Эрлотиниб-Виста табл. п/о 100 мг № 30

10 таблеток по 25 мг або по 100 мг, або по 150 мг у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Основні фізико-хімічні властивості: таблетки 25 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з гравіюванням «25» на одному боці; таблетки 100 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з гравіюванням «100» на одному боці; таблетки 150 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з гравіюванням «150» на одному боці.

Фармакодинаміка. Ерлотиніб — інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту/рецептора 1 типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту/загибелі клітин. EGFR-активуючі мутації можуть призводити до постійної активації антиапоптозних та проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах, пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування АТФ у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин. Фармакокінетика. Всмоктування. Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові досягається приблизно через 4 години після перорального прийому. Дослідження з участю здорових добровольців дозволило оцінити абсолютну біодоступність лікарського засобу, що становить 59%. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі. Розподіл. Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинні тканини людини. У дослідженні з участю 4 пацієнтів (3 з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ] та 1 з раком гортані), які приймали Ерлотиніб-Віста у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день, містили у тканині ерлотиніб у середньому у концентрації 1185 нг/г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63% (діапазон від 5 до 161%) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були присутні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113% (діапазон 88–130%) рівноважної максимальної стійкої плазматичної концентрації. Зв'язування з білками плазми становить близько 95%. Ерлотиніб зв’язується з сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG). Метаболізм. Ерлотиніб метаболізується у печінці під впливом печінкових цитохромів системи цитохрому, головним чином з участю ферментів CYP3А4, меншою мірою — CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонових кислот; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової групи. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результаті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних in vitro аналізах та на in vivo моделях пухлин. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, що становлять <10% концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика є подібною фармакокінетиці ерлотинібу. Виведення. Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90%), нирками — невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9%). Менше 2% перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз з участю 591 пацієнта при застосуванні Ерлотиніб-Віста у вигляді монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведення 36,2 години. Отже, можна очікувати, що час до досягнення рівноважної плазматичної концентрації становитиме приблизно 7–8 днів. Фармакокінетика в особливих популяціях хворих. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих залежностей між прогнозованим уявним кліренсом та віком, масою тіла, статтю чи етнічною належністю пацієнта. Фармакокінетика ерлотинібу залежала від таких показників, як концентрації загального білірубіну сироватки, альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) та паління на даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні концентрації загального білірубіну і альфа-1-кислого глікопротеїну. Клінічне значення цього явища невідоме. Однак у курців спостерігається прискорений кліренс ерлотинібу, що було підтверджено в ході фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози ерлотинібу 150 мг пацієнтам, які не палять, і курцям, які палять на даний час. Середнє геометричне максимальної концентрації становило 1056 нг/мл у осіб, які не палять, і 689 нг/мл у осіб, які палять, а середнє співвідношення у осіб, які не палять та у курців — 65,2% (95% ДІ: 44,3 — 95,9; р = 0,031). Середнє геометричне AUC_0-inf становило 18726 нг год/мл у осіб, які не палять і 6718 нг год/мл у осіб, які палять, с середнім співвідношенням 35,9% (95% ДІ: 23,7 — 54,3; р < 0,0001). Середнє геометричне концентрації_{24 години} становило 288 нг/мл у осіб, які не палять, і 34,8 нг/мл у курців із середнім співвідношенням 12,1% (95% ДІ: 4,82 — 30,2; р = 0,0001). У базовому дослідженні ІІІ фази, у пацієнтів курців з недрібноклітинним раком легень, мінімальна рівноважна плазматична концентрація становила 0,65 мкг/мл (n=16), що в 2 рази нижче, ніж у пацієнтів, які палили раніше/у осіб, які не палять (1,28 мкг/мл, n=108). Це супроводжувалося збільшенням плазматичного кліренсу ерлотинібу на 24%. У дослідженні фази І з підвищенням дози з участю пацієнтів з НДКРЛ, які палили під час дослідження, фармакокінетичний аналіз у рівноважному стані показав дозопропорційне зростання експозиції ерлотинібу після збільшення дози Ерлотиніб-Віста від 150 мг до максимальної переносимої дози 300 мг. Рівноважна мінімальна плазматична концентрація після прийому дози 300 мг у тих, хто продовжує палити, у цьому дослідженні дорівнювала 1,22 мкг/мл (n=17). Враховуючи результати фармакокінетичних досліджень, тим, хто палить, рекомендується припинити палити під час застосування Ерлотиніб-Віста, оскільки інакше можливе зменшення плазматичної концентрації лікарського засобу. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у присутності опіоїдних препаратів експозиція ерлотинібу збільшувалася приблизно на 11%. Другий популяційний фармакокінетичний аналіз проводили із залученням даних щодо ерлотинібу, отримані у 204 пацієнтів з раком підшлункової залози, які приймали ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Цей аналіз показав, що коваріанти, які впливали на кліренс ерлотинібу у пацієнтів з раком підшлункової залози, були практично такими ж, як і у попередніх фармакокінетичних аналізах в умовах монотерапії. Нових ефектів коваріант виявлено не було. Одночасний прийом гемцитабіну не впливає на плазматичний кліренс ерлотинібу. Діти. Спеціальні дослідження з участю дітей не проводили. Пацієнти літнього віку. Спеціальні дослідження з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Порушення функції печінки. У пацієнтів з солідними пухлинами та помірним порушенням функції печінки (оцінка 7-9 балів за шкалою Чайлда-П'ю) середні геометричні значення AUC_0-t та C_max ерлотинібу становили 27000 нг•год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг•год/мл та 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча C_max була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. У ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу. Порушення функції нирок. Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях — менше 9% одноразової дози виводиться з сечею. У ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значущий зв'язок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну <15 мл/хв.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Ерлотиніб. Код АТX L01E B02.

