Эндоксан® 200 мг пор. д/ин. 200 мг фл.

По 200 мг або 500 мг, або 1 г порошку у флаконі з прозорого безбарвного скла. По 1 флакону з порошком у картонній коробці. Для лікарського засобу ЕНДОКСАН^® 200 мг додатково: по 10 картонних коробок у бандеролі з плівки.

Порошок для розчину для ін'єкцій. Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору кристалічна речовина.

Фармакодинаміка. Циклофосфамід — це антинеопластичний засіб класу оксазафосфоринів. Він споріднений з азотистим іпритом. Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активація відбувається in vivo головним чином за допомогою мікросомальних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідроксициклофосфамід, який знаходиться у рівновазі з його таутомером — альдофосфамідом. Ці таутомери піддаються частково спонтанній, частково ферментній конверсії в неактивні та активні метаболіти (особливо фосфораміду іприт і акролеїн). Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілувальними метаболітами і ДНК. Це алкілування призводить до розриву та перехресного з'єднання поперечних зв'язків ниток ДНК та ДНК-білків. У клітинному циклі сповільнюється перебіг фази G2. Цитотоксична дія не специфічна для фази клітинного циклу, але специфічна для всього клітинного циклу. Акролеїн не має антинеопластичної активності, однак він відповідає за уротоксичну побічну дію. Крім того, обговорюється імуносупресивна дія циклофосфаміду. Не можна виключати перехресну резистентність, особливо із цитостатиками подібної структури, такими як іфосфамід, а також з іншими алкілувальними речовинами. Фармакокінетика. Рівні у крові після внутрішньовенного і перорального застосування є біоеквівалентними. Всмоктування Циклофосфамід майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. У людини після разової внутрішньовенної ін'єкції радіоактивно міченого циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниження концентрації циклофосфаміду і його метаболітів у плазмі, але рівні, які можна визначити у плазмі крові, зберігаються аж до 72 годин. Біотрансформація В умовах in vitro циклофосфамід неактивний. Біоактивація відбувається лише в організмі. У пацієнтів із порушенням функції печінки біотрансформація циклофосфаміду уповільнена. У зв'язку з цим у випадках патологічно зниженої активності холінестерази спостерігається подовження періоду напіввиведення препарату із сироватки крові. Циклофосфамід був виявлений у спинномозковій рідині та грудному молоці. Циклофосфамід та його метаболіти перетинають плацентарний бар'єр. Виведення Час напіввиведення циклофосфаміду із сироватки крові становить у середньому 7 годин у дорослих і 4 години — у дітей. Циклофосфамід самостійно майже не зв'язується з білками, хоча його метаболіти зв'язані з білками плазми крові приблизно на 50%. Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважно нирками. При нирковій недостатності необхідно регулювати дозу. Загальною рекомендацією є зменшення дози на 50% при рівні гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв. Рекомендується зменшити дозу на 25% при рівні білірубіну в сироватці крові 3,1−5 мг/100 мл. Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв'язок Після внутрішньовенного введення у високих дозах у рамках алогенної трансплантації кісткового мозку концентрація у плазмі крові нативного циклофосфаміду демонструє лінійну кінетику I порядку. Збільшення дози в одного пацієнта у 8 разів не змінювало фармакокінетичні параметри нативного циклофосфаміду. Менше 15% введеної дози виділяється з сечею у незміненому вигляді. Однак порівняно з традиційною терапією циклофосфамідом це призводить до збільшення неактивних метаболітів, що вказує на насичення активуючих ферментних систем, а не ланок метаболізму, які ведуть до їх інактивації. Протягом багатоденної терапії у високих дозах зменшується площа під кривою концентрація/час у плазмі крові початкової сполуки, швидше за все внаслідок аутоіндукції метаболічної активності мікросомальних ферментів.

Антинеопластичні засоби. Алкілувальні сполуки. Аналоги азотистого іприту. Циклофосфамід. Код АТХ L01A А01.

