Визтрексат 25 мг/мл 2 мл №1

По 2 мл раствора во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства:  желтоватый цвет, прозрачный раствор.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, который конкурентно ингибирует дегидрофалоредуктазу – фермент, способствующий превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Ингибирование образования тетрагидрофолиата ограничивает количество моноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и превращения дезоксиуридилата в тимидилат при синтезе ДНК, что приводит к угнетению процессов репарации и репродукции клеток.

Абсорбция.

После парентерального применения метотрексат обычно полностью поглощается. После внутримышечной инъекции пик в сыворотке крови достигается через 30-60 минут.

Распределение.

После внутривенного применения интерстициальный объем распределения составляет примерно

0,18 л/кг (18% массы тела) и в стационарном состоянии – примерно 0,4-0,8 л/кг (40-80% массы тела).

Метотрексат медленно проникает в интерстициальные жидкости, такие как плевральный выпот и асцит, где стационарное состояние с плазменными концентрациями наблюдается через 6 часов. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны. При сывороточной концентрации более 100 мкмоль пассивная диффузия становится главным путем, за счет которого достигаются действующие внутриклеточные концентрации. В сыворотке крови около 50% метотрексата связано с протеинами. Метотрексат не проходит через гематоэнцефалический барьер в терапевтических концентрациях после перорального или парентерального применения. Высокие концентрации могут быть достигнуты в цереброспинальной жидкости посредством интратекального применения.

Биотрансформация.

После абсорбции метотрексат метаболизируется в печени и внутриклеточно в полиглутаминированные формы, которые могут быть вновь превращены в метотрексат с помощью ферментов гидролаз. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Незначительные количества полиглутаматов метотрексата могут оставаться в тканях в течение более длительных периодов времени. Содержание и длительный эффект данных активных метаболитов различаются у разных клеток, тканей и опухолей. При обычной дозе незначительное количество может метаболизироваться в печени в 7-гидроксиметотрексат. Накопление этого неактивного метаболита может оказаться важным при лечении высокими дозами. Водная растворимость 7-гидроксиметотрексата от 3 до 5 раз ниже оригинальной молекулы. Период полувыведения метотрексата составляет примерно 3-10 часов у больных, которые лечились по поводу псориаза и при терапии низкими дозами новообразований (менее 30 мг/м2). У пациентов, получающих метотрексат в высоких дозах, период полувыведения составляет 8-15 часов.

Экскреция.

Элиминация происходит прежде всего путём экскреции почками и зависит от дозы и пути применения. При в/в применении 44-100% примененной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой в пределах 24 часов. 10% или менее применяемой дозы выделяется с желчью. Подтверждена кишечно-печеночная рециркуляция метотрексата. Почечная экскреция происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой экскреции. Нелинейная элиминация благодаря поглощению при ренальной канальцевой реабсорбции | наблюдалась у больных псориазом в дозах 7,5-30 мг. Сниженная функция почек, как и сопутствующий прием лекарственных средств, также подлежащих канальцевой секреции (таких как слабые органические кислоты), могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Отмечается корреляция между клиренсом метотрексата и эндогенным клиренсом креатинина. Клиренс метотрексата сильно изменяется и, как правило, снижается при высоких дозах. Было показано, что задержание клиренса является одним из основных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Токсичность метотрексата в нормальной ткани скорее зависит от длительности экспозиции, чем от полученной пиковой концентрации. Если у пациента отмечается задержанная элиминация вследствие нарушенной функции почек, выпота в трансцеллюлярную жидкость или по другой причине, сывороточная концентрация метотрексата может оставаться высокой в ​​течение более длительных периодов времени. ответственных за токсичность метотрексата. Токсичность метотрексата в нормальной ткани скорее зависит от длительности экспозиции, чем от полученной пиковой концентрации. Если у пациента отмечается задержанная элиминация вследствие нарушенной функции почек, выпота в трансцеллюлярную жидкость или по другой причине, сывороточная концентрация метотрексата может оставаться высокой в ​​течение более длительных периодов времени. ответственных за токсичность метотрексата. Токсичность метотрексата в нормальной ткани скорее зависит от длительности экспозиции, чем от полученной пиковой концентрации. Если у пациента отмечается задержанная элиминация вследствие нарушенной функции почек, выпота в трансцеллюлярную жидкость или по другой причине, сывороточная концентрация метотрексата может оставаться высокой в ​​течение более длительных периодов времени.