Дослідження взаємодії проводили лише з участю дорослих пацієнтів. Ерлотиніб та інші субстрати CYP. Ерлотиніб є потужним інгібітором CYP1A1 і помірним потужним інгібітором CYP3А4 і CYP2С8, а також потужним інгібітором глюкуронізації UGT1A1 in vitro. Фізіологічне значення потужного інгібування CYP1A1 невідоме у зв’язку з дуже обмеженою експресією CYP1A1 у тканинах людини. При застосуванні ерлотинібу з ципрофлоксацином, помірно потужним інгібітором CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) збільшується на 39%, а максимальна концентрація (C_max) статистично достовірно не змінювалася. Подібним чином експозиція (AUC) активних метаболітів збільшується на 60% та 48% для AUC та C_max відповідно. Клінічне значення такого збільшення експозиції не встановлене. Тому необхідно бути обережними при призначенні Ерлотиніб-Віста з ципрофлоксацином або потужними інгібіторами CYP1A2 (наприклад, флувоксаміном). Якщо спостерігаються побічні реакції, пов’язані з ерлотинібом, дозу лікарського засобу можна зменшити. Попереднє лікування чи супутнє застосування Ерлотиніб-Віста не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 — мідазоламу та еритроміцину. Однак відзначалося зниження біодоступності при пероральному прийомі мідазоламу до 24%. В ході іншого клінічного дослідження було доведено, що ерлотиніб не впливає на фармакокінетику субстрату CYP3A4/2С8 паклітакселу при одночасному застосуванні. У зв’язку з цим значущі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні. Інгібування глюкуронізації може спричиняти взаємодії з лікарськими засобами, що є субстратами UGT1A1 та виводяться лише за допомогою цього метаболічного шляху. Пацієнтам з низьким рівнем експресії UGT1A1 або генетично зумовленими розладами глюкуронізації (наприклад, синдром Жильбера), можливе збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові, тому їх лікування вимагає обережності. Ерлотиніб метаболізується у печінці з участю печінкових цитохромів, переважно ферментів CYP3A4, меншою мірою — CYP1A2. Позапечінковий метаболізм з участю CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях і CYP1В1 у тканині пухлини також потенційно сприяють метаболічному кліренсу ерлотинібу. Можливі потенційні взаємодії з діючими речовинами, що метаболізуються під впливом цих ферментів або є їх індукторами чи інгібіторами. Потужні інгібітори активності CYP3А4 знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасний прийом ерлотинібу з кетоконазолом (200 мг перорально двічі на добу протягом 5 днів) — потужним інгібітором CYP3A4 — призвело до зростання експозиції ерлотинібу (на 86% AUC і на 69% C_max). Необхідно бути обережними при призначенні Ерлотиніб-Віста з потужними інгібіторами CYP3А4, зокрема протигрибковими засобами азолового ряду (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу Ерлотиніб-Віста. Потужні індуктори активності CYP3А4 збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу та рифампіцину (600 мг перорально 1 раз на добу протягом 7 днів) — потужного індуктора CYP3A4 — призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69%. За умови одночасного введення рифампіцину з одноразовою дозою 450 мг Ерлотиніб-Віста середня експозиція ерлотинібу (AUC) становить 57,5% такої після одноразового прийому Ерлотиніб-Віста у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. Слід уникати одночасного застосування Ерлотиніб-Віста та індукторів CYP3А4. Пацієнтам, які потребують супутнього лікування Ерлотиніб-Віста і потужним індуктором CYP3A4 (таким, як рифампіцин), слід розглянути підвищення дози лікарського засобу Ерлотиніб-Віста до 300 мг при ретельному спостереженні за станом пацієнта (у тому числі за функцією нирок, печінки і рівнем електролітів сироватки крові). При добрій переносимості протягом більше 2 тижнів дозу Ерлотиніб-Віста можна збільшити до 450 мг при ретельному контролі безпеки. Зниження експозиції ерлотинібу можливе при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Застосування цих засобів у комбінації з ерлотинібом вимагає обережності. За можливістю слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4. Ерлотиніб та антикоагулянти, похідні кумарину. Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотеч, у тому числі окремі випадки з летальним наслідком, при застосуванні ерлотинібу та антикоагулянтів, похідних кумарину, включаючи варфарин. Пацієнтам, які отримують антикоагулянти групи похідних кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ. Ерлотиніб та статини. При комбінованому застосуванні Ерлотиніб-Віста та статинів може підвищуватися ризик виникнення статиніндукованої міопатії, у тому числі рабдоміолізу, що спостерігається рідко. Ерлотиніб та пацієнти, які палять. Результати фармакокінетичного дослідження пацієнтів, які не палять, і тих, хто палить на даний момент, показали, що паління зменшує AUC_inf, C_max і концентрацію ерлотинібу у плазмі через 24 години у 2,8; 1,5 та 9 разів відповідно. Тому курцям потрібно радити припинити палити якнайраніше до початку лікування Ерлотинібом-Віста у зв’язку зі зниженням концентрацій ерлотинібу у плазмі крові при продовженні паління. З огляду на результати дослідження CURRENTS, не було отримано даних на користь застосування активним курцям вищої дози ерлотинібу 300 мг при порівнянні з рекомендованою дозою 150 мг. Дані з безпеки були порівнянними для доз 300 мг та 150 мг; однак спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, iнтерстиціального захворювання легень та діареї у пацієнтів, які отримують більш високі дози ерлотинібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»). Ерлотиніб та інгібітори Р-глікопротеїну. Ерлотиніб є субстратом для транспортера діючих речовин Р-глікопротеїну. Одночасне застосування Ерлотинібу-Віста та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад циклоспорину і верапамілу) може призвести до порушення розподілу та/або виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії, зокрема для центральної нервової системи, наприклад токсичний вплив, не встановлені. Необхідно бути обережними у таких ситуаціях. Ерлотиніб та лікарські засоби, що впливають на рН. Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, що впливають на рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні Ерлотиніб-Віста з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 46% та 61% відповідно. При цьому T_max чи період напіввиведення не змінювалися. При одночасному застосуванні ерлотинібу з ранітидином (300 мг), антагоністом Н₂-рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (C_max) зменшувалися на 33% і 54% відповідно. Малоймовірно, що збільшення дози ерлотинібу при одночасному прийомі з подібними лікарськими засобами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли ерлотиніб призначали за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і C_max ерлотинібу зменшувалися лише на 15% і 17% відповідно. Вплив антацидних засобів на всмоктування ерлотинібу не вивчали, однак можливе порушення всмоктування ерлотинібу, що може призвести до зниження рівня ерлотинібу у плазмі крові. Отже, комбінацій ерлотинібу з інгібіторами протонної помпи слід уникати. У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування Ерлотиніб-Віста ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози Ерлотинібу-Віста Якщо призначати ранітидин, його прийом необхідно чергувати з прийомом Ерлотиніб-Віста: лікарський засіб слід приймати щонайменше за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину. Ерлотиніб та гемцитабін. У ході дослідження Ib фази не було виявлено ні суттєвого впливу гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу, ні ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну. Ерлотиніб та карбоплатин/паклітаксел. Ерлотиніб збільшує концентрацію платини у плазмі крові. У клінічному дослідженні одночасне застосування ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призвело до статистично значущого підвищення експозиції загальної платини AUC_0–48 на 10,6%, проте це не має клінічного значення. У клінічній практиці можливі інші супутні фактори, що зумовлюють зростання експозиції карбоплатину, такі як порушення функції нирок. Значущого впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу не спостерігалося. Ерлотиніб та капецитабін. Капецитабін може зумовлювати збільшення концентрацій ерлотинібу. Після прийому ерлотинібу у комбінації з капецитабіном відзначалося статистично значуще збільшення AUC ерлотинібу та граничне збільшення C_max порівняно зі значеннями, отриманими в іншому дослідженні, в якому ерлотиніб застосовували у вигляді монотерапії. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну. Ерлотиніб та інгібітори протеасом. З огляду на механізм дії, можна очікувати, що інгібітори протеасом, у тому числі бортезоміб, впливатимуть на дію інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR), в тому числі ерлотинібу. На користь такого впливу свідчать обмежені клінічні дані та результати доклінічних досліджень, що показали деградацію EGFR під впливом протеасом.

