Зеффикс 100 мг №28 таблетки

По 14 таблеток в блистере из алюминиевой фольги, по 2 блистера в картонной упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-коричневого цвета, в форме капсулы, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки – гравировка «GX CG5».

Ламивудин – антивирусный препарат с высокой активностью против вируса гепатита В. Активной формой ламивудина является трифосфат (ТФ) ламивудина, который действует как субстрат для вирусной полимеразы вируса гепатита В. Дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется путем инкорпорации ТФ-ламивудина в ее цепочку. Нормальный метаболизм ДНК клетки ламивудина трифосфат не нарушает.

Абсорбция. Ламивудин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, его биодоступность при пероральном применении у взрослых составляет 80-85%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 час. При терапевтическом уровне доз, то есть 100 мг/сут, это составляет примерно 1,1–1,5 мкг/мл; минимальный уровень – 0,015–0,020 мкг/мл. Применение ламивудина во время еды замедляет время достижения пика концентрации в сыворотке крови и его уровень (до 47%). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудина (рассчитанного на основании фармакокинетической кривой «концентрация-время»), поэтому Зеффикс можно принимать независимо от еды.

Распределение. В терапевтических дозах фармакокинетическая кривая ламивудина имеет линейный характер, препарат очень незначительно связывается с белками крови. Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает цереброспинальной жидкости. Среднее соотношение уровней ламивудина в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови через 2–4 ч после перорального применения составляет примерно 0,12.

Метаболизм. Достоверность метаболического взаимодействия ламивудина малой учитывая низкий уровень (5-10%) печеночного метаболизма и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Воздействие других агентов на фармакокинетику ламивудина.

В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом Mate1, MATE2-K и OCT2. При совместном применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) с сульфаметоксазолом было отмечено увеличение концентрации ламивудина в плазме крови.

Ламивудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. Благодаря незначительной роли печени в выведении ламивудина лекарственное взаимодействие через ингибицию OCT1 вряд ли является клинически значимым.

Ламивудин является субстратом Pgp и BCRP, однако из-за своей высокой биодоступности маловероятно, что эти транспортеры играют значительную роль в абсорбции ламивудина. Поэтому одновременное назначение лекарственных средств, являющихся ингибиторами этих переносчиков, вряд ли повлияет на распределение и выведение ламивудина.

Воздействие ламивудина на фармакокинетику других агентов.

В исследованиях in vitro ламивудин демонстрирует отсутствие или слабую ингибицию переносчиков лекарственных средств 1В1 (OATP1B1), OATP1B3, BCRP или Pgp, Mate1, MATE2-K или Oct3. Поэтому не ожидается влияние ламивудина на плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков лекарственных средств.

В исследованиях in vitro ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 с IC50 17 и 33 мкМ соответственно, однако ламивудин в терапевтических дозах (до 300 мг, что в 3 раза выше рекомендуемой максимальной дозы при лечении ВГВ-инфекции) имеет низкий потенциал воздействия на концентрацию в плазме крови. крови субстратов OCT1 и OCT2

Вывод. Средний уровень системного клиренса ламивудина составляет в среднем 0,3 л/ч/кг. Период полувыведения – от 5 до 7 часов. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном состоянии с мочой путем гломерулярной фильтрации и активной секреции. Почечный клиренс составляет примерно 70% выведенного ламивудина.

Антивирусные препараты для системного использования. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ламивудин. Код ATX J05A F05.

Исследования по взаимодействию проводились только с участием взрослых.

Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами незначительна, поскольку ламивудин мало метаболизируется, незначительно связывается с белками плазмы крови и практически полностью выводится почками в неизмененном состоянии.

Зеффикс выводится главным образом путём активной почечной секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с препаратами, главным путем выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспортировки органических катионов, например с триметопримом. В процесс выведения других препаратов (ранитидин, циметидин) частично вовлечен этот механизм, поэтому во взаимодействие с Зеффиксом они не вступают.

Препараты, выделяемые главным образом путем активной транспортировки органических анионов или гломерулярной фильтрации, имеют малую вероятность взаимодействия с ламивудином.

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови примерно на 40%. Зеффикс не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии признаков нарушения функций почек изменять дозу Зеффикса не требуется.

При одновременном применении Зеффикса и зидовудина фиксируется умеренное увеличение пиковых плазменных концентраций Сmax (28%) зидовудина, однако площадь под кривой «концентрация-время» существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику Зеффикса.