При запланованому супутньому або послідовному застосуванні інших речовин або видів терапії, що збільшують імовірність або тяжкість токсичного впливу (унаслідок фармакодинамічної або фармакокінетичної взаємодії), необхідно ретельно оцінити очікувану користь та ризики у кожному окремому випадку. За пацієнтами, які проходять комбіноване лікування, необхідно пильно спостерігати на випадок виникнення ознак токсичності, щоб своєчасно вжити заходів. За пацієнтами, які отримують циклофосфамід та препарати, що послаблюють його активацію, слід ретельно спостерігати щодо можливого зменшення терапевтичної ефективності та необхідності корекції дози. Загалом за пацієнтами слід спостерігати на предмет посиленої/зменшеної терапевтичної ефективності та/або підвищення частоти та тяжкості побічних ефектів речовини, що вступає у взаємодію. Може потребуватися корекція дози. Взаємодії, що негативно впливають на фармакокінетику циклофосфаміду та його метаболітів Зменшена активація циклофосфаміду може зменшувати ефективність терапії циклофосфамідом. До речовин, що уповільнюють активацію циклофосфаміду і, таким чином, зменшують ефективність циклофосфаміду, належать: апрепітант; бупропіон; бусульфан: відзначалося, що на додаток до зменшеної активації циклофосфаміду кліренс циклофосфаміду знижувався і період напіввиведення подовжувався у пацієнтів, які приймали високі дози циклофосфаміду менше ніж через 24 години після прийому високої дози бусульфану; ципрофлоксацин: повідомлялося, що на додаток до зменшеної активації циклофосфаміду при застосуванні перед терапією циклофосфамідом (що використовується для підготовки до трансплантації кісткового мозку) ципрофлоксацин призводив до рецидиву основного захворювання; хлорамфенікол; флуконазол; ітраконазол; прасугрел; сульфонаміди; тіотепа: відзначалося значне пригнічення біоактивації препаратом тіотепа при високодозовій хіміотерапії, якщо тіотепу застосовували за 1 годину до введення циклофосфаміду. Збільшення концентрації цитотоксичних метаболітів, що призводить до зростання частоти і тяжкості побічних ефектів, можливе при застосуванні таких препаратів: алопуринол; хлоралгідрат; циметидин; дисульфірам; гліцеральдегід; індуктори печінкових та позапечінкових мікросомальних ферментів людини (наприклад, ферментів цитохрому Р450): можуть підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. Слід враховувати можливість стимуляції печінкових та позапечінкових мікросомальних ферментів у випадку попереднього або супутнього застосування речовин, здатних призводити до підвищення активності цих ферментів, таких як рифампін, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн, звіробій та кортикостероїди; інгібітори протеази: супутнє застосування інгібіторів протеази може підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. Застосування схем, в основі яких лежить застосування інгібіторів протеази, як встановлено, супроводжується більшою частотою інфекцій та нейтропенії у пацієнтів, які приймають циклофосфамід, доксорубіцин та етопозид («CDЕ-схема»), порівняно з тими, хто застосовує схеми на основі ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ). Ондансетрон Повідомлялося про фармакокінетичну взаємодію між ондансетроном та високими дозами циклофосфаміду, що призводило до зменшення AUC циклофосфаміду. Фармакодинамічні взаємодії та взаємодії з невідомим механізмом, що негативно впливають на застосування циклофосфаміду Комбіноване або послідовне застосування циклофосфаміду та інших препаратів із подібними токсичними ефектами може призвести до комбінації (посилення) токсичних ефектів. Підвищена гемотоксичність та/або імуносупресія можуть виникати у випадку комбінованої дії циклофосфаміду та таких препаратів, як: інгібітори ангіотензинперетворювального фарменту (АПФ): інгібітори АПФ можуть спричинити лейкопенію; наталізумаб; паклітаксел: посилення гемотоксичності відзначалося при застосуванні циклофосфаміду після інфузії паклітакселу; тіазидні діуретики; зидовудин. Підвищена кардіотоксичність може виникати внаслідок комбінованої дії циклофосфаміду та, наприклад, таких препаратів: антрацикліни; цитарабін; пентостатин; променева терапія зони серця; трастузумаб. Підвищена легенева токсичність може виникати при комбінованому ефекті циклофосфаміду та, наприклад, таких препаратів: аміодарон; ГКСФ, ГМКСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор): повідомлялося про підвищений ризик легеневої токсичності у пацієнтів, які отримували цитотоксичну хіміотерапію, що включала циклофосфамід та ГКСФ або ГМКСФ. Підвищена нефротоксичність може виникати у результаті комбінованого ефекту циклофосфаміду та, наприклад, таких препаратів: амфотерицин В; індометацин: гостра водна інтоксикація відзначалася при супутньому застосуванні індометацину. Посилення інших токсичних впливів: азатіоприн: підвищений ризик гепатотоксичності (некроз печінки); бусульфан: повідомлялося про підвищення частоти венооклюзійної хвороби печінки та мукозиту; інгібітори протеази: підвищення частоти мукозиту; алопуринол та гідрохлоротіазид: посилений мієлосупресивний ефект. Інші взаємодії Алкоголь Знижена протипухлинна активність спостерігалася у тварин із пухлинами при споживанні етанолу (алкоголю) та супутньому пероральному введенні малих доз препаратів циклофосфаміду. У деяких пацієнтів алкоголь може посилювати зумовлені циклофосфамідом блювання та нудоту. Етанерцепт У пацієнтів із гранулематозом Вегенера додавання етанерцепту до стандартної терапії, у тому числі циклофосфамідом, супроводжувалося більшою частотою нешкірних солідних злоякісних новоутворень. Метронідазол Гостра енцефалопатія відзначалася у пацієнтів, які отримували циклофосфамід та метронідазол. Причинно-наслідковий зв'язок нез'ясований. У дослідженні на тваринах застосування комбінації циклофосфаміду із метронідазолом супроводжувалося підвищенням токсичності циклофосфаміду. Тамоксифен Супутнє застосування тамоксифену та хіміотерапії посилює ризик тромбоемболічних ускладнень. Взаємодії, що впливають на фармакокінетику та/або дію інших препаратів Бупропіон Метаболізм циклофосфаміду за участю CYP2B6 може пригнічувати метаболізм бупропіону. Активація бупропіону може знизитися, що призводить до зниження ефективності. Кумаринові препарати Посилення (підвищений ризик кровотечі) та послаблення (зменшена антикоагулянтна активність) дії варфарину спостерігалося у пацієнтів при застосуванні варфарину із циклофосфамідом. Циклоспорин Зниження сироваткових концентрацій циклоспорину відзначалося у пацієнтів, які застосовували комбінацію циклофосфаміду із циклоспорином, порівняно з пацієнтами, які отримували лише циклоспорин. Така взаємодія призводить до збільшення частоти реакції «трансплантат проти хазяїна». Деполяризуючі міорелаксанти Лікування циклофосфамідом призводить до вираженого та стійкого інгібування активності холінестерази. Це може подовжувати нейром'язову блокаду, спричинену сукцинілхоліном. При супутньому застосуванні деполяризуючих міорелаксантів (наприклад, сукцинілхоліну) може виникати тривале апное. Якщо пацієнт отримував циклофосфамід протягом 10 днів, перед загальною анестезією слід попередити анестезіолога. Дигоксин, β-ацетилдигоксин Повідомлялося, що цитотоксична терапія порушувала кишкове всмоктування дигоксину та β-ацетилдигоксину у формі таблеток, що призводило до зниження терапевтичної ефективності цих препаратів. Вакцини Імуносупресивна дія циклофосфаміду може послабити відповідь організму на вакцинацію. Застосування живих вакцин може призводити до інфекцій, індукованих вакцинами. Верапаміл Повідомлялося, що застосування цитотоксичних препаратів порушувало кишкове всмоктування верапамілу для перорального застосування, що може порушувати терапевтичну ефективність верапамілу. Сульфонілсечовина При одночасному застосуванні може посилюватися глюкозознижувальний ефект сульфонілсечовини.

