Виростат табл. п/плен. оболочкой 500 мг блистер № 21

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Фамцикловир быстро превращается in vivo в пенцикловир, который демонстрирует in vitro наличие противовирусной активности в отношении вирусов простого герпеса (типа 1 и 2), вируса ветряной оспы, вируса Эпштейна - Барр и цитомегаловируса.

Антивирусный эффект перорально принятого фамцикловира наблюдался на различных моделях у животных. В клетках, инфицированных вирусом, пенцикловир быстро и эффективно превращается в трифосфат (этот процесс проходит опосредованно через вирусоиндуцированную тимидинкиназу). Этот трифосфат содержится в инфицированных клетках более 12 часов и подавляет репликацию вирусной ДНК. Пенцикловира трифосфат имеет период полувыведения 10 часов в клетках, инфицированных HSV-1 (вирус Herpes Simplex), 20 часов в клетках, инфицированных HSV-2, и 7 часов в клетках, инфицированных вирусом Varicella Zoster (VZV), выращенных в культуре.

В неинфицированных клетках, которые подверглись действию пенцикловира, концентрация пенцикловира-трифосфата едва обнаруживается. Следовательно, вероятность его токсического действия на клетки млекопитающих слишком низкая, и маловероятно поражение неинфицированных клеток при терапевтических концентрациях пенцикловира.

Как и в отношении ацикловира, резистентность к пенцикловиру связана преимущественно с мутациями в гене тимидинкиназы (ТК), что приводит к дефициту или изменению субстратной специфичности этого фермента, и в значительно меньшей степени - с мутациями в гене ДНК-полимеразы. Большинство клинических изолятов HSV и VZV, которые устойчивы к ацикловиру, также устойчивы к пенцикловиру, однако перекрестная резистентность не является универсальной.

Самой распространенной формой резистентности к ацикловиру среди штаммов вируса простого герпеса является дефицит синтеза фермента тимидинкиназы (ТК). У таких ТК-дефицитных штаммов наблюдается перекрестная резистентность и к пенцикловиру, и к ацикловиру. Однако была показана активность пенцикловира в отношении недавно выделенных ацикловирорезистентных штаммов вируса простого герпеса с поврежденной ДНК-полимеразой.

В исследованиях подавления рецидивов генитального герпеса, в которых пациентам с нормально функционирующей иммунной системой применяли фамцикловир в течение 4 месяцев, не выявлено резистентности к пенцикловиру при анализе выделенных культур у 71 пациента.

Результаты исследований применения пенцикловира и фамцикловира пациентам, включая лечение фамцикловиром продолжительностью до 12 месяцев, показали низкую частоту выявления пенцикловирорезистентных культур: 0,2% из 913 всех тестируемых культур от иммунокомпетентных пациентов и 2,1% из 288 вирусных культур, выделенных у больных с нарушенной иммунной системой.

Резистентные культуры были обнаружены перед началом лечения или в группе плацебо, но только 2 случая резистентности у больных с нарушенной иммунной системой наблюдались во время или после лечения фамцикловиром или пенцикловиром.

Исследования показали, что фамцикловир значительно снижал продолжительность постгерпетической невралгии у пациентов старше 50 лет, больных опоясывающим лишаем, при условии применения как можно скорее после появления сыпи (в течение 72 часов).

В процессе исследований с участием пациентов с иммунодефицитом, больных СПИДом, выявлено, что фамцикловир в дозе 500 мг 2 раза в сутки значительно снижал величину соотношения количества дней с проявлениями симптомов HSV-связанных поражений и количества бессимптомных дней.

В исследовании была показана эффективность и хорошая переносимость фамцикловира в лечении опоясывающего лишая с глазной локализацией.