Риск токсичности при применении высоких доз или при задержке элиминации уменьшается при применении фолината кальция в течение последней фазы элиминации метотрексата из плазмы крови. Что касается растворимости метотрексата в почках: при лечении высокими дозами риск преципитации выше при рН < 7. Поэтому при применении высоких доз метотрексата гипергидратация и ощелачивание мочи рекомендуется для предотвращения нефротоксичности. Фармакокинетический контроль концентрации метотрексата в сыворотке крови может быть полезен для наблюдения за больными с повышенным риском токсичности метотрексата и может корректироваться с помощью приема фолината кальция.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01В А01.

Алкоголь, гепатотоксические лекарственные средства, гематотоксические лекарственные средства

Вероятность проявления метотрексатом гепатотоксического действия увеличивается при регулярном употреблении алкоголя и при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Пациенты, принимающие другие сопутствующие гепатотоксические лекарственные средства (например, лефлюномид), должны находиться под тщательным наблюдением. То же касается и одновременного применения гематотоксических лекарственных средств (например, лефлюномида). Частота возникновения панцитопении и гепатотоксичности увеличивается в том случае, когда лефлюномид комбинируется с метотрексатом.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Оральные антибиотики

Антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол, и широкий спектр не всасывающихся в желудочно-кишечном тракте антибиотиков могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию путем угнетения кишечной флоры или супрессии бактериального метаболизма.

Антибиотики

Антибиотики, такие как пенициллин, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин, могут в отдельных случаях замедлять выведение метотрексата через почки, таким образом, может происходить увеличение концентрации метотрексата в сыворотке крови и усиление токсического действия препарата.

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови

Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, связывающимися с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфонамидами, дифенилгидрантоинами, тетрациклинами, хлорамфениколом и пара- что при совместном применении могут приводить к развитию повышенной токсичности.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразол и нестероидные противовоспалительные средства

Пробеницид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазон), могут замедлять выведение метотрексата, таким образом, может повышаться его концентрация в сыворотке крови, что приводит к повышению гематологической токсичности. Также существует возможность повышения токсичности при комбинировании малых доз метотрексата с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами или салициловой кислотой.

Лекарственные средства, провоцирующие побочные воздействия на костный мозг

В случае лечения с помощью лекарственного средства, которое может оказывать побочное действие на костный мозг (например, сульфонамиды, триметроприм-сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо обратить внимание на возможность нарушений при образовании кровяных телец.

Лекарственные средства, вызывающие дефицит фолатов

Сопутствующее применение лекарственных средств, провоцирующих недостаточность фолатов (например, сульфонамиды, триметроприм-сульфаметоксазол), может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Рекомендуются частичные меры предосторожности при недостаточности фолиевой кислоты.

Продукты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту

Витаминные препараты или другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность метотрексата.

Другие противоревматические препараты

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

Сульфасалазин

Несмотря на то, что комбинация метотрексата с сульфасалазином может привести к увеличению действия метотрексата и в результате нежелательных эффектов из-за угнетения синтеза фолиевой кислоты за счет сульфасалазина, такой побочный эффект наблюдался только в отдельных случаях в нескольких исследованиях.

Меркаптопурин

Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, может потребоваться коррекция дозы при комбинации метотрексата с меркаптопурином.

Ингибиторы протонной помпы

Сопутствующее применение ингибиторов протонной помпы, таких как омепразол или пантопразол, может вызвать следующие взаимодействия: сопутствующее применение метотрексата и омепразола приводит к задержке почечного вывода метотрексата. При комбинировании с пантопразолом в одном случае наблюдалась задержка выведения 7-гидроксиметротрексата, сопровождавшаяся миальгией и тремором.

Напитки, содержащие кофеин или теофиллин

Необходимо избегать увеличенного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки с кофеином, черный чай) во время терапии метотрексатом.

действующее вещество: 1 мл раствора содержит метотрексата 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Учитывая, что метотрексат может привести к головокружениям, расстройствам зрения, парезу и гемипарезу, следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Экспериментально доказано тератогенное действие метотрексата, поэтому его не следует применять в период беременности.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 месяцев после лечения следует применять надежные методы контрацепции.

До начала лечения женщинам репродуктивного возраста следует исключить вероятность беременности, приняв соответствующие меры, например, проведя тест на беременность.