
40–49	3,3 мг золедронової кислоти*
30–39	3 мг золедронової кислоти*

*Дози розраховані з допущенням заданої AUC = 0,66 мг•год/л (кліренс креатиніну 75 мл/хв). Для пацієнтів із порушеннями функції нирок передбачається зменшення дози до рівня, при якому досягається така ж AUC, як і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв. Після початку терапії рівень креатиніну в сироватці крові слід вимірювати перед введенням кожної дози «Золедронової кислоти-Віста АС». У разі порушення функції нирок лікування слід відмінити. У процесі клінічних досліджень порушення функції нирок було визначене таким чином: для пацієнтів із нормальним початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (< 1,4 мг/дл, або < 124 мкмоль/л) — підвищення на 0,5 мг/дл, або 44 мкмоль/л; для пацієнтів зі зміненим початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (> 1,4 мг/дл, або > 124 мкмоль/л) — підвищення на 1 мг/дл, або 88 мкмоль/л. Під час клінічних досліджень терапію «Золедроновою кислотою-Віста АС» відновлювали після повернення рівня креатиніну до початкового рівня в межах 10% початкової величини. Терапію «Золедроновою кислотою-Віста АС» слід відновлювати у тій же дозі, що й до переривання лікування. Педіатричні популяції. Безпека та ефективність застосування золедронової кислоти у дітей віком від 1 року до 17 років не з’ясована. Немає рекомендацій щодо способу застосування лікарського засобу дітям. Інструкції щодо приготування доз «Золедронової кислоти-Віста АС». Для внутрішньовенного введення. 5 мл концентрату «Золедронової кислоти-Віста АС», що містить 4 мг золедронової кислоти, слід розвести у 100 мл стерильного 0,9% розчину натрію хлориду або 5% глюкози для внутрішньовенної інфузії. Пацієнтам із порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості рекомендовані знижені дози лікарського засобу «Золедронова кислота-Віста АС». Інструкція щодо приготування знижених доз «Золедронової кислоти-Віста АС». Набрати відповідний об’єм концентрату, як вказано нижче: 4,4 мл відповідає 3,5 мг; 4,1 мл відповідає 3,3 мг; 3,8 мл відповідає 3 мг. Необхідну кількість рідкого концентрату слід розвести у 100 мл стерильного 0,9% розчину натрію хлориду або 5% глюкози для внутрішньовенної інфузії. Перед введенням «Золедронової кислоти-Віста АС» і після цього потрібно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Протягом трьох днів після застосування лікарського засобу «Золедронова кислота-Віста АС» зазвичай повідомлялося про гострофазні реакції, симптоми яких включали біль у кістках, гарячку, слабкість, артралгію, міалгію, озноб та артрити з набряками суглобів. Ці симптоми зазвичай зникають протягом декількох днів. У разі застосування «Золедронової кислоти-Віста АС» виявлено такі значущі побічні реакції: порушення ниркової функції, некроз щелепи, гострофазні реакції, гіпокальціємія, порушення зору, фібриляція передсердь, анафілаксія, інтерстиціальна хвороба легенів. Інформація про частоту небажаних реакцій при застосуванні лікарського засобу у дозі 4 мг ґрунтується головним чином на даних, отриманих при проведенні тривалої терапії. Небажані реакції, пов’язані із застосуванням «Золедронової кислоти-Віста АС», подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть розвиватися приблизно в однієї третини всіх пацієнтів. Інформація про нижчевказані побічні реакції була зібрана під час клінічних досліджень, переважно після тривалого лікування золедроновою кислотою. Побічні реакції класифіковані за частотою їх виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна оцінити, виходячи з наявних даних). З боку системи крові та лімфатичної системи: часто — анемія; нечасто — тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко — панцитопенія. З боку нервової системи: часто — головний біль; нечасто — парестезія, запаморочення, смакові розлади, гіпестезія, гіперестезія, тремор, сонливість; дуже рідко — епілептичні напади, заціпеніння та тетанія (вторинний до гіпокальціємії). З боку психіки: нечасто — занепокоєність, розлади сну; рідко — сплутаність свідомості. З боку органів зору: часто — кон’юнктивіт; нечасто — помутніння зору, склерит та запалення очниці; рідко — увеїт; дуже рідко — епісклерит. З боку шлунково-кишкового тракту: часто — нудота, блювання, анорексія; нечасто — діарея, запор, абдомінальний біль, диспепсія, стоматит, сухість у роті. З боку дихальної системи: нечасто — диспное, кашель, бронхоконстрикція; рідко — інтерстиціальна хвороба легенів. З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — свербіж, висипання (включаючи еритематозні та макулярні висипи), підвищена пітливість. З боку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини: часто — біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль; нечасто — м’язові судоми, остеонекроз щелепи; дуже рідко — остеонекроз зовнішнього слухового проходу (несприятливі реакції, типові для бісфосфонатів) та інших кісток, включаючи стегнову кістку і кістки таза. З боку серцево-судинної системи: нечасто — артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь, артеріальна гіпотензія, що спричинює