Эдоксакорд табл. п/о 60 мг № 30

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пачці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 15 мг: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою від світло-коричневого до коричневого кольору; таблетки по 30 мг: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою від світло-рожевого до рожевого кольору; таблетки по 60 мг: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою від світло-жовтого до коричнювато-жовтого кольору.

Фармакодинаміка. Механізм дії Едоксабан — високоселективний прямий оборотний інгібітор фактора Ха, серинової протеази, яка є останньою ланкою звичайного каскаду коагуляції. Едоксабан пригнічує вільний фактор Ха та активність протромбінази. Пригнічення фактору Ха в каскаді коагуляції спричиняє зниження вироблення тромбіну, подовжує час згортання крові та зменшує ризик утворення тромбу. Фармакодинамічні ефекти Едоксабан забезпечує швидке настання фармакодинамічного ефекту, впродовж 1–2 годин, що відповідає показнику максимальної концентрації в плазмі крові (C_max) едоксабану. Фармакодинамічні ефекти, які вимірюються за допомогою аналізу на активність антифактора Ха, є передбачуваними і корелюють з дозою та концентрацією едоксабану. В результаті пригнічення фактора Ха едоксабан також подовжує час згортання при визначенні протромбінового часу (ПЧ) та активованого часткового тромбопластинового часу (аЧТЧ). Зміни, що спостерігаються у показниках згортання крові при застосуванні в терапевтичних дозах, є незначними та надзвичайно варіативними, і їх не рекомендується брати до уваги при моніторингу антикоагуляційного ефекту едоксабану. Вплив маркерів згортання крові при переході з ривароксабану, дабігатрану або апіксабану на едоксабан Відомо, що у клінічних фармакологічних дослідженнях здорові пацієнти отримували ривароксабан в дозі 20 мг один раз на добу, дабігатран в дозі 150 мг два рази на добу або апіксабан в дозі 5 мг два рази на добу з наступним застосуванням одноразової дози едоксабану 60 мг на 4-й день. Визначався вплив на ПЧ та інші біомаркери коагуляції (наприклад, активність антифактора Ха, аЧТЧ). Після переходу на едоксабан на 4-й день показник ПЧ був еквівалентним показнику, відміченому на 3-й день застосування ривароксабану та апіксабану. Показники аЧТЧ були вищими після застосування едоксабану з попереднім лікуванням дабігатраном, якщо порівнювати з показниками після лікування лише едоксабаном. Вважається, що це зумовлене залишковим ефектом лікування дабігатраном, однак це не призвело до подовження часу кровотечі. На основі наведених даних, при переході з цих антикоагулянтів на едоксабан першу дозу едоксабану можна застосувати замість наступної запланованої дози попереднього антикоагулянта. Клінічна ефективність і безпека Профілактика інсульту та системної емболії Клінічна програма досліджень застосування едоксабану при фібриляції передсердь була розроблена для демонстрації ефективності та безпеки двох груп доз едоксабану порівняно з варфарином для профілактики інсульту і системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та помірним або високим ризиком інсульту й системних емболічних явищ. Основною кінцевою точкою ефективності була комбінація інсульту та системних емболічних явищ. До вторинних кінцевих точок ефективності належали: комбінація інсульту, системних емболічних явищ та серцево-судинної смерті; серйозне небажане серцево-судинне явище (СНССЯ), яке є комбінацією нелетального інфаркту міокарда (ІМ), нелетального інсульту, нелетального системного емболічного явища та смерті з серцево-судинних причин або через кровотечу; комбінація інсульту, системного емболічного явища та смерті з будь-яких причин. Мета основного аналізу ефективності полягала у тому, щоб продемонструвати, що едоксабан має не нижчу ефективність, ніж варфарин, щодо первинного інсульту або системних емболічних явищ, які виникали впродовж лікування або протягом трьох днів після отримання останньої дози у модифікованій популяції пацієнтів, які почали