Вотриент таблетки по 400 мг, 30 шт.

По 30 таблеток в непрозрачном флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовой крышкой, имеющей защиту от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, капсулообразной формы с маркировкой GS UHL с одной стороны.

Вотриент является средством для перорального применения, мощным многомишеневым ингибитором тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов. ]-α и -β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC50 препарата составляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/мл соответственно. Во время доклинических экспериментальных исследований пазопониб дозозависимо ингибировал лиганд-индуцированное аутофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. В ходе исследований in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное VEGFR-2 фосфорилирование в легких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных.

Фармакогеномика

В фармакогенетическом метаанализе данных 31 клинического исследования пазопаниба, который назначили как монотерапию или совместно с другими препаратами, у 19% пациентов с HLA-B*57:01 аллелем и у 10% пациентов без него наблюдали уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 5 раз за верхнюю границу нормы (ВМН) (3 степень), 133 из 2235 пациентов указанных выше клинических исследований имели HLA-B*57:01 аллель (см. раздел «Особенности применения»).

Абсорбция

После перорального приема разовой дозы пазопаниба 800 мг пациентами с солидными опухолями Cmax примерно 19 ± 13 мкг/мл в плазме крови достигается в среднем через 3,5 часа (диапазон: 1,0-11,9 часов), а значение AUC(0- ∞) составляет примерно 650 ± 500 мкг×ч/мл. Ежедневный прием препарата приводит к росту AUC(0-T) в 1,23-4 раза. При увеличении дозы Вотриента более 800 мг соответствующий рост AUC и Cmax отсутствует.

Системное всасывание пазопаниба растет, если он принимается вместе с пищей. Применение Уотриента ТМ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому вотриент ТМ должен назначаться по крайней мере за 1 час до еды или через 2 часа после него (см. раздел «Способ применения и дозы»). 

Применение одной измельченной таблетки пазопаниба 400 мг увеличивало AUC(0-72) на 46% и Cmax примерно в 2 раза и уменьшало tmax примерно на 2 ч по сравнению с приемом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопаниба и уровень его абсорбции при приеме внутрь возрастают после применения измельченной таблетки по сравнению с приемом целой таблетки препарата. В связи с этим, принимая во внимание столь возможное увеличение всасывания препарата, таблетки ВОТРИЕНТА ТМ не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»). 

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови у человека in vivo составило более 99%, независимо от концентрации препарата в крови в пределах диапазона концентраций 10-100 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что пазопаниб является субстратом для гликопротеина P (P-gp) и резистентности белка рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболизм

Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно CYP3A4 с незначительным участием CYP1A2 и CYP2C8.

Элиминация

Пазопаниб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 ч после приема рекомендуемой дозы 800 мг. Элиминация препарата происходит преимущественно с калом, при этом выведение препарата почками составляет <4% принятой дозы.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код ATC L01XE11.

Лекарственные средства, оказывающие ингибирующее или индуцирующее действие на ферменты цитохрома P450 3A4. 

По данным исследований in vitro было сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека опосредован преимущественно ферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба. 

Ингибиторы CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаниб является субстратом для CYP3A4, P-gp и BCRP.

В результате одновременного применения пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с сильным CYP3A4 и P-gp ингибитором кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд увеличиваются средние значения AUC(0-24) и Сmax пазопаниба на 66%. 45% соответственно по сравнению с применением пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) отдельно. AUC и Сmax пазопаниба увеличиваются в меньшей степени пропорционально увеличению дозы в пределах от 50 до 2000 мг. Поэтому в результате уменьшения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии сильного CYP3A4 ингибитора у большинства пациентов системная экспозиция пазопаниба будет подобна наблюдаемой после применения 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки отдельно. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба будет выше той, что наблюдается при применении 800 мг пазопаниба отдельно.

Одновременное применение с Вотриентом других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, таких как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличивать концентрацию пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может обуславливать повышение концентраций пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может также изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделах центральной нервной системы.

Назначение 1500 мг лапатиниба, являющегося субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, BCRP и P-gp вместе с 800 мг вотриента обусловило повышение уровней AUC(0-24) и Cmax пазопаниба примерно на 50-60% по сравнению с применением только 800 мг. Одновременное применение Уотриента и ингибитора CYP3A4, переносчиков BCRP и P-gp, такого как лапатиниб, приводит к увеличению концентраций пазопаниба в плазме крови. 

Следует избегать совместного применения пазопаниба с сильными ингибиторами CYP3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильному ингибитору CYP3A4, следует снижать дозу пазопаниба до 400 мг в сутки во время их совместного применения (см. раздел «Особенности применения»). В случае появления побочных реакций, связанных с применением препарата, следует снижать дозу препарата.

Комбинаций препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP следует избегать или в таких случаях рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства – с отсутствующей или минимальной способностью ингибировать P-gp или BCRP. 

Индукторы CYP3A4, P-GP, BCRP

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделах центральной нервной системы. Рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства – с отсутствующим или минимальным индуцирующим действием на этот фермент.