синкопе та циркуляторний колапс; рідко — брадикардія, серцева аритмія (вторинна до гіпокальціємії). З боку нирок та сечостатевої системи: часто — ниркові порушення; нечасто — гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія; рідко — набутий синдром Фанконі. З боку імунної системи: нечасто — реакції гіперчутливості; рідко — ангіоневротичний набряк. Загальні порушення і реакції у місці введення: нечасто — гарячка, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання і припливи); рідко — реакції у місці ін’єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість, затвердіння), астенія, периферичний набряк, біль у грудях, збільшення маси тіла, анафілактичні реакції/шок, кропив’янка; рідко — артрит та набряки суглобів як симптоми гострофазової реакції. Лабораторні показників: дуже часто — гіпофосфатемія; часто — підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія; нечасто — гіпомагніємія, гіпокаліємія; рідко — гіперкаліємія, гіпернатріємія. Порушення функції нирок. При застосуванні лікарського засобу зафіксовано порушення функції нирок. За даними з безпеки, отриманими у процесі реєстраційних досліджень «Золедронової кислоти-Віста АС» щодо попередження небажаних явищ, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів із поширеними злоякісними захворюваннями, частота порушень функції нирок, які вважалися пов’язаними із «Золедроновою кислотою-Віста АС», була такою: множинна мієлома — 3,2%, рак простати — 3,1%, рак молочної залози — 4,3%, рак легень та інші солідні пухлини — 3,2%. Фактори, що підвищують ризик порушення функції нирок, включають дегідратацію, попереднє порушення функції нирок, багаторазові курси лікування «Золедроновою кислотою-Віста АС» або іншими бісфосфонатами, а також одночасне застосування інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії. Повідомлялося про випадки порушення функції нирок, прогресування ниркової недостатності і виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або одноразовому застосуванні золедронової кислоти у дозі 4 мг. Остеонекроз щелепи. Про випадки остеонекрозу (в основному щелепи) повідомлялося переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували «Золедронову кислоту-Віста АС». Багато хто з цих пацієнтів мав прояви місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами, такими як видалення зуба. Остеонекроз щелепи має багато встановлених факторів ризику, зокрема діагностований рак, супутня терапія (наприклад, хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (наприклад, анемія, коагулопатія, інфекції, захворювання ротової порожнини). Хоча причинно-наслідкового зв’язку не доведено, цим пацієнтам рекомендовано уникати інвазивних стоматологічних процедур. Фібриляція передсердь. У процесі рандомізованого подвійно сліпого контрольованого клінічного дослідження, в якому оцінювалася ефективність і безпека застосування золедронової кислоти пацієнткам із постменопаузним остеопорозом, загальна частота розвитку фібриляції передсердь становила 2,5% у групі пацієнток, які отримували золедронову кислоту в дозі 5 мг, і 1,9% — у групі плацебо. Причина підвищення частоти розвитку фібриляції передсердь невідома. Гострофазові реакції. Ці небажані реакції включають гарячку, міалгію, головний біль, біль у кінцівках, нудоту, блювання, діарею та артралгію, а також артрит з асоційованим опуханням суглобів, які можуть проявитися протягом перших 3 днів після інфузії «Золедронової кислоти-Віста АС». Зазначену реакцію називають грипоподібним синдромом, або синдромом після отримання лікарського засобу. Атипові переломи стегнової кістки. Протягом періоду постреєстраційного застосування рідко повідомлялося про такі реакції, як гострі підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки (небажана реакція на бісфосфонати). Побічні реакції, зумовлені гіпокальціємією. Гіпокальціємія є важливим ідентифікованим ризиком при застосуванні «Золедронової кислоти-Віста АС» за зареєстрованими показаннями. Дані клінічних та постмаркетингових досліджень свідчать про зв’язок між терапією «Золедроновою кислотою-Віста АС», повідомленнями про гіпокальціємію та розвитком вторинних серцевих аритмій. Крім того, є дані про зв’язок між гіпокальціємією і вторинними неврологічними реакціями, включаючи епілептичні напади, гіпестезію, заціпеніння та тетанію. Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через державну систему фармаконагляду.

Симптоми. Клінічний досвід терапії гострого передозування золедронової кислоти обмежений. Повідомлялося про помилкове застосування золедронової кислоти у дозі до 48 мг. Лікування. Пацієнти, яким застосували дозу лікарського засобу, що перевищує рекомендовану, повинні знаходитися під постійним медичним наглядом, оскільки може виникнути порушення функції нирок (у т. ч. ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (у т. ч. концентрацій кальцію, фосфатів і магнію). При виникненні гіпокальціємії рекомендується проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показниками. Лікування симптоматичне.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.