діюча речовина: erlotinib; 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ерлотинібу гідрохлорид 27,32 мг, що еквівалентно ерлотинібу 25 мг або ерлотинібу гідрохлорид 109,27 мг, що еквівалентно ерлотинібу 100 мг, або ерлотинібу гідрохлорид 163,90 мг, що еквівалентно 150 мг ерлотинібу; допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат; плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, метакрилатний сополімер (тип А), натрію гідрокарбонат.

Безпека та ефективність застосування ерлотинібу пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Застосування Ерлотинібу-Віста дітям не рекомендується.

Недрібноклітинний рак легень. Перша лінія лікування пацієнтів із місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень з EGFR-активуючими мутаціями. Ерлотиніб-Віста також показаний для переведення на підтримуюче лікування пацієнтів із місцево поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії. Лікування місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень після неефективного проведення щонайменше однієї попередньої схеми хіміотерапії. Пацієнтам із пухлинами без EGFR-активуючих мутацій Ерлотиніб-Віста показаний, коли інші варіанти лікування не підходять для застосування. При призначенні Ерлотиніб-Віста слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності або інших клінічно значущих ефектів лікування не продемонстровано у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження. Рак підшлункової залози. Лікування метастатичного раку підшлункової залози, у комбінації з гемцитабіном. При призначенні Ерлотиніб-Віста слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності не було продемонстровано у пацієнтів із місцевопоширеним раком підшлункової залози.

Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якого компонента лікарського засобу.