Из-за сходства Зеффикс не следует вводить одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Кроме того, Зеффикс не следует применять вместе с какими-либо другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение раствора сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с разовой дозой 300 мг (суточная доза для ВИЧ-инфицированных взрослых) орального раствора ламивудина приводило к зависимому от дозы снижению экспозиции ламивудина (AUC) на 14 %, 32% и 36% и снижение на 28%, 52%, и 55% максимальной пиковой концентрации (Сmax) ламивудина у взрослых. Если возможно, следует избегать применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит или другие осмотические действия многоатомные или моносахаридные спирты (например ксилит, маннит, лактитол, мальтит). Следует рассмотреть более частый мониторинг вирусной нагрузки ВГВ, когда одновременное применение невозможно избежать.

При одновременном применении с альфа-интерфероном Зеффикс не вступает с ним в фармакокинетическое взаимодействие. Не наблюдалось клинически значимых побочных взаимодействий при одновременном применении Зеффикса с общеупотребительными иммуносупрессантами (например, циклоспорином А), хотя специальных исследований не проводили.

Ламивудин in vitro ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, приводя к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае сочетанного клинического применения. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому сочетанное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуют.

действующее вещество: ламивудин;

1 таблетка содержит 100 мг ламивудина;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), магния стеарат, оболочка YS-1R-17307-A (гипромелоза, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый синтетический (Е 172), оксид 2 ), макрогол 400, полисорбат 80).

Пациентов следует проинформировать, что недомогание и повышенная утомляемость были зарегистрированы во время лечения ламивудином. Клиническое состояние пациента и побочные реакции ламивудина следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Беременность

Исследования на животных с применением ламивудина показали увеличение ранних эмбриональных смертей у кроликов, но не у крыс. Показано, что плацентарный перенос ламивудина происходит у людей.

Имеющиеся данные из Антиретровирусного реестра беременности показали, что лечение более 1000 женщин в I триместре беременности и лечение более 1000 женщин во ІІ–ІІІ триместрах беременности не привело к развитию мальформаций и к влиянию на плод и новорожденного. Менее 1% этих женщин проходили лечение ВГВ-инфекции, в то время как большинство получали лечение ВИЧ-инфекции в более высоких дозах и с другими препаратами для лечения ВИЧ-инфекции. Зеффикс можно применять в период беременности, если это клинически необходимо.

Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, следует иметь в виду, что после отмены препарата возможно обострение гепатита В.

Период кормления грудью. На основании данных по лечению ВИЧ в более чем 200 пар мать/ребенок концентрации ламивудина в сыворотке младенцев, которые выращивались грудным молоком, были очень низкими (менее 4% концентрации в сыворотке матерей) и характеризовались прогрессирующим уменьшением до количеств, не поддающихся определению, когда дети, которых кормят грудью, достигают 24-недельного возраста. Общее количество ламивудина, попадающего в организм младенца при грудном кормлении, очень низкое и поэтому может приводить к экспозициям субоптимального противовирусного эффекта. Гепатит В у матери не является противопоказанием к кормлению грудью, если новорожденному будет адекватно проведена профилактика гепатита В при рождении. Нет свидетельств, что низкие концентрации ламивудина в молоке матерей приводят к побочным реакциям у младенцев при кормлении грудью. Поэтому для женщин, применяющих ламивудин против ВГВ, допускается грудное вскармливание с учетом преимущества кормления грудью и преимущества лечения для женщины. Там, где есть передача ВГВ от матери к ребенку, несмотря на адекватную профилактику, следует учесть, что лучше прекратить кормление грудью для снижения риска появления резистентных к ламивудину штаммов ВГВ у младенцев.

Фертильность

Репродуктивные исследования на животных не оказали влияние на мужскую или женскую фертильность.

Митохондриальные дисфункции

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают разную степень митохондриального повреждения, что было продемонстрировано in vitro и in vivo. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у новорожденных, подвергшихся влиянию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в постнатальный период (см. раздел «Особенности применения»).

Хронический вирусный гепатит В у взрослых на фоне репликации вируса гепатита В (ВГВ).

Зеффикс противопоказан при повышенной чувствительности к ламивудину или другим компонентам препарата.

Рекомендуемая доза Зеффикса – 100 мг 1 раз в сутки.

Пациентам, которые не могут глотать таблетки, рекомендуется применять Зеффикс в форме орального раствора.

Препарат принимать независимо от еды. Таблетку глотать целиком, запивая водой.

При лечении следует обязательно контролировать соблюдение пациентами режима терапии.

Прекращение лечения Зеффиксом возможно для пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HbeAg и HbsAg. Вопрос об отмене лечения следует рассмотреть также в случае неэффективности терапии, что проявляется рецидивом гепатита.