Рекомендації щодо підбирання дози та застосування препарату для лікування дітей та підлітків такі, як і для дорослих пацієнтів.

ЕНДОКСАН^® призначений для застосування у хіміотерапії перерахованих нижче пухлин у комбінації з іншими антинеопластичними засобами: індукція ремісії і консолідуюча терапія при гострому лімфобластному лейкозі; індукція ремісії при хворобі Ходжкіна; неходжкінські лімфоми (залежно від гістологічного типу і від стадії захворювання також у вигляді монотерапії); хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) після відсутності ефективності стандартної терапії (хлорамбуцил/преднізон); індукція ремісії при плазмоцитомі (також у комбінації з преднізоном); ад'ювантна терапія раку молочної залози після резекції пухлини або мастектомії; паліативна терапія поширеного раку молочної залози; поширений рак яєчників; дрібноклітинний рак легенів; саркома Юїнга; нейробластома; рабдоміосаркома у дітей; остеосаркома. Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при: тяжких апластичних анеміях − у вигляді монотерапії або у комбінації з антитромбоцитарним глобуліном; гострому мієлоїдному і гострому лімфобластному лейкозі − у комбінації з опроміненням усього тіла або бусульфаном; хронічному мієлоїдному лейкозі − у комбінації з опроміненням усього тіла або бусульфаном. Прогресуючі аутоімунні захворювання: тяжкі прогресуючі форми люпус-нефриту і гранулематозу Вегенера.