Лікування Ерлотинібом-Віста повинен проводити лікар, який має досвід застосування протиракової терапії. Недрібноклітинний рак легень. Перед початком лікування Ерлотинібом-Віста пацієнтам з поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапії, необхідно провести аналіз на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR). Рекомендована доза Ерлотиніб-Віста становить 150 мг 1 раз на добу за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі. Рак підшлункової залози. Рекомендована доза Ерлотиніб-Віста становить 100 мг 1 раз на добу за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі у комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію для медичного застосування гемцитабіну, показання — рак підшлункової залози). Якщо у пацієнта протягом перших 4-8 тижнів лікування не з’являються висипання, слід розглянути питання щодо подальшої терапії лікарським засобом Ерлотиніб-Віста (див. розділ «Фармакодинаміка»). При необхідності корекції дози слід зменшувати дозу поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості застосування»). При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Порушення функції печінки. Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була приблизно однаковою у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлда-П'ю) порівнювана з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінки, необхідно проявляти обережність при застосуванні Ерлотиніб-Віста у пацієнтів з печінковою недостатністю. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу Ерлотиніб-Віста необхідно зменшити або перервати лікування. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ерлотиніб-Віста пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза/сироваткова глутамінова оксалоацетинова трансаміназа) та АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа) >5×верхньої межі норми (ВМН)) не вивчали, тому застосовувати ерлотиніб таким пацієнтам не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Порушення функції нирок. Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу у пацієнтів з порушенням функції нирок не вивчали (концентрація креатиніну сироватки у 1,5 раза більше верхньої межі норми (ВМН)). З огляду на фармакокінетичні дані корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого і середнього ступенів тяжкості не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосовувати Ерлотиніб-Віста не рекомендується пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю. Застосування пацієнтами, які палять. Паління знижує експозицію ерлотинібу на 50-60%. Максимально переносима доза Ерлотиніб-Віста для пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, які палять, становить 300 мг. Ефективність і довготривала безпека доз, що перевищують рекомендовану початкову дозу, не були встановлені для пацієнтів, які продовжують палити (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»). Таким чином особам, які продовжують палити, рекомендується припинити паління, оскільки концентрація ерлотинібу у плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять.