лікування. Едоксабан у дозуванні 60 мг показав не меншу ефективність, ніж варфарин, щодо основного показника ефективності — інсульту або системного емболічного явища. Основною кінцевою точкою безпеки були тяжкі кровотечі. Відмічалося значне зниження ризику тяжких кровотеч, внутрішньочерепних крововиливів та інших видів кровотеч у групі лікування едоксабаном в дозі 60 мг порівняно з групою лікування варфарином. У групі лікування едоксабаном в дозі 60 мг також спостерігалося значне зменшення кількості летальних кровотеч, порівняно з групою лікування варфарином, що зумовлене в основному зменшенням кількості випадків летальних внутрішньочерепних крововиливів. Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА [ВТЕ (венозна тромбоемболія)] Клінічна програма досліджень едоксабану при ВТЕ була розроблена з метою демонстрації ефективності і безпеки застосування едоксабану для лікування ТГВ та ТЕЛА і для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА. У дослідженні було встановлено, що едоксабан не поступається варфарину за первинним показником ефективності — рецидивами ВТЕ. Результати щодо ефективності у попередньо визначених основних підгрупах (із застосуванням зниженої дози, за потреби), у тому числі з урахуванням віку, маси тіла, статі та стану функції нирок, відповідали основним результатам стосовно ефективності у всій популяції випробування. Первинною кінцевою точкою безпеки була клінічно значуща кровотеча (тяжка або нетяжка, але клінічно значуща). У групі едоксабану спостерігалося значне зниження ризику, порівняно з варфарином, клінічно значущих кровотеч, тяжких кровотеч або клінічно значущих нетяжких кровотеч. Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з НФП з кліренсом креатиніну (КК) > 100 мл/хв З огляду на сукупність даних щодо пацієнтів з НФП та високим показником КК (> 100 мл/хв), які отримували едоксабан в дозуванні 60 мг, очікуваний щорічний показник ішемічного інсульту/системної емболії становить ≤ 1%. Збільшення дози едоксабану (більше 60 мг) у пацієнтів із НФП з високим КК (> 100 мл/хв) не забезпечує більший захист від інсульту і може бути пов’язане з посиленням побічних ефектів. Таким чином, цим пацієнтам рекомендується режим прийому едоксабану у дозі 60 мг один раз на добу після ретельної оцінки індивідуального ризику тромбоемболії та кровотечі. Пацієнти, яким виконується кардіоверсія Під час досліджень спостерігалася низька частота тяжких і клінічно значущих нетяжких кровотеч та тромбоемболії серед пацієнтів, яким виконувалася кардіоверсія. Діти Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відтермінувало обов’язкове надання результатів досліджень застосування едоксабану в одній чи більше підгрупі дітей для профілактики артеріальної тромбоемболії, лікування тромбоемболії та профілактики тромбоемболії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Фармакокінетика. Всмоктування Після абсорбції максимальна концентрація едоксабану в плазмі крові досягається впродовж 1–2 годин. Абсолютна біодоступність становить приблизно 62%. Прийом їжі підвищує максимальну експозицію нерівномірно, проте має мінімальний вплив на загальну силу дії. Едоксабан застосовувався у дослідженнях з їжею і без. Едоксабан погано розчиняється при рівнях рН 6,0 або вище. Супутнє застосування інгібіторів протонної помпи не має суттєвого впливу на силу дії едоксабану. Розподіл Едоксабан має двофазний розподіл. Об’єм розподілу становить в середньому 107 л (стандартне відхилення 19,9 л). Зв’язування з білками плазми крові в умовах in vitro складає приблизно 55%. Немає клінічно значущих накопичень едоксабану (коефіцієнт накопичення 1,14) при дозуванні один раз на день. Рівноважні концентрації досягаються впродовж 3 днів. Біотрансформація Переважно у плазмі крові виявляють едоксабан у незміненій формі. Едоксабан метаболізується шляхом гідролізу (опосередкованого карбоксилестеразою 1), кон’югації або окиснення під дією CYP3A4/5 (< 10%). Едоксабан має три активних метаболіти, основний з яких (М-4) утворюється під час гідролізу, є активним і становить менше 10% концентрації вихідного препарату у здорових пацієнтів. Концентрація інших метаболітів становить менше 5%. Едоксабан є субстратом ефлюксного транспортера Р-глікопротеїну (P-gp), однак не виступає субстратом транспортерів захоплення, таких як поліпептидний транспортер органічних аніонів OATP1B1, транспортери органічних аніонів ОАТ1 або ОАТ3 чи транспортер органічних катіонів ОСТ2. Його активний метаболіт є субстратом для OATP1B1. Виведення У здорових осіб розрахунковий загальний кліренс становить 22 (± 3) л/год; 50% препарату виводиться нирками (11 л/год). Нирковий кліренс становить приблизно 35% застосованої дози. Решту кліренсу забезпечують метаболізм та виведення із жовчовивідних шляхів/кишечника. Період напіввиведення препарату при пероральному застосуванні становить 10–14 годин. Лінійність При застосуванні доз від 15 мг до 60 мг едоксабан демонструє приблизно пропорційну дозі фармакокінетику. Особливі групи. Пацієнти літнього віку При проведенні популяційного фармакокінетичного аналізу було встановлено, враховуючи показники функції нирок та масу тіла, що вік пацієнта не має додаткового клінічно значущого впливу на фармакокінетику едоксабану. Порушення функції нирок Показник AUC (площа під кривою залежності «концентрація — час») у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого (КК > 50–80 мл/хв), помірного (КК 30–50 мл/хв) і тяжкого (КК < 30 мл/хв, діаліз не застосовується) ступеня підвищувався відповідно на 32%, 74% і 72%, якщо порівнювати з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок змінюється профіль метаболітів і утворюється більша кількість активних метаболітів. Відмічена лінійна кореляція між концентрацією едоксабану в плазмі крові й активністю антифактора Ха, незалежна від функції нирок. Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності, які проходили процедуру перитонеального діалізу, мали на 93% вищу загальну експозицію, якщо порівнювати зі здоровими особами. Популяційне фармакокінетичне моделювання свідчить, що експозиція збільшується приблизно вдвоє у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Активність антифактора Ха залежно від показника КК Лікування едоксабаном не вимагає регулярного моніторингу — вплив на антикоагулянтну дію можна оцінити за допомогою каліброваного кількісного аналізу на антифактор Ха, який є корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію едоксабану можуть допомогти у прийнятті клінічних рішень, наприклад у випадку передозування та невідкладних хірургічних втручань. Після 4-годинного сеансу гемодіалізу відмічалося зменшення загальної експозиції едоксабану менш ніж 9%. Порушення функції печінки У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості фармакокінетичні та фармакодинамічні показники були аналогічними до показників, які спостерігалися у контрольній групі здорових осіб. Застосування едоксабану у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не вивчалося. Стать При проведенні популяційного фармакокінетичного аналізу було встановлено, що стать пацієнта не має додаткового клінічно значущого впливу на фармакокінетику едоксабану. Етнічне походження При проведенні популяційного фармакокінетичного аналізу було встановлено, що показники максимальної і загальної експозиції у пацієнтів з Азії і пацієнтів, що не належать до країн Азії, були порівнянними. Маса тіла Популяційний фармакокінетиний аналіз показав, що у пацієнтів з низькою масою тіла (55 кг) показники C_max і AUC підвищувалися відповідно на 40% і 13% порівняно з пацієнтами із середньою вагою (84 кг). У дослідженні (при застосуванні за показаннями НФП і ВТЕ пацієнти з масою тіла ≤ 60 кг отримували дозу едоксабану, знижену на 50%, при цьому у них відмічалася аналогічна ефективність і менше випадків кровотеч, якщо порівнювати із застосуванням варфарину. Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок ПЧ, МНВ (міжнародне нормалізоване відношення), аЧТЧ та антифактор Ха лінійно корелювали з концентрацією едоксабану.

Антитромботичні засоби. Прямі інгібітори фактора Ха. Едоксабан. Код АТХ B01A F03.

діюча речовина: едоксабан; 1 таблетка містить едоксабану (у формі тозилату моногідрату) 15 мг або 30 мг, або 60 мг; допоміжні речовини: маніт (Е 421); крохмаль прежелатинізований; кросповідон; гідроксипропілцелюлоза; магнію стеарат; оболонка: таблетки по 15 мг: Opadry II Orange 32F230000: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногідрат; поліетиленгліколь (макрогол); титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172); таблетки по 30 мг: Opadry II Pink 32F240010: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногідрат; поліетиленгліколь (макрогол); титану діоксид (Е 171); заліза оксид червоний (Е 172); таблетки по 60 мг: Opadry II Yellow 32F220004: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногідрат; поліетиленгліколь (макрогол); титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172).

Безпека та ефективність застосування цього лікарського засобу для дітей і підлітків віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

Для профілактики інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та одним чи кількома факторами ризику, такими як застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА) в анамнезі, вік від 75 років. Для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (див. розділ «Особливості застосування» стосовно пацієнтів з ТЕЛА, що мають нестабільні гемодинамічні показники).

- Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу. - Клінічно значуща активна кровотеча. - Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі. - Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч, до яких належать наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, нещодавно перенесена травма головного чи спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку або очах, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване чи підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або виражені внутрішньохребтові чи внутрішньочерепні судинні аномалії. - Неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія. - Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину (НФГ), низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, далтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, дабігатран, ривароксабан, апіксабан тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або введення НФГ у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного чи артеріального катетера. - Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Найчастішими побічними реакціями едоксабану, про які повідомлялося, були носова кровотеча, гематурія та анемія. Кровотеча може виникнути на будь-якій ділянці і може бути важкою, навіть летальною. Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за системами органів (відповідно до MedDRA) та за частотою виникнення: дуже часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 — < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних). З боку системи крові та лімфатичної системи: часто — анемія; нечасто — тромбоцитопенія. З боку імунної системи: рідко — анафілактичні реакції, алергічний набряк; нечасто — гіперчутливість. З боку нервової системи: часто — запаморочення, головний біль; нечасто — внутрішньочерепний крововилив; рідко — субарахноїдальний крововилив. З боку органів зору: нечасто — очний крововилив, крововиливи в кон’юнктиву/склеру. З боку серця: рідко — крововилив в порожнину перикарду. З боку судин: нечасто — інші крововиливи. З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — носова кровотеча; нечасто — кровохаркання. З боку шлунково-кишкового тракту: часто — біль в животі, кровотечі в нижніх і верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, кровотечі у ротовій порожнині/глотці, нудота; рідко — перитонеальна кровотеча. З боку гепатобіліарної системи: часто — підвищення рівня білірубіну крові та гамма-глютамілтрансферази; нечасто — підвищення рівня лужної фосфатази крові та трансаміназ. З боку шкіри та підшкірної тканини: часто — шкірний крововилив у м’які тканини; висип, свербіж; нечасто — кропив’янка. З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: рідко — крововилив у м’язи (без синдрому компартменту), внутрішньо-суглобовий крововилив. З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто — макроскопічна гематурія/уретральна кровотеча. З боку репродуктивної системи та молочних залоз: часто — вагінальні кровотечі1. Загальні порушення та реакції у місці введення: часто — кровотеча у місці введення препарату. Лабораторні показники: часто — відхилення від норми показників функціональних печінкових проб. Травми, отруєння, процедурні ускладнення: нечасто — кровотечі в місці хірургічних процедур; рідко — субдуральна кровотеча. 1Вагінальні кровотечі, як правило, відмічалися у жінок віком до 50 років і були непоширеними серед жінок віком понад 50 років (за даними досліджень). Опис окремих побічних реакцій. Геморагічна анемія. Застосування едоксабану підвищує ризик виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі у будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування»). З досліджень відомо, що кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічались частіше при довготривалому лікуванні едоксабаном, ніж при лікуванні АВК. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках рекомендується проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч. У певних групах пацієнтів ризик виникнення кровотечі може бути вищим, наприклад у хворих з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають лікарський засіб, який впливає на згортання крові. Може посилюватись інтенсивність та/або тривалість менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. Повідомлялося про ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі. Повідомлення про небажані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Медичні працівники повинні звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.

Передозування едоксабану може призвести до виникнення кровотечі. Досвід випадків передозування дуже обмежений. Специфічного антидоту, який нейтралізує фармакодинамічний ефект едоксабану, немає. У разі передозування едоксабану для зменшення всмоктування можна застосувати раннє введення активованого вугілля. Ця рекомендація базується на стандартному лікуванні передозування лікарських засобів та на доступних даних щодо подібних сполук, оскільки використання активованого вугілля для зменшення всмоктування едоксабану спеціально не вивчалось. Лікування кровотеч. При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози едоксабану або припинити лікування. Період напіввиведення едоксабану становить приблизно 10–14 годин. Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічну підтримку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від стану, що виник: анемія або коагулопатія) або тромбоцитів. Оскільки небезпечну для життя кровотечу неможливо контролювати за допомогою таких заходів, як переливання чи гемостаз, встановлено, що введення 4-факторного концентрату протромбінового комплексу в дозі 50 МО/кг нейтралізує ефект едоксабану через 30 хвилин після завершення інфузії. Також може розглядатися застосування рекомбінантного фактора VIIa (r-FVIIa). Однак клінічний досвід застосування цього препарату особам, які отримують едоксабан, обмежений. У разі значної кровотечі може бути потрібною консультація лікаря-гематолога. Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність едоксабану. Досвід застосування антифібринолітичних засобів (транексамової кислоти, амінокапронової кислоти) у пацієнтів, які отримують едоксабан, відсутній. Немає наукового обґрунтування доцільності, а також немає досвіду застосування гемостатичних засобів системної дії (десмопресину, апротиніну) особам, які отримують едоксабан. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що едоксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.