ЕНДОКСАН^® протипоказаний при: підвищеній чутливості до циклофосфаміду, його метаболітів або до інших компонентів лікарського засобу; тяжких порушеннях функцій кісткового мозку (мієлосупресія, особливо у пацієнтів, які перед тим проходили лікування цитотоксичними препаратами та/або радіотерапією); запаленні сечового міхура (цистит); непрохідності сечовидільних шляхів; активних інфекціях; вагітності або годуванні груддю. Загальні протипоказання для проведення алогенної трансплантації кісткового мозку, такі як верхня вікова межа 50−60 років, контамінація кісткового мозку метастазами злоякісних (епітеліальних) пухлин, а також відсутність HLA -ідентичності із запланованим донором у разі хронічного мієлоїдного лейкозу, що необхідно ретельно з'ясувати до початку підготовчої терапії лікарським засобом ЕНДОКСАН^®.

Дозування слід підбирати для кожного пацієнта індивідуально. Нижченаведені рекомендації щодо дозування стосуються і дітей, і дорослих. Індукція ремісії і консолідаційна терапія при гострому лімфоцитарному лейкозі Циклофосфамід застосовують дітям і дорослим залежно від різних груп ризику у рамках різних комплексів поліхіміотерапії. Типове дозування з метою індукції ремісії і проведення консолідаційної терапії у дорослих становить 650 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) циклофосфаміду внутрішньовенно, наприклад у комбінації з цитарабіном і меркаптопурином. Хронічний лімфоцитарний лейкоз  600 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 6-й у комбінації з вінкристином і преднізоном або 400 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у дні 1-й та 5-й, також у комбінації з вінкристином і преднізоном, повторювати кожні 3 тижні. Хвороба Ходжкіна 650 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у дні 1-й та 8-й у комбінації з вінкристином, прокарбазином і преднізоном («COPP-протокол»). Неходжкінські лімфоми Циклофосфамід можна застосовувати при неходжкінських лімфомах (НХЛ) залежно від гістологічного типу і стадії захворювання у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними лікарськими препаратами. Далі наведена стандартна терапія для неходжкінських лімфом з низьким і середнім/високим ступенями малігнізації: НХЛ з низьким ступенем малігнізації: 600−900 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у вигляді монотерапії або у комбінації з кортикостероїдами; повторювати кожні 3−4 тижні; НХЛ з середнім чи високим ступенем малігнізації: 750 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у день 1-й у комбінації з доксорубіцином, вінкристином і преднізоном («CHOP-протокол»); повторювати кожні 3−4 тижні. Плазмоцитома 1000 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з преднізоном; повторювати кожні 3 тижні. Прикладом поліхіміотерапії, ефективність якої доведена для лікування плазмоцитоми, є так званий «VBMCP-протокол», який наводиться нижче: 400 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з мелфаланом, кармустином, вінкристином і преднізоном; повторювати кожні 5 тижнів. Рак молочної залози Циклофосфамід слід застосовувати для ад'ювантної і паліативної терапії раку молочної залози у комбінації з іншими цитостатиками. Далі для прикладу наведено два протоколи, ефективність яких доведена: «CMF-протокол»: 600 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у дні 1-й та 8-й у комбінації з метотрексатом і 5-фторурацилом; повторювати кожні 3−4 тижні. «CAF-протокол»: 500 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з доксорубіцином і 5-фторурацилом; повторювати кожні 3−4 тижні. Поширений рак яєчників 750 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з цисплатином; повторювати кожні 3 тижні. 