Воздействие Уотриента на другие лекарственные средства

Исследования in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует CYP-ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. В ходе исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептора [Pregnane X Receptor, PXR] человека было продемонстрировано потенциальное индуцирующее действие препарата на CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых вотриент назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что вотриент не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9). . Вотриент приводит к увеличению средней AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30%, а также повышение на 33-64% соотношения концентрации декстрометорфана к концентрации активного метаболита декстрорфана в моче после перорального приема декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Комбинированное применение Уотриента по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг/м2 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитакселу в среднем на 26% и 31% соответственно.

Пазопаниб следует с осторожностью применять одновременно с другими пероральными субстратами BCRP и P-gp, учитывая его ингибиторное воздействие на эти белки.

Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и OATP1B1. Пазопаниб может увеличивать концентрацию лекарственных средств, преимущественно благодаря UGT1A1 и OATP1B1. 

Совместимое применение отриента и симвастатина.

Совместное применение Уотриента и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. Во время клинических исследований монотерапии Уотриентом ТМ увеличение уровня АЛТ в 3 раза выше ВМН наблюдалось у 126 из 895 пациентов (14%), не принимавших статины, по сравнению с 11 из 41 пациента (27%), сопутствующих симвастатину. Если у больного, который как сопутствующий препарат принимает симвастатин, возникнет увеличение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозировке Уотриента и прекратить применение симвастатина (см. «Особенности применения»). Следует с осторожностью применять Уотриент с другими статинами, поскольку данных об оценке риска для таких комбинаций недостаточно.

Воздействие пищи на Уотриент

Применение Уотриента вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому Утриент должен назначаться по крайней мере за 1 час до еды или через 2 часа после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, влияющие на рН желудка

Совместное применение пазопаниба с эзомепразолом уменьшает биодоступность пазопаниба примерно на 40% (AUC и Cmax), поэтому следует избегать применения пазопаниба вместе с лекарственными средствами, повышающими рН желудка. При необходимости совместного применения с ингибитором протонного насоса рекомендуется дозу пазопаниба принимать 1 раз в день без еды вечером вместе с ингибитором протонного насоса. В случае необходимости совместного применения с антагонистом 
Н2-рецептора рекомендуется дозу пазопаниба принимать без пищи хотя бы за 2 ч до или через 10 ч после приема антагониста Н2-рецептора. Пазопаниб следует принимать хотя бы за 1 ч до или через 2 ч после приема короткодействующих антацидов.

действующее вещество: пазопониб;

1 таблетка содержит 400 мг пазопаниба (в форме пазопаниба гидрохлорида);

другие составляющие : магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмальгликолят (тип А);

оболочка Opadry White YS-1-7706-G: гипромелоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксида (Е 171);

До сих пор не проводилось исследований по влиянию Уотриента на способность управлять автомобилем или возможность работать с различными механизмами. Учитывая фармакологические свойства пазопаниба, его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. При оценке способности пациента решать задачи, требующие принятия решений, уровня его моторных и когнитивных навыков, должен учитываться клинический статус больного и профиль побочных реакций Уотриента. 

Фертильность.

Вотриент может нарушать фертильность у мужчин и женщин. При исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности животных женского пола.

Беременность.

До сих пор отсутствуют убедительные доказательные данные по применению Вотриента беременным женщинам. Экспериментальные исследования у животных репродуктивной токсичности препарата. Потенциальный риск препарата для человека пока остается неизвестным. Вотриент не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск. Если Вотриент применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо объяснить пациентке о потенциальной опасности препарата для плода.

С целью предотвращения беременности при терапии пазопанибом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время применения пазопанибу и в течение 2 недель после отмены пазопанибу.

Пациенты мужского пола (в том числе те, кому проводили вазэктомию) должны использовать презервативы во время полового акта в период лечения пазопанибом и в течение минимум 2 недель после приема последней дозы пазопанибу, чтобы избежать возможного влияния препарата на партнеров - беременных женщин репродуктивного возраста.

Период кормления грудью.

Сегодня безопасность применения Вотриента в период кормления грудью не исследована. Неизвестно, выводится пазопаниб в грудное молоко, поэтому во время лечения Вотриентом необходимо прекратить кормление грудью.

Безопасность и эффективность применения Уотриента у детей до сих пор не изучены (см. раздел «Особенности применения»). 

Лечение местно распространенной и/или метастатической почечноклеточной карциномы (НКК).

Лечение пациентов с распространенной саркомой мягких тканей, предварительно получавших химиотерапию, за исключением пациентов со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта или липосаркомой. 

Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Лечение Вотриентом назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендованная доза для лечения почечноклеточной карциномы и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Вотриент следует принимать вне приема пищи (по крайней мере, за один час до еды или через два часа после нее) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Вотриент следует принимать не разжевывая и запивать водой, убедившись в том, что таблетка не сломана и не раздавлена (см. раздел «Фармакокинетика»). 

Если очередной прием препарата пропущен, его не следует принимать менее чем за 12 часов до следующего приема. 

Модификации дозы. 