При пероральном применении фамцикловир быстро и эффективно абсорбируется и превращается в активное антивирусное соединение пенцикловир. Биодоступность пенцикловира после перорального применения фамцикловира составляет 77%. Средние величины концентраций пенцикловира в плазме после перорального применения фамцикловира в дозах 125 мг, 250 мг и 500 мг составляли соответственно 0,8 мкг/мл, 1,6 мкг/мл и 3,3 мкг/мл и отмечались в среднем через 45 мин после приема дозы. Показатель кривой "концентрация в плазме / время" (AUC) для пенцикловира составляет 2,2 мкг/ч/мл, 4,3 мкг/ч/мл, 9,3 мкг/ч/мл или 14,1 ч/мкг/мл. В другом исследовании средняя пиковая концентрация пенцикловира в плазме после назначения фамцикловира в дозе 250 мг, 500 мг или 1000 мг составляла 1,5 мкг/мл, 3,2 мкг/мл или 5,8 мкг/мл соответственно, а средняя AUC пенцикловира составляла 4,0 мкг/ч/мл, 8,7 мкг/ч/мл или 16,9 мкг/ч/мл, эти показатели были идентичны при разовом и повторном (3 раза в сутки и 2 раза в сутки) применении.

Прием пищи снижает Cmax и Tmax пенцикловира, но на биодоступность пенцикловира не влияет.

Конечный период полувыведения пенцикловира после приема как разовой, так и повторных доз фамцикловира составляет около 2 часов. Не отмечается кумуляции пенцикловира после повторных доз фамцикловира. Пенцикловир и его 6-диокси-предшественник слабо (больше 20%) связываются с белками плазмы.

Объем распределения (Vd) пенцикловира составляет примерно 1 л/кг.

Отсутствуют существенные различия в характеристиках распределения и элиминации пенцикловира после перорального или парентерального приема фармцикловира у иммунокомпетентных пациентов или у больных с нарушенной иммунной системой.

Фамцикловир выделяется главным образом в виде пенцикловира и его 6-диокси-предшественника, которые экскретируются с мочой, при этом неизмененный фамцикловир в моче не обнаруживается. Канальцевая секреция способствует почечной элиминации соединения.

Терминальный период полувыведения пенцикловира составляет примерно 2 часа. Почечный клиренс составляет 80% общего клиренса пенцикловира.

Пациенты с инфекцией опоясывающего лишая

Неосложненная инфекция опоясывающего лишая не влияет существенно на фармакокинетику пенцикловира, измененную после перорального применения фамцикловира. Конечный период полувыведения пенцикловира у пациентов с инфекцией опоясывающего лишая составлял 2,8 часа и 2,7 часа соответственно после приема разовой и повторных доз фамцикловира.

Пациенты с почечной недостаточностью

Видимый плазменный клиренс, почечный клиренс, константа скорости элиминации пенцикловира уменьшались линейно с уменьшением почечной функции как после разовой, так и после повторных доз. Коррекция дозировки требуется для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Хроническое заболевание печени в стадии компенсации не влияло на степень системной биодоступности пенцикловира после перорального применения фамцикловира. Пациентам с заболеваниями печени в стадии компенсации коррекция дозировки не требуется (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Фармакокинетика пенцикловира не исследовалась у пациентов с тяжелыми декомпенсированными заболеваниями печени.

Пациенты пожилого возраста

По данным исследований, средняя AUC пенцикловира была примерно на 40% выше, а почечный клиренс пенцикловира примерно на 20% ниже после перорального приема фамцикловира у добровольцев пожилого возраста (65-79 лет) по сравнению с младшими добровольцами. Эта разница может быть вызвана различиями в почечной функции между двумя возрастными группами. Коррекция дозировки в зависимости от возраста не нужна, если нет нарушений функции почек (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пол

Наблюдались незначительные различия в почечном клиренсе пенцикловира между женщинами и мужчинами, что было связано с половыми различиями в почечной функции. Коррекция дозировки в зависимости от пола не требуется.