После прекращения терапии Зеффиксом рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления возможного рецидива заболевания.

Пациентам с декомпенсированной стадией заболевания печени прекращать лечение не рекомендуется. В настоящее время существуют ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии Зеффиксом.

Нарушение функций почек

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функций почек уровень ламивудина в сыворотке крови возрастает из-за снижения почечного клиренса. В связи с этим больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу следует снизить.

При необходимости применения дозы менее 100 мг следует применять Зеффикс в виде раствора орального (ламивудин 5 мг/мл).

Дозировка для взрослых

По данным, полученным во время лечения пациентов, находившихся на прерывистом гемодиализе (не более 4 часов 2–3 раза в неделю), после начального уменьшения дозы ламивудина в соответствии с клиренсом креатинина далее снижать дозу препарата на период гемодиализа нет необходимости.

Нарушение функций печени

По данным, полученным при лечении пациентов с нарушением функций печени, включая терминальные стадии у больных перед трансплантацией печени, нарушение функций печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина, поэтому уменьшать дозу этой группе больных нет необходимости, если только нарушение функций печени не сопровождается нарушением функций. почек.

Особенности применения

Обострение гепатита

Обострение при лечении

Спонтанные обострения при хроническом гепатите довольно распространенным явлением и характеризуются кратковременным повышением уровня АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии уровень AЛТ сыворотки может увеличиться у некоторых пациентов, тогда как уровни ДНК вируса гепатита В сыворотки снижаться. У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ сыворотки обычно не сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови билирубина или признаками печеночной недостаточности.

Субпопуляция ВГВ с пониженной чувствительностью к ламивудину (разновидность YMDD ВГВ) была определена в течение расширенной терапии. У некоторых пациентов развитие разновидности YMDD ВГВ может привести к обострению гепатита, что в первую очередь оказывается высокими уровнями АЛТ и повторным появлением ДНК ВГB (см. «Способ применения и дозы»). Пациентам, имеющим разновидность YMDD ВГВ, следует рассмотреть переход на терапию альтернативным агентом или добавление альтернативного агента, не имеющего перекрестной резистентности к ламивудину, основываясь на клинических протоколах лечения.

Обострение после прекращения лечения

Обострение гепатита наблюдается у пациентов, прекративших терапию гепатита и обычно проявляется повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и повторным появлением ДНК ВГВ. В контролируемой фазе III исследований с наблюдением за пациентами без лечения частота случаев повышения уровня АЛТ после лечения (более чем в 3 раза чем базовый) была выше у пациентов, применявших ламивудин (21%) по сравнению с получавшими плацебо (8%) . Однако доля больных, у которых после лечения были повышены уровни АЛТ, связанные с повышенными уровнями билирубина, была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. Для пациентов, применявших ламивудин, большинство случаев повышения уровней АЛТ произошло между 8 и 12 неделями после лечения. В большинстве своем показатели со временем вернулись в норму, однако некоторые случаи были летальными. Если лечение Зеффиксом прекращено, пациентов следует периодически обследовать клинически и определять уровни сывороточных функциональных тестов печени (уровней АЛТ и билирубина) не менее чем в течение четырех месяцев, а затем - в соответствии с клинической картиной.

Обострение у пациентов с декомпенсированным циррозом

Пациенты после трансплантации печени и пациенты с декомпенсированным циррозом имеют больший риск активной репликации вируса. Из-за нарушенной функции печени у этих пациентов реактивация гепатита вследствие прекращения приема ламивудина или потери его эффективности во время лечения может вызвать серьезную и даже смертельную декомпенсацию. Этих пациентов следует контролировать по клиническим, вирусологическим и серологическим параметрам, связанным с гепатитом В, функцией печени и почек и противовирусным ответом во время лечения (по крайней мере каждый месяц), и если лечение прекращено по какой-либо причине, по меньшей мере, 6 месяцев после лечение. Лабораторные показатели для мониторинга должны включать (как минимум) АЛТ сыворотки, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: антиген/антитело ВГВ и, по возможности, концентрации ДНК ВГВ в сыворотке. Пациенты, которые испытывают признаки нарушений функций печени во время или после лечения, следует контролировать соответствующим образом чаще.

Для пациентов, у которых после лечения гепатита развился рецидив болезни, нет достаточного количества данных о преимуществах повторного начала лечения ламивудином.

Митохондриальные дисфункции

Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у младенцев, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемии, нейтропении), метаболических нарушениях (гиперлипидемии). Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Неврологические нарушения могут являться транзиторными или постоянными. Любой ребенок, подвергшийся нуклеозидным или нуклеотидным аналогам внутриутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением и быть полностью обследован по поводу возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов.