500−600 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з карбоплатином; повторювати кожні 4 тижні. Дрібноклітинний рак легенів Циклофосфамід слід застосовувати у комбінації з іншими антинеопластичними лікарськими засобами. Як приклад ефективної поліхіміотерапії нижче наводиться так званий «CAV-протокол»: 1000 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з доксорубіцином і вінкристином; повторювати кожні 3 тижні. Саркома Юїнга Прикладом поліхіміотерапії, ефективність якої при саркомі Юїнга доведена, є наведений нижче «VACA-протокол»: 500 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно 1 раз на тиждень у комбінації з вінкристином, доксорубіцином та актиноміцином D. Остеосаркома Циклофосфамід слід застосовувати у рамках комплексної поліхіміотерапії для неоад'ювантної (передопераційної) та ад'ювантної (післяопераційної) терапії. Далі наведено протокол Мультиінституціонального дослідження остеосаркоми (МІОS) як приклад ад'ювантної терапії: 600 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно на добу у день 2-й на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й і 42-й тижні лікування у комбінації з блеоміцином, актиноміцином D, доксорубіцином, цисплатином і метотрексатом. Нейробластома Залежно від стадії захворювання і віку пацієнта циклофосфамід слід застосовувати у рамках різних хіміотерапевтичних протоколів. Прикладом комбінованої терапії поширеної нейробластоми є наведений нижче «OPEC-протокол»: 600 мг/м² ППТ циклофосфаміду внутрішньовенно у день 1-й у комбінації з вінкристином, цисплатином і теніпозидом; повторювати кожні 3 тижні. Рабдоміосаркома у дітей Циклофосфамід слід застосовувати залежно від стадії захворювання і гістологічного типу у різних протоколах комплексної поліхіміотерапії. Типове дозування для пацієнтів на стадії III (після операції наявний макроскопічний залишок пухлини) і IV (віддалені метастази) становить 10 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно протягом 3 послідовних днів з багаторазовим повторенням у комбінації з вінкристином та актиноміцином D («VAC-протокол»). Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при гострому мієлоїдному і гострому лімфобластному лейкозах 60 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно на добу 2 дні поспіль у комбінації з опроміненням усього тіла чи бусульфаном. Примітка: належний вибір компонентів терапії для комбінації з циклофосфамідом потребує спеціальних знань, оскільки результати лікування можуть суттєво відрізнятися при застосуванні різних комбінацій залежно від основного захворювання і його стадії. Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при хронічному мієлоїдному лейкозі 60 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно на добу 2 дні поспіль у комбінації з опроміненням усього тіла чи бусульфаном. Примітка: при хронічному мієлоїдному лейкозі обидві можливі комбінації компонентів циклофосфаміду призводять до схожих результатів терапії. Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при тяжкій апластичній анемії Нижченаведені рекомендації щодо дозування діють для підготовки без опромінення усього тіла, від якого зазвичай відмовляються при тяжкій апластичній анемії: 50 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно на добу 4 дні поспіль у вигляді монотерапії або у комбінації з антитимоцитарним глобуліном. При наявності анемії Фанконі добову дозу необхідно зменшити з 50 до 35 мг/кг маси тіла циклофосфаміду внутрішньовенно на добу 4 дні поспіль. Тяжкі прогресуючі форми люпус-нефриту та гранулематозу Вегенера Початкова доза 500−1000 мг/м² ППТ внутрішньовенно. Порушення функції нирок У пацієнтів із порушеннями функції нирок, особливо у пацієнтів із тяжкими порушеннями ниркової функції, знижена ниркова екскреція може призводити до підвищення рівнів циклофосфаміду та його метаболітів у плазмі крові. Це може спричиняти підвищену токсичність, що слід враховувати при визначенні дозування для таких пацієнтів. При порушенні функції нирок рекомендується зниження дози приблизно на 50% при швидкості гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв. Циклофосфамід та його метаболіти виводяться за допомогою діалізу, хоча може спостерігатися різниця у кліренсі залежно від системи діалізу, яку використовують. Для пацієнтів, яким потрібен діаліз, слід узгодити інтервал часу між застосуванням лікарського засобу ЕНДОКСАН^® та сеансом діалізу (див. розділ «Особливості застосування»). Порушення функції печінки Тяжкі порушення функції печінки можуть супроводжуватися зниженою активацією циклофосфаміду. Це може впливати на ефективність лікування препаратом ЕНДОКСАН^®, що слід враховувати при виборі дози та інтерпретації відповіді на обрану дозу. При порушенні функції печінки рекомендується зниження дози приблизно на 25% при рівні білірубіну сироватки крові від 3,1 до 5 мг/100 мл. Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку

Кількість лейкоцитів (мкл)	Кількість тромбоцитів (мкл)	Дозування
> 4000	> 100000	100% від запланованої дози
4000−2500	100000−50000	50% від запланованої дози
< 2500	< 50000	Підбирання дози до нормалізації показників або прийняття окремого рішення

Пацієнти літнього віку Пацієнтам літнього віку лікарський засіб ЕНДОКСАН^® слід застосовувати з особливою обережністю у зв'язку із більш високою частотою погіршення функції печінки, нирок, серця або інших органів, а також наявності супутніх захворювань та застосування інших лікарських засобів у цій групі пацієнтів. У зв'язку із цим потрібен посилений моніторинг на предмет розвитку токсичних ефектів, також може потребуватися корекція дози. Спосіб застосування Введення лікарського засобу ЕНДОКСАН^® має здійснюватися лише лікарями із досвідом у галузі онкології/ревматології або під їх наглядом. Дози, тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від відповідних терапевтичних показань, схеми комбінованої терапії, що застосовується, загального стану здоров'я пацієнта, функцій органів, а також лабораторних показників (особливо аналізів крові). У разі застосування лікарського засобу у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами із подібними рівнями токсичності може бути необхідним зменшити дозу або подовжити інтервали, протягом яких препарат не застосовується. Можна розглянути питання про призначення засобів стимуляції гематопоезу (колонієстимулювальних факторів та стимуляторів еритропоезу) для зниження ризику виникнення мієлосупресивних ускладнень та/або полегшення застосування необхідних доз. Обструкцію сечовивідних шляхів, запалення сечового міхура, інфекції та порушення балансу електролітів необхідно виключити та/або вилікувати до початку терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Під час застосування лікарського засобу ЕНДОКСАН^® або негайно після того пацієнтам необхідно споживати або одержати інфузії належної кількості рідини, щоб індукувати діурез і, таким чином, знизити ризик токсичного впливу на сечовивідні шляхи. У зв'язку із цим препарат слід застосовувати вранці (див. розділ «Особливості застосування»). Протягом лікування пацієнтам не слід їсти грейпфрути або пити грейпфрутовий сік, оскільки це може знизити ефективність циклофосфаміду. Під час лікування лікарським засобом ЕНДОКСАН^® слід регулярно робити аналіз крові та сечового осаду (див. розділ «Особливості застосування»). ЕНДОКСАН^® вводять внутрішньовенно у вигляді болюсної ін'єкції або короткої інфузії. Внутрішньовенно препарат бажано вводити у вигляді інфузії. Щоб знизити ризик розвитку небажаних реакцій, які вважають залежними від швидкості введення лікарського засобу (наприклад набряк обличчя, головний біль, закладеність носа, відчуття печіння на волосяній частині голови), ЕНДОКСАН^® у вигляді ін'єкції або інфузії слід вводити дуже повільно. Тривалість інфузії також має відповідати об'єму та типу рідини-носія, яку планується вводити. Тривалість інфузії може становити від 30 хвилин до 2 годин. Для парентерального застосування у вигляді безпосередньої болюсної ін'єкції лікарський засіб ЕНДОКСАН^® слід відновити за допомогою фізіологічного розчину (0,9% натрію хлориду). У разі відновлення лікарського засобу ЕНДОКСАН^® водою утворюється гіпотонічний розчин, який не можна вводити безпосередньо. Для застосування у вигляді інфузії препарат ЕНДОКСАН^® відновлюють у стерильній воді або фізіологічному розчині та додають до рекомендованого розчину для інфузій. Перед застосуванням лікарський засіб потрібно оглянути на предмет видимих сторонніх часток та зміни забарвлення, якщо розчин та ємність, в якій він знаходиться, дають таку можливість. Перед внутрішньовенним введенням речовина повинна повністю розчинитися. Приготування розчину Для приготування 2% ізотонічного розчину додають відповідний об'єм фізіологічного розчину до сухої речовини (10 мл фізіологічного розчину до лікарського засобу ЕНДОКСАН^® 200 мг, 25 мл — до лікарського засобу ЕНДОКСАН^® 500 мг і 50 мл — до препарату ЕНДОКСАН^® 1 г). Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванні після додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється одразу ж і повністю, рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин. При короткотерміновому внутрішньовенному вливанні розчин препарату ЕНДОКСАН^® додають до розчину Рінгера, фізіологічного розчину або розчину глюкози до загального об'єму приблизно 500 мл.

Наведені нижче побічні реакції спостерігалися під час постмаркетингового спостереження. Реакції представлені за класами систем органів згідно з MedDRA та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Клас системи органів	Побічна реакція	Частота
Інфекції та інвазії	Інфекції1 Пневмонії2 Сепсис1 Септичний шок	Часто Нечасто Нечасто Дуже рідко
Новоутворення, доброякісні, злоякісні та невизначеного характеру (включаючи кісти та поліпи)	Вторинні пухлини4 Гострий лейкоз Мієлодиспластичний синдром Рак сечового міхура Рак сечівника Синдром лізису пухлини Лімфоми Прогресування основних злоякісних захворювань Саркоми Нирковоклітинна карцинома Перехідно-клітинна карцинома ниркової миски Рак щитовидної залози Канцерогенні ефекти у потомства	Рідко Рідко Рідко Рідко Рідко Дуже рідко Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
З боку крові та лімфатичної системи	Мієлосупресія Лейкопенія Нейтропенія Тромбоцитопенія Агранулоцитоз Анемія Панцитопенія Зниження рівня гемоглобіну Фебрильна нейтропенія Нейтропенічна лихоманка Синдром дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції Гемолітичний уремічний синдром Гранулоцитопенія Лімфопенія	Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Дуже часто Часто Часто Дуже рідко Дуже рідко Частота невідома Частота невідома
З боку імунної системи	Імуносупресія Реакції гіперчутливості Анафілактичний шок Анафілактичні/анафілактоїдні реакції2	Дуже часто Нечасто Дуже рідко Дуже рідко
З боку ендокринної системи	Cиндром неадекватної секреції антидіуретичного гормону Водна інтоксикація	Дуже рідко Частота невідома
З боку метаболізму та харчування	Анорексія Дегідратація Гіпонатріємія Затримка рідини Зміни рівня глюкози у крові (підвищення або зниження)	Часто Рідко Дуже рідко Дуже рідко Частота невідома
Психічні розлади	Сплутаність свідомості	Дуже рідко
З боку нервової системи	Периферична нейропатія Полінейропатія Невралгія Запаморочення Судоми Енцефалопатія Парестезія Зміни сприйняття смаку Нейротоксичність Дисгевзія Гіпогевзія Печінкова енцефалопатія Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії Мієлопатія Дизестезія Гіпестезія Тремор Паросмія	Нечасто Нечасто Нечасто Рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
З боку очей	Розмитість зору Порушення зору Кон'юнктивіт Набряк ока Посилена сльозотеча	Рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Частота невідома
З боку органів слуху та рівноваги	Глухота Шум у вухах	Нечасто Частота невідома
З боку серця	Кардіоміопатія Міокардит Серцева недостатність (в тому числі окремі випадки з летальними наслідками) Тахікардія Аритмія Шлуночкова аритмія (в тому числі шлуночкова тахікардія і шлуночкова фібриляція) Надшлуночкова аритмія Фібриляція передсердь Зупинка серця Інфаркт міокарда Перикардит Кардіогенний шок Перикардіальний випіт/тампонада серця Міокардіальна кровотеча Лівошлуночкова недостатність Брадикардія Серцеві аритмії Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі Зниження фракції викиду	Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто Рідко Рідко Рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
З боку судин	Відчуття жару Низький артеріальний тиск Тромбоемболія Артеріальна гіпертензія Гіпотензія Легенева емболія Тромбоз вен Васкуліт Периферична ішемія	Нечасто Нечасто Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння	Пневмоніт4 Гострий респіраторний синдром Хронічний інтерстиціальний фіброз легенів Набряк легенів Легенева гіпертензія Бронхоспазм Диспное Гіпоксія Кашель Невизначені розлади функції легень Закладеність носа Дискомфорт у носі Ротоглотковий біль Ринорея Чхання Венооклюзійна хвороба легень Облітеруючий бронхіоліт Пневмонія, що організується Алергічний альвеоліт Плевральний випіт	Рідко Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
		Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
З боку травної системи	Стоматит Діарея Блювання Запор Нудота Геморагічний ентероколіт Гострий панкреатит Асцит Утворення виразок на слизовій оболонці Шлунково-кишкова кровотеча Абдомінальний біль Запалення привушної залози Коліт Ентерит Апендицит	Часто Часто Часто Часто Часто Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
З боку гепатобіліарної системи	Порушення функції печінки Венооклюзійна хвороба печінки4 Підвищення рівня білірубіну крові Підвищення рівня печінкових ферментів (аспартатамінотрансфераза, аланінамінотрансфераза, гамма-глутамілтрансфераза, лужна фосфатаза) Активація вірусного гепатиту Гепатомегалія Жовтяниця Гепатит Холестатичний гепатит Цитолітичний гепатит Холестаз Печінкова енцефалопатія Гепатотоксичність із печінковою недостатністю	Часто Рідко Рідко Рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція Екзантема Дерматит Зміна забарвлення долонь, нігтів та підошов стоп Синдром Стівенса−Джонсона Токсичний епідермальний некроліз Мультиформна еритема Радіаційні пошкодження шкіри Радіаційний опік Свербіж (в тому числі запальний свербіж) Почервоніння шкіри Токсичний висип Синдром долонно-підошовної еритродизестезії Кропив'янка Утворення пухирів Почервоніння шкіри Набряк обличчя Гіпергідроз	Дуже часто Рідко Рідко Рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини	Рабдоміоліз Склеродермія М'язові спазми Міалгія Артралгія	Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Цистит Мікрогематурія Геморагічний цистит (в тому числі окремі летальні випадки) Макрогематурія Субуротеліальна кровотеча Набряк стінки сечового міхура Інтерстиціальне запалення з фіброзом і склерозом сечового міхура Ниркова недостатність Підвищення рівня креатиніну в крові Некроз канальців Ураження ниркових канальців Токсична нефропатія Геморагічний уретерит Виразковий цистит Контрактура сечового міхура Нефрогенний нецукровий діабет Атипові епітеліальні клітини сечового міхура Підвищення рівня сечовини крові	Дуже часто Дуже часто Часто Часто Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
Вагітність, післяпологовий період та перинатальний стан	Передчасні пологи	Частота невідома
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Порушення сперматогенезу Розлади овуляції Аменорея5 Азооспермія5 Олігоспермія5 Безпліддя Недостатність функції яєчників Дискомфорт при овуляції Олігоменорея Атрофія яєчок Зниження рівня естрогену в крові Підвищення рівня гонадотропіну в крові	Часто Нечасто Рідко Рідко Рідко Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
Вроджені, сімейні та генетичні розлади	Внутрішньоутробна загибель плода Деформація плода Уповільнений ріст плода Токсичний вплив на плід (включаючи мієлосупресію/гастроентерит)	Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
Загальні розлади та стан місця введення	Гарячка Озноб Астенія Підвищена втомлюваність Дискомфорт Запалення слизової оболонки Біль у грудях Головний біль Біль Поліорганна недостатність Флебіт Реакції у місці ін'єкції/інфузії (тромбоз, некроз, запалення, біль, припухлість, почервоніння шкіри) Набряк Грипоподібне захворювання Загальна фізична нестабільність Затримка загоювання ран	Дуже часто Часто Часто Часто Часто Часто Рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Дуже рідко Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома Частота невідома
Лабораторні аналізи	Гіперурикемія внаслідок синдрому лізису пухлин Підвищення рівня лактатдегідрогенази крові Підвищення рівня С-реактивного білка	Дуже рідко Частота невідома Частота невідома

¹ В тому числі реактивація інших латентних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних і паразитарних інфекцій,. включаючи вірусний гепатит, туберкульоз, вірус Джона Канінгема із прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією (в тому числі випадки із летальними наслідками), Pneumocystis jiroveci, оперізувальний герпес, стронгілоїд, сепсис і септичний шок (включаючи випадки із летальними наслідками). ² Включаючи летальні випадки. ³ Включаючи гострий мієлолейкоз і гострий промієлоцитарний лейкоз. ⁴ У разі терапії великими дозами: дуже часто. ⁵ Персистувальне явище. Повідомлення про підозрювані побічні реакції Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Вони дозволяють здійснювати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Працівникам охорони здоров'я слід повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

До серйозних наслідків передозування належать прояви дозозалежного токсичного впливу, такі як мієлосупресія, уротоксичність, кардіотоксичність (включаючи серцеву недостатність), венооклюзійна хвороба печінки та стоматит (див. розділ «Особливості застосування»). За пацієнтами, які одержали надмірну дозу, слід уважно спостерігати на предмет розвитку токсичних ефектів, зокрема гематотоксичності. Специфічний антидот циклофосфаміду невідомий. Циклофосфамід та його метаболіти виводяться за допомогою діалізу. Тому для лікування передозування внаслідок спроби суїциду або ненавмисного передозування показаний швидкий гемодіаліз. У разі передозування необхідно перервати застосування лікарського засобу ЕНДОКСАН^® і вжити підтримувальних заходів, в тому числі провести належне лікування будь-яких супутніх інфекцій, мієлосупресії або інших токсичних ефектів. Профілактика циститу за допомогою «Месни» може запобігти або обмежити уротоксичні ефекти передозування циклофосфамідом (див. розділ «Особливості застосування»). «Месну» слід застосувати негайно після передозування лікарського засобу ЕНДОКСАН^®. Для запобігання геморагічного циститу внутрішньовенно «Месну» можна застосувати протягом 24−48 годин. Примітка: при ненавмисному паравенозному введенні належним чином розведеного циклофосфаміду загрози цитотоксичного ушкодження тканин зазвичай не існує, тому що цитотоксична активність головним чином має місце після біоактивації, що відбувається переважно у печінці. Однак, якщо екстравазація відбулася, слід негайно зупинити інфузію, аспірувати введений препарат за допомогою голки, промити ділянку фізіологічним розчином та іммобілізувати кінцівку.

Зберігати при температурі не вище 25 °С, в недоступному для дітей місці. У процесі транспортування або зберігання препарату ЕНДОКСАН^® у вигляді сухої речовини коливання температури можуть призвести до розплавлення циклофосфаміду. Флакони, які містять розплавлену речовину, можна легко візуально відрізнити від тих, які містять неушкоджену активну речовину: розплавлений циклофосфамід являє собою прозору або жовтуватого кольору в'язку рідину (яка зазвичай проявляється у зв'язаній фазі або у вигляді крапельок на стінках флаконів). Використовувати флакони для приготування ін'єкцій з розплавленим вмістом забороняється!