Этническая принадлежность

Не было никаких различий в фармакокинетике пенцикловира между представителями негроидной и европеоидной расы.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность

В исследованиях не наблюдалось никаких последствий при дозировке 200 мг/кг/сут. При максимально допустимой дозе 600 мг/кг/сут у самок крыс наблюдался повышенный коэффициент заболевания аденокарциномой молочной железы, типичную опухоль для этой разновидности крыс. Не было выявлено влияния на коэффициент заболевания неоплазией у самцов крыс в дозах до 240 мг/кг/сут или мышей обоих полов при применении в дозах до 600 мг/кг/сут.

Генотоксичность

Фамцикловир не выявил генотоксичности в тестах in vivo и in vitro, предназначенных для выявления генной мутации, хромосомных повреждений и повреждений ДНК. Пенцикловир, как и другие лекарства этого класса, может вызывать хромосомные повреждения, но он не вызывал генные мутации в системах бактериальных клеток или клеток млекопитающих, также не было выявлено повышение репарации ДНК in vitro.

Репродуктивная токсичность

Фамцикловир хорошо переносился лабораторными животными. как и при применении других лекарств этого класса, наблюдались дегенеративные изменения в тестикулярном эпителии.

Фамцикловир не оказывал значительного влияния на количество, морфологию или подвижность сперматозоидов у мужчин. Нарушение фертильности наблюдалось у самцов крыс при дозе 500 мг/кг/сут. Не наблюдалось влияния на фертильность у самок крыс, которым применяли фамцикловир в дозах до 1000 мг/кг/сут.

Влияние других лекарственных препаратов на фамцикловир

Пробенецид и другие лекарственные средства, влияющие на физиологию почек, могут изменять уровень пенцикловира (активный метаболит фамцикловира) в плазме.

Поэтому состояние пациентов, получающих фамцикловир в дозе 500 мг трижды в сутки вместе с пробенецидом, следует контролировать, в частности относительно токсичности. Может потребоваться снижение дозы препарата для таких пациентов.

Не отмечено никаких клинически значимых изменений в фармакокинетике пенцикловира в случае применения однократной дозы 500 мг фамцикловира после предварительного лечения многократными дозами аллопуринола, циметидина, теофиллина, зидовудина или прометазина или вскоре после применения антацидов (гидроксида магния и гидроксида алюминия), а также при одновременном применении с эмтрицитабином. Не наблюдалось никакого клинически значимого влияния на фармакокинетику пенцикловира после многократного (три раза в день) применения фамцикловира (500 мг) с многократными дозами дигоксина.

Трансформирование неактивного метаболита 6-дезоксипенцикловира до пенцикловира (путем деацетилизации фамцикловира) катализируется альдегидоксидазой. Потенциально возможно взаимодействие с другими лекарствами, которые метаболизируются этим ферментом и/или подавляются этим ферментом. Известно, что исследования взаимодействия фамцикловира с циметидином и прометазином, ингибиторами альдегидоксидазы, in vitro не показали значимого влияния на образование пенцикловира. Однако ралоксифен, мощный ингибитор альдегидоксидазы, который исследовался in vitro, может влиять на образование пенцикловира и, таким образом, на эффективность фамцикловира.

Влияние фамцикловира на другие лекарственные препараты

Фармакокинетика дигоксина не изменялась при одновременном применении однократной или многократных (три раза в день) доз фамцикловира (500 мг). Не наблюдалось ни одного клинически значимого влияния на фармакокинетику зидовудина, его метаболитов - зидовудинглюкуронида или емтрицитабина - после однократной пероральной дозы 500 мг фамцикловира при одновременном применении с зидовудином или емтрицитабином.

Хотя фамцикловир является лишь слабым ингибитором альдегидоксидазы in vitro, взаимодействие с лекарствами, которые метаболизируются альдегидоксидазой, потенциально возможно. В ходе исследований не выявлено возможности индукции цитохрома Р450 и угнетения CYP3A4.

действующее вещество: фамцикловир;

1 таблетка содержит фамцикловира 500 мг;

вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry White: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид, полиэтиленгликоль (макрогол).