Дети

Ламивудин применяли детям (возраст от 2 лет) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако, в связи с ограниченностью данных, применение ламивудина пациентам этой возрастной группы сейчас не рекомендуется.

Гепатит дельта или гепатит С

Эффективность ламивудина у пациентов, коинфицированных вирусами гепатита Дельта или гепатита С, не установлена, поэтому рекомендуется осторожность.

Иммуносупрессивное лечение

Данные о применении ламивудина пациентам с отрицательным HBeAg (инфицированным pre-core мутантом) и пациентам, одновременно получающим иммуносупрессивную терапию, включая химиотерапию онкологических заболеваний, ограничены. Таким пациентам Зеффикс следует применять с осторожностью.

Мониторинг

Во время лечения Зеффиксом следует регулярно проводить мониторинг состояния пациентов. Уровень АЛТ и ДНК ВГВ в сыворотке крови следует контролировать каждые 3 месяца, а у HBeAg-положительных пациентов показатели HBeAg следует проверять каждые 6 месяцев.

Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ

Для лечения пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и сейчас получающих или планирующих получать лечение ламивудином или комбинированную дозу ламивудина-зидовудина, доза ламивудина, предназначенная для лечения ВИЧ-инфекции (как правило, 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами), должна быть сохранена. Для пациентов с коинфекцией ВИЧ, не требующих антиретровирусной терапии, существует риск мутации ВИЧ при применении только ламивудина для лечения хронического гепатита В.

Передача гепатита В

В настоящее время данные о влиянии ламивудина на трансплацентарную передачу ВГВ ограничены. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

Пациентов следует предупредить, что лечение ламивудином не уменьшает риск передачи вируса гепатита В другим людям, поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Зеффикс не следует принимать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Частота побочных реакций и изменений лабораторных показателей (за исключением повышения уровня аланиламинотрансферазы (АЛТ) и креатининфосфокиназы (КФК)) при приеме Зеффикса была подобна таковой при приеме плацебо. головные боли, дискомфорт и боль в брюшной полости, тошнота, рвота и диарея.

Побочные реакции, описанные ниже, классифицированы по органам и системам и частоте возникновения. Частота возникновения касается только побочных реакций, которые, возможно, по меньшей мере связаны с применением Зеффикса. Применяется такая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), редко (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000) ), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту невозможно оценить из имеющихся данных).

Категории частоты, присвоенные побочным реакциям, в основном основаны на опыте клинических испытаний, включая в общей сложности 1171 пациента с хроническим гепатитом В, получавшим ламивудин в дозе 100 мг.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Неизвестно: тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма

Очень редко: лактоацидоз.

Со стороны иммунной системы

Редко: ангионевротический отек.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто повышение уровня АЛТ (см. раздел «Особенности применения»). Обострение гепатита, что первично диагностировано по повышению уровня АЛТ и возникало в течение лечения, а также после отмены ламивудина. В большинстве случаев показатели со временем снижаются, очень редко случаются летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: сыпь, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: повышение уровня КФК, мышечные расстройства, включая миалгию, судороги*.

Неизвестно: рабдомиолиз.

* - В исследованиях фазы III частота, которая наблюдалась в группе лечения ламивудином, не была больше, чем наблюдалась в группе плацебо.

Дети

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 2 до 17 лет не было выявлено новых проблем безопасности, связанных с применением препарата по сравнению со взрослыми.

Другие особые группы пациентов

У ВИЧ-инфицированных пациентов были зафиксированы случаи панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии), но четкой взаимосвязи с лечением ламивудином установлено не было. У больных хроническим гепатитом В не наблюдалось различий в частоте вышеупомянутых эффектов по сравнению с плацебо-группой.

При изучении острой токсичности в ходе опытов на животных применение ламивудина в очень высоких дозах не оказывало токсического воздействия на ни один орган. Сведения о последствиях острой передозировки людей ограничены. Летальные случаи не зафиксированы, состояние всех пациентов нормализовалось. Специфических признаков и симптомов передозировки не обнаружено.

При передозировке рекомендуется контролировать состояние больного и проводить стандартную поддерживающую терапию. Учитывая, что ламивудин диализируется, можно применять непрерывный гемодиализ, однако специальных исследований не проводили.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Высокий терапевтический потенциал препарата обусловлен действием его основного вещества – ламивудина. При попадании в организм, ламивудин склонен накапливается в клетках человечеcкого в виде активного метаболитa – ламивудина трифосфата, спососбного встраиваться в ДНК вирусов и ингибирует их развитие.

Зеффикс эффективен только в отношении вирусa гепатита B.