С целью контроля побочных реакций и в случае повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможна модификация дозы. Изменения дозировки – как при увеличении, так и при уменьшении дозы – выполняются поэтапно, с «шагом» в 200 мг, учитывая индивидуальную переносимость препарата, чтобы обеспечить надлежащий надзор за побочными реакциями. Доза вотриента не должна превышать 800 мг. 

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. 

До сих пор отсутствует опыт применения Уотриента пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, получающим перитонеальный диализ или гемодиализ, поэтому назначение Уотриента ТМ таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, учитывая низкий уровень экскреции пазопаниба и его метаболитов через почки, корректировка дозы препарата при этом не требуется больным с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин.

Печеночная недостаточность.

Безопасность применения пазопаниба и особенности его фармакокинетики у пациентов с существующей печеночной недостаточностью до сих пор изучены недостаточно (см. раздел «Особенности применения»). 

Всем пациентам следует сделать печеночные пробы по поводу нарушения функции печени перед началом и во время лечения пазопанибом. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени следует применять пазопаниб с осторожностью, а также тщательный контроль переносимости.

Для больных с незначительными изменениями печеночных проб, определяемых как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВМН, независимо от уровня АЛТ, доза препарата составляет 800 мг 1 раз в день. 

У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общий билирубин в 1,5-3 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ) дозу Вотриента необходимо снизить до 200 мг/сут. До сих пор недостаточно данных о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ); в связи с этим назначение Вотриента ТМ таким пациентам не рекомендуется. 

Больные пожилого возраста. 

Пациенты старше 65 лет не нуждаются в коррекции дозы, частоты и способа приема препарата.

Сводные данные, полученные в основном исследовании у пациентов с НКК (VEG105192, n = 290), расширенном исследовании (VEG107769, n = 71), вспомогательном исследовании фазы II (VEG102616, n = 225) и рандомизированном открытом исследовании неменьшей эффективности в параллельных группах фазы III (VEG108844, n = 557), были проанализированы в рамках общей оценки безопасности и переносимости пазопанибу (всего n = 1149) у лиц с НКК.

Сводные данные, полученные в базовом исследовании у пациентов с саркомой мягких клеток (СМТ) (VEG110727, n = 369) и вспомогательном исследовании фазы II (VEG20002, n = 142), были проанализированы в рамках общей оценки безопасности и переносимости пазопанибу (общая популяция для оценки безопасности n = 382) у лиц с СМТ.

Наиболее важными серьезными побочными эффектами, идентифицированными в исследованиях у пациентов с НКК или СМТ, были транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и инфаркт мозга, сердечная дисфункция, перфорация и свищи в ЖКТ, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа « пируэт »и кровоизлияние в легких, ЖКТ и головном мозге. Все нежелательные реакции возникали у <1% пациентов, получавших лечение. Другие важные серьезные нежелательные реакции, идентифицированы в исследованиях у пациентов с СМТ, включали венозные тромбоэмболические явления, дисфункция левого желудочка и пневмоторакс.

Смертельные явления, которые считались возможно связанными с пазопанибом, включали кровоизлияние в ЖКТ, кровоизлияние в легких / кровохарканье, отклонения показателей функции печени, перфорацию кишечника и ишемический инсульт.

Наиболее распространенные побочные реакции (возникли по меньшей мере у 10% пациентов) любой степени, которые были зарегистрированы в испытаниях у пациентов с НКК и ПГТ: диарея, изменение цвета волос, гипопигментация кожи, эксфолиативный сыпь, гипертензия, тошнота, головная боль, утомляемость, анорексия, рвота, дисгевзия, стоматит, снижение массы тела, боль, повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Ниже приведены побочные реакции в соответствии с терминологии «система-орган-класс» MedDRA. Для классификации по частоте были использованы следующие условные обозначения: очень часто (≥ 1/10),
часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), неизвестно.

Категории определены на основании абсолютной частоты побочных реакций по данным клинических исследований. Также оценивались послерегистрационные данные по безопасности и переносимости во всех клинических исследованиях пазопанибу и спонтанные сообщения. В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции с аналогичным частотой представлены в порядке убывания серьезности.

Нежелательные реакции, связанные с лечением, зарегистрированные в исследованиях у пациентов с НКК (n = 1149) или при пострегистрационных применения.

У пациентов восточно-азиатского происхождения чаще наблюдали нейтропению, тромбоцитопению и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Отчет о подозреваемых нежелательные реакции

Отчет о подозреваемых нежелательные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемые нежелательные реакции через Национальную систему отчетности (Автоматизированная информационная система с фармаконадзора).

В клинических исследованиях изучались дозы Вотриента до 2000 мг. В 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозе 2000 мг и 1000 мг в сутки, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующим токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно.

Симптомы и признаки.

До сих пор опыт передозировки Вотриента ограничен.

Лечение.

Специфического антидота при передозировке пазопанибу нет. Применяются обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопанибу, поскольку этот препарат существенно не выводится почками и во многом связывается с белками плазмы крови.

Хранить препарат при температуре ниже 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Вотриент таблетки по 400 мг, 30 шт. данный препарат могут назначать взрослым пациентам при лечении распространенной саркомы мягких тканей, предварительно получавших химиотерапию. Принимать только по назначению лечащего врача.