Беременность. Хотя исследования на животных не показали наличия каких-либо эмбриотоксических или тератогенных эффектов фамцикловира или пенцикловира, безопасность применения фамцикловира беременным не установлена.

Лактация. Исследования на крысах показали, что пенцикловир выделяется в грудное молоко самок, которым применяли перорально фамцикловир. Неизвестно, выделяется ли пенцикловир в грудное молоко женщин. Поэтому фамцикловир можно применять во время беременности или в период кормления грудью только в случае, если ожидаемая польза от лечения для женщины превышает возможный риск для ребенка.

Фертильность

Согласно клиническим данным, влияния фамцикловира на мужскую фертильность после долгосрочного перорального приема препарата в дозе 250 мг дважды в сутки не выявлено.

Инфекции, вызванные вирусом Varicella Zoster (VZV), - опоясывающий лишай:

• опоясывающий лишай, включая опоясывающий лишай с глазной локализацией у иммунокомпетентных взрослых пациентов;
• опоясывающий лишай у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом.

Инфекции, вызванные вирусом Herpes Simplex (HSV), - генитальный герпес:

• лечение первых проявлений и рецидивов инфекционного генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых пациентов;
• лечение рецидивов генитального герпеса у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом;
• супрессия рецидивного генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых пациентов и у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом.

Поскольку системная биодоступность пенцикловира не менялась, когда фамцикловир принимался вместе с пищей, фамцикловир можно применять независимо от приема пищи.

Опоясывающий лишай у иммунокомпетентных пациентов

Для лечения опоясывающего лишая - по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. Для лечения опоясывающего лишая с глазными осложнениями - 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. Лечение дает лучшие результаты, если оно начато сразу после появления сыпи.

Опоясывающий лишай у пациентов с ослабленным иммунитетом:

по 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. Начинать лечение рекомендуется сразу после появления сыпи.

Генитальный герпес у иммунокомпетентных пациентов:

- первое проявление генитального герпеса:

по 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней. Начинать лечение рекомендуется сразу после первого проявления генитального герпеса;

- рецидив генитального герпеса:

по 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней*. Начинать лечение рекомендуется в продромальный период (ощущение пощипывания, зуд, жжение, боль) или сразу после первого проявления генитального герпеса.

* Рекомендуется применять препараты фамцикловир в соответствующей дозировке.

Рецидив генитального герпеса у пациентов с ослабленным иммунитетом:

по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Начинать лечение рекомендуется в продромальный период (ощущение пощипывания, зуд, жжение, боль) или сразу после появления сыпи.

Супрессия рецидивного генитального герпеса у иммунокомпетентных пациентов:

по 250 мг 2 раза в сутки. Продолжительность лечения зависит от тяжести течения заболевания, но лечение должно быть прекращено после 12 месяцев непрерывной терапии, для того чтобы переоценить тяжесть рецидивов и их частоту. Минимальный период переоценки должен охватывать два рецидива. Доза 500 мг 2 раза в сутки оказалась эффективной для больных с ослабленным иммунитетом.

Супрессия рецидивного генитального герпеса у пациентов с ослабленным иммунитетом:

по 500 мг 2 раза в сутки.

Дозировка для больных с нарушенной функцией почек

Поскольку снижение клиренса пенцикловира связано с нарушением функции почек, в соответствии с изменением клиренса креатинина, особое внимание необходимо обратить на дозировку для больных с нарушенной функцией почек.

Рекомендуется такая схема дозирования:

Таблица 1.
Опоясывающий лишай у пациентов с нормально функционирующей иммунной системой и пациентов с нарушенной иммунной системой

**7 дней – для пациентов с нормальным иммунитетом, 10 дней – для пациентов с нарушенной иммунной системой.


Таблица 2. Первое проявление генитального герпеса

Таблица 5. Супрессия рецидивирующего генитального герпеса у пациентов с нормально функционирующей иммунной системой

* Рекомендуется применять препараты фамцикловир в соответствующей дозировке.

Таблица 6. Супрессия рецидивирующего генитального герпеса у пациентов с нарушенной иммунной системой

Пациенты с нарушенной функцией почек, находящихся на гемодиализе

4-часовой гемодиализ приводит к снижению концентрации пенцикловира в плазме примерно на 75% - доза фамцикловира должна применяться непосредственно после диализа. Режим дозирования для больных, находящихся на диализе, приведен в таблицах выше, согласно каждому из случаев.

Поскольку сниженный клиренс пенцикловира связан с нарушением функций почек, который определяется клиренсом креатинина, особая осторожность необходима у пациентов с нарушением функций почек.

Пациенты с нарушенной функцией печени

Для больных с печеночными нарушениями легкой и умеренной степени изменение дозировки не требуется. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста ( больше или ровно 65 лет)

Коррекция дозировки не требуется, если нет нарушений функции почек.

Максимально переносимая дневная доза и продолжительность лечения

Нормальная чувствительность была отмечена у пациентов с опоясывающим лишаем, принимавших 750 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. Аналогичная чувствительность была отмечена у пациентов с генитальным герпесом, применявших до 750 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней и до 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. Нормальная переносимость была обнаружена в ходе исследований, при которых пациенты с генитальным герпесом принимали дозу 250 мг 3 раза в сутки.

Аналогичная реакция была отмечена у пациентов с опоясывающим лишаем с нарушенной иммунной системой, принимавших до 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней, и у пациентов с простым герпесом с нарушением иммунной системы, принимавших до 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. и 500 мг 2 раза в день в течение 8 недель.

Сообщалось о случаях головной боли, тошноты, диареи и сонливости в ходе клинических исследований. Они в целом были слабо или умеренно выражены и у больных, применявших плацебо.

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались в ходе клинических исследований и постмаркетингового периода. Побочные эффекты классифицированы по частоте: очень распространены (больше или равно 1/10); распространены (больше или равно 1/100, меньше 1/10); нераспространенные (больше или равно 1/1000,меньше 1/100); редко (больше или равно 1/10000, меньше 1/1000); очень редко (меньше 1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: редко тромбоцитопения.

Со стороныпсихики:нераспространенные - спутанность сознания (преимущественно у пациентов пожилого возраста); редко - галлюцинации.

Со стороны центральной нервной системы (ЦНС): очень распространены головная боль; распространенные - головокружение; нераспространенные - сонливость (преимущественно у пациентов пожилого возраста); редко - судороги*.

Со стороны сердца: редко - усиленное сердцебиение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: распространены тошнота, рвота, боль в животе, диарея; единичные случаи - панкреатит*.

Гепатобилиарные нарушения:-распространены - изменены показатели функционального состояния печени; редко - холестатическая желтуха.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактический шок*, анафилактические реакции*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: распространены - сыпь, зуд; нераспространенные - ангионевротический отек, отек лица, век, периорбитальный отек, отек гортани, крапивница; редко - тяжелые кожные реакции* (например, полиморфная эритема, синдром Стивенса Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лаэлла), некротический васкулит*).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: ОПН наблюдается редко у пациентов с заболеваниями почек, для которых доза не была правильно подобрана.

Фамцикловир хорошо переносится больными с нарушенной иммунной системой.

В целом нежелательные реакции, которые наблюдались при проведении клинических исследований у пациентов с ослабленным иммунитетом, были подобны таковым у пациентов без иммунных нарушений. Более часто сообщалось о таких явлениях, как тошнота, рвота и изменение показателей функционального состояния печени, особенно при приеме более высоких доз.

* Побочные реакции, определенные на основании спонтанных пострегистрационных сообщений и публикаций по применению фарцикловира, которые не были зарегистрированы в ходе клинических исследований. Сообщения о таких побочных реакциях поступали на добровольной основе от популяции неопределенной численности.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через государственную систему фармакологического надзора.