Оцінка безпеки застосування ерлотинібу ґрунтується на даних, отриманих від більш ніж 1500 пацієнтів, які отримали лікування щонайменше однією дозою у режимі монотерапії (150 мг), та більш ніж 300 пацієнтів, які отримували ерлотиніб у дозі 100 або 150 мг у комбінації з гемцитабіном.
Інформація про поширеність побічних реакцій за даними клінічних досліджень застосування ерлотинібу як монотерапії або у комбінації з хіміотерапією наведена у нижче за ступенями, визначеними згідно з «Загальними токсикологічними критеріями» Національного інституту раку (NCI-CTC). Зареєстровані побічні реакції — це ті побічні реакції, які виникали з частотою щонайменше 10% (у групі застосування ерлотинібу) та частіше (≥ 3%) у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом, ніж у групі порівняння.
Побічні реакції, які виникали в клінічних дослідженнях (див. нижче), наведено за класами систем органів (класифікація MedDRA). Критерії, які використовують для визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).
У кожній групі за частотою побічні реакції зазначено у порядку зменшення проявів. Недрібноклітинний рак легень (застосування ерлотинібу у режимі монотерапії).
Перша лінія лікування пацієнтів з мутаціями EGFR.
У відкритому рандомізованому дослідженні III фази (ML20650) з участю 154 пацієнтів безпека ерлотинібу у першій лінії лікування пацієнтів з НДРЛ та наявністю мутацій, що активують EGFR, була оцінена у 75 пацієнтів; нових сигналів щодо безпеки у цих пацієнтів не спостерігалося.
Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом у дослідженні ML20650, були висипання і діарея (будь-якого ступеня, 80% та 57% відповідно), більшість із яких були 1/2 ступеня тяжкості і не вимагали втручання. Висипання і діарея 3 ступеня тяжкості спостерігалися у 9% і 4% пацієнтів відповідно. Висипання і діарея 4 ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея призвели до припинення терапії у 1% пацієнтів. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була потрібна 11% та 7% пацієнтів відповідно.
Підтримуюче лікування.
У двох інших подвійно сліпих, рандомізованих, плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази ВО18192 (SATURN) і BO25460 (IUNO) ерлотиніб застосовували як підтримуючу терапію після хіміотерапії першої лінії. Ці дослідження проводили з участю загалом 1532 пацієнтів з поширеним, рецидивуючим або метастатичним НДКРЛ після стандартної хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини. Нових сигналів стосовно безпеки ідентифіковано не було.
Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування ерлотинібом у дослідженнях ВО18192 і BO25460, були висипання (BO18192: усіх ступенів — 49,2%, ступеня 3-6%; BO25460: усіх ступенів — 39,4%, ступеня 3–5%) та діарея (BO18192: усіх ступенів — 20,3%, ступеня 3-1,8%; BO25460: усіх ступенів — 24,2%, ступеня 3 — 2,5%). Випадків висипань та діареї 4 ступеня тяжкості не спостерігали в жодному з цих досліджень. Висипання і діарея призвели до дострокового припинення терапії ерлотинібом у 1% та < 1% пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192; при цьому в дослідженні BO25460 не спостерігали передчасного припинення лікування ерлотинібом у зв’язку з висипанням чи діареєю. Корекція дози (переривання терапії або зниження дози) у зв’язку з висипанням та діареєю була необхідна 8,3% та 3% пацієнтів відповідно в дослідженні ВО18192 та 5,6% і 2,8% пацієнтів відповідно у дослідженні BO25460.
Друга та інші лінії лікування.
У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні BR.21 (ерлотиніб застосовували у другій лінії терапії) найчастішими побічними реакціями були висипання (75%) і діарея (54%), більшість із яких були 1 і 2 ступеня тяжкості і минали без втручання. Висипання і діарея 3/4 ступеня тяжкості спостерігалися відповідно у 9% і 6% пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, які одержували ерлотиніб, і кожна з цих реакцій зумовила вибуття з дослідження 1% пацієнтів і корекції дози у 6% та 1% пацієнтів відповідно. У дослідженні BR.21 середній час до виникнення висипань становив 8 днів, до початку діареї — 12 днів. Висипання виникали у вигляді еритематозних та папулопустульозних висипів легкого або середнього ступеня тяжкості, що виникали або посилювалися на ділянках шкіри, відкритих для сонячного опромінення. Пацієнтам, які бувають на відкритому сонці, рекомендується носити захисний одяг та/або застосовувати сонцезахисні засоби (наприклад, мінераловмісні).
Рак підшлункової залози (одночасне застосування ерлотинібу з гемцитабіном). Найчастішими побічними реакціями у базовому дослідженні РА.3 з участю пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували ерлотиніб у дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, були втомлюваність, висипання та діарея. У групі ерлотинібу з гемцитабіном висипання і діарея 3/4 ступенів тяжкості виникали у 5% пацієнтів. Медіана часу до виникнення висипань становила 10 днів, до початку діареї — 15 днів, кожне з яких вимагало зменшення дози у 2% пацієнтів та дострокового вибуття з дослідження — до 1% пацієнтів, які отримували ерлотиніб у комбінації з гемцитабіном.