Оцінка безпеки застосування ерлотинібу ґрунтується на даних, отриманих від більш ніж 1500 пацієнтів, які отримали лікування щонайменше однією дозою у режимі монотерапії (150 мг), та більш ніж 300 пацієнтів, які отримували ерлотиніб у дозі 100 або 150 мг у комбінації з гемцитабіном. Інформація про поширеність побічних реакцій за даними клінічних досліджень застосування ерлотинібу як монотерапії або у комбінації з хіміотерапією наведена у нижче за ступенями, визначеними згідно з «Загальними токсикологічними критеріями» Національного інституту раку (NCI-CTC). Зареєстровані побічні реакції — це ті побічні реакції, які виникали з частотою щонайменше 10% (у групі застосування ерлотинібу) та частіше (≥ 3%) у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом, ніж у групі порівняння. Побічні реакції, які виникали в клінічних дослідженнях (див. нижче), наведено за класами систем органів (класифікація MedDRA). Критерії, які використовують для визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000). У кожній групі за частотою побічні реакції зазначено у порядку зменшення проявів. Недрібноклітинний рак легень (застосування ерлотинібу у режимі монотерапії). Перша лінія лікування пацієнтів з мутаціями EGFR. У відкритому рандомізованому дослідженні III фази (ML20650) з участю 154 пацієнтів безпека ерлотинібу у першій лінії лікування пацієнтів з НДРЛ та наявністю мутацій, що активують EGFR, була оцінена у 75 пацієнтів; нових сигналів щодо безпеки у цих пацієнтів не спостерігалося. Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом у дослідженні ML20650, були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80% та 57% відповідно), більшість із яких були 1/2 ступеня тяжкості і не вимагали втручання. Висипання і діарея 3 ступеня тяжкості спостерігалися у 9% і 4% пацієнтів відповідно. Висипання і діарея 4 ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея призвели до припинення терапії у 1% пацієнтів. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була потрібна 11% та 7% пацієнтів відповідно. Підтримуюче лікування. У двох інших подвійно сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази ВО18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) ерлотиніб застосовували як підтримуючу терапію після хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження проводили з участю загалом 1532 пацієнтів з поширеним, рецидивуючим або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини. Нових сигналів стосовно безпеки ідентифіковано не було. Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом у дослідженнях ВО18192 і BO25460, були висипання (BO18192: усіх ступенів — 49,2%, ступеня 3-6%; BO25460: усіх ступенів — 39,4%, ступеня 3–5%) та діарея (BO18192: усіх ступенів — 20,3%, ступеня 3-1,8%; BO25460: усіх ступенів — 24,2%, ступеня 3 — 2,5%). Випадків висипань та діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному з цих досліджень. Висипання і діарея призвели до дострокового припинення терапії ерлотинібом у 1% та < 1% пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192; при цьому в дослідженні BO25460 не спостерігали передчасного припинення лікування ерлотинібом у зв’язку з висипанням чи діареєю. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була необхідна 8,3% та 3% пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192 та 5,6% і 2,8% пацієнтів відповідно у дослідженні BO25460. Друга та інші лінії лікування. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні BR.21 (ерлотиніб застосовували у другій лінії терапії) найчастішими побічними реакціями були висипання (75%) і діарея (54%), більшість із яких були 1 і 2 ступеня тяжкості і минали без втручання. Висипання і діарея 3/4 ступеня тяжкості спостерігалися відповідно у 9% і 6% пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, які одержували ерлотиніб, і кожна з цих реакцій зумовила вибуття з дослідження 1% пацієнтів і корекції дози у 6% та 1% пацієнтів відповідно. У дослідженні BR.21 середній час до виникнення висипань становив 8 днів, до початку діареї — 12 днів. Висипання виникали у вигляді еритематозних та папулопустульозних висипів легкого або середнього ступеня тяжкості, що виникали або посилювалися на ділянках шкіри, відкритих для сонячного опромінення. Пацієнтам, які бувають на відкритому сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або застосовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінераловмісні). Рак підшлункової залози (одночасне застосування ерлотинібу з гемцитабіном). Найчастішими побічними реакціями у базовому дослідженні РА.3 з участю пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб у дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були втомлюваність, висипання та діарея. У групі ерлотинібу з гемцитабіном висипання і діарея 3/4 ступенів тяжкості виникали у 5% пацієнтів. Медіана часу до виникнення висипань становила 10 днів, до початку діареї — 15 днів, кожне з яких вимагало зменшення дози у 2% пацієнтів та дострокового вибуття з дослідження — до 1% пацієнтів, які отримували ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном. Нижче наведено побічні реакції, які виникали у ≥ 10% пацієнтів у дослідженнях BR.21 (лікування ерлотинібом) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотинібом плюс гемцитабін), та побічні реакції, які виникали частіше (≥ 3%), ніж у групі плацебо, в дослідженнях BR.21 (лікування ерлотинібом) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотинібом плюс гемцитабін).

Ступінь за критеріями NCI-CTC	ерлотиніб (BR.21) N = 485			ерлотиніб (PA.3) N = 259			Категорія частоти з найбільшою поширеністю
	Будь-який ступінь	3	4	Будь-який ступінь	3	4
Термін MedDRA, якому віддавалася перевага	%	%	%	%	%	%
Інфекції та інвазії Інфекції*	24	4	0	31	3	< 1	Дуже часто
З боку обміну речовин, метаболізму Анорексія Зниження маси тіла	52	8	1	- 39	2	0	Дуже часто Дуже часто
З боку органів зору Сухий кератокон’юнктивіт Кон’юнктивіт	12 12	0 < 1	0 0	-	-	-	Дуже часто Дуже часто
Психічні розлади Депресія		-		19	2	0	Дуже часто
З боку нервової системи: Нейропатія Головний біль	-	-	-	13 15	1 < 1	< 1 0	Дуже часто Дуже часто
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння Задишка Кашель	41 33	17 4	11 0	16	0	0	Дуже часто Дуже часто
З боку шлунково-кишкового тракту Діарея** Нудота Блювання Стоматит Біль у животі Диспепсія Метеоризм	54 33 23 17 11 -	6 3 2 < 1 2 -	< 1 0 < 1 0 < 1 -	48 - 22 17 13	5 - < 1 < 1 0	< 1 - 0 0 0	Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто
З боку шкіри та підшкірної клітковини Висипання*** Свербіж Сухість шкіри Алопеція	75 13 12	8 < 1 0	< 1 0 0	69 - 14	5 - 0	0 - 0	Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто
Загальні розлади та порушення у місці введення Втомлюваність Гарячка Озноб	52 -	14 -	4 -	73 36 12	14 3 0	2 0 0	Дуже часто Дуже часто Дуже часто

*Тяжкі інфекції, з нейтропенією чи без неї, включають пневмонію, сепсис та запалення підшкірної клітковини. **Може призвести до дегідратації, гіпокаліємії та ниркової недостатності. ***Висипання включають акнеформний дерматит. Відповідає відсотку, нижче зазначеного порога. Нижче наведено інші побічні реакції, у тому числі ті, що спостерігалися в інших клінічних дослідженнях, за категорією частоти.

Система організму	Дуже часто (≥ 1/10)	Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100)	Рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000)	Дуже рідко (< 1/10000)
З боку органів зору		кератит кон’юнктивіт1	зміни з боку вій2		перфорація рогівки звиразкування рогівки увеїт
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння		носова кровотеча	інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)3
З боку шлунково-кишкового тракту	діарея7	шлунково-кишкова кровотеча4,7	перфорація шлунково-кишкового тракту7
З боку печінки та жовчовивід- них шляхів	відхилення результатів функціональних печінкових тестів5			печінкова недостатність6
З боку шкіри та підшкірної клітковини	висипання	алопеція сухість шкіри1 пароніхія фолікуліт акне/ акнеформний дерматит тріщини шкіри	гірсутизм зміни з боку брів ламкість та втрата нігтів реакції з боку шкіри легкого ступеня тяжкості, такі як гіперпігмента- ція	синдром долонно-підошовної еритро-дизестезії	синдром Стівенса-Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз7
З боку нирок та сечовивідних шляхів		ниркова недостатність1	нефрит1 протеїнурія1

¹У клінічному дослідженні PA.3. ²У тому числі вростання вій, надмірний ріст та потовщення вій. ³У тому числі летальні наслідки, у пацієнтів, які отримували ерлотиніб для лікування НДКРЛ або інших поширених солідних пухлин (див. розділ «Особливості застосування»). З більшою частотою спостерігалися у пацієнтів у Японії (див. розділ «Особливості застосування»). ⁴У клінічних дослідженнях, у деяких випадках асоціювалося із супутнім застосуванням варфарину і в деяких випадках — із супутнім застосуванням НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). ⁵У тому числі підвищення рівня аланінамінотрансферази (AЛT), aспартатамінотрансферази (AСT) та білірубіну. Це було дуже поширеним у клінічному дослідженні PA.3 та поширеним у клінічному дослідженні BR.21. В основному випадки були легкого або помірного ступеня тяжкості, транзиторними за характером або пов’язані з метастазами в печінку. ⁶У тому числі летальні випадки. Фактори, що ускладнювали інтерпретацію, включали фонові захворювання печінки або одночасне застосування гепатотоксичних лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»). ⁷У тому числі летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Симптоми. Однократне пероральне застосування Ерлотиніб-Віста у дозах до 1000 мг здоровим добровольцям, та до 1600 мг пацієнтами з раком переносилося задовільно. Переносимість багатократного прийому лікарського засобу двічі на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася лише після кількох днів застосування. Згідно з даними цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні реакції: діарея, висипання та, імовірно, підвищення рівня печінкових трансаміназ. Лікування. При підозрі на передозування лікування необхідно припинити і проводити симптоматичну терапію.

Для лікарського засобу не вимагається спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.