Нижче наведено побічні реакції, які виникали у ≥ 10% пацієнтів у дослідженнях BR.21 (лікування ерлотинібом) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотинібом плюс гемцитабін), та побічні реакції, які виникали частіше (≥ 3%), ніж у групі плацебо, в дослідженнях BR.21 (лікування ерлотинібом) та PA.3 (комбіноване лікування ерлотинібом плюс гемцитабін).
Ступінь за критеріями NCI-CTC |
ерлотиніб (BR.21) N = 485 |
ерлотиніб (PA.3) N = 259 |
Категорія частоти з найбільшою поширеністю |
Будь-який ступінь |
3 |
4 |
Будь-який ступінь |
3 |
4 |
Термін MedDRA, якому віддавалася перевага |
% |
% |
% |
% |
% |
% |
Інфекції та інвазії Інфекції* |
24 |
4 |
0 |
31 |
3 |
< 1 |
Дуже часто |
З боку обміну речовин, метаболізму Анорексія Зниження маси тіла |
52 |
8 |
1 |
- 39 |
2 |
0 |
Дуже часто Дуже часто |
З боку органів зору Сухий кератокон’юнктивіт Кон’юнктивіт |
12 12 |
0 < 1 |
0 0 |
- |
- |
- |
Дуже часто Дуже часто |
Психічні розлади Депресія |
|
- |
|
19 |
2 |
0 |
Дуже часто |
З боку нервової системи: Нейропатія Головний біль |
- |
- |
- |
13 15 |
1 < 1 |
< 1 0 |
Дуже часто Дуже часто |
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння Задишка Кашель |
41 33 |
17 4 |
11 0 |
16 |
0 |
0 |
Дуже часто Дуже часто |
З боку шлунково-кишкового тракту Діарея** Нудота Блювання Стоматит Біль у животі Диспепсія Метеоризм |
54 33 23 17 11 - |
6 3 2 < 1 2 - |
< 1 0 < 1 0 < 1 - |
48 - 22 17 13 |
5 - < 1 < 1 0 |
< 1 - 0 0 0 |
Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто |
З боку шкіри та підшкірної клітковини Висипання*** Свербіж Сухість шкіри Алопеція |
75 13 12 |
8 < 1 0 |
< 1 0 0 |
69 - 14 |
5 - 0 |
0 - 0 |
Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто |
Загальні розлади та порушення у місці введення Втомлюваність Гарячка Озноб |
52 - |
14 - |
4 - |
73 36 12 |
14 3 0 |
2 0 0 |
Дуже часто Дуже часто Дуже часто |
*Тяжкі інфекції, з нейтропенією чи без неї, включають пневмонію, сепсис та запалення підшкірної клітковини.
**Може призвести до дегідратації, гіпокаліємії та ниркової недостатності.
***Висипання включають акнеформний дерматит.
Відповідає відсотку, нижче зазначеного порога.
Нижче наведено інші побічні реакції, у тому числі ті, що спостерігалися в інших клінічних дослідженнях, за категорією частоти.
Система організму |
Дуже часто (≥ 1/10) |
Часто (від ≥ 1/100 до < 1/10) |
Нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) |
Рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) |
Дуже рідко (< 1/10000) |
З боку органів зору |
|
кератит кон’юнктивіт1 |
зміни з боку вій2 |
|
перфорація рогівки звиразкування рогівки увеїт |
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння |
|
носова кровотеча |
інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)3 |
|
|
З боку шлунково-кишкового тракту |
діарея7 |
шлунково-кишкова кровотеча4,7 |
перфорація шлунково-кишкового тракту7 |
|
|
З боку печінки та жовчовивід- них шляхів |
відхилення результатів функціональних печінкових тестів5 |
|
|
печінкова недостатність6 |
|
З боку шкіри та підшкірної клітковини |
висипання |
алопеція сухість шкіри1 пароніхія фолікуліт акне/ акнеформний дерматит тріщини шкіри |
гірсутизм зміни з боку брів ламкість та втрата нігтів реакції з боку шкіри легкого ступеня тяжкості, такі як гіперпігмента- ція |
синдром долонно-підошовної еритро-дизестезії |
синдром Стівенса-Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз7 |
З боку нирок та сечовивідних шляхів |
|
ниркова недостатність1 |
нефрит1 протеїнурія1 |
|
|
1У клінічному дослідженні PA.3.
2У тому числі вростання вій, надмірний ріст та потовщення вій.
3У тому числі летальні наслідки, у пацієнтів, які отримували ерлотиніб для лікування НДКРЛ або інших поширених солідних пухлин (див. розділ «Особливості застосування»). З більшою частотою спостерігалися у пацієнтів у Японії (див. розділ «Особливості застосування»).
4У клінічних дослідженнях, у деяких випадках асоціювалося із супутнім застосуванням варфарину і в деяких випадках — із супутнім застосуванням НПЗП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
5У тому числі підвищення рівня аланінамінотрансферази (AЛT), aспартатамінотрансферази (AСT) та білірубіну. Це було дуже поширеним у клінічному дослідженні PA.3 та поширеним у клінічному дослідженні BR.21. В основному випадки були легкого або помірного ступеня тяжкості, транзиторними за характером або пов’язані з метастазами в печінку.
6У тому числі летальні випадки. Фактори, що ускладнювали інтерпретацію, включали фонові захворювання печінки або одночасне застосування гепатотоксичних лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).
7У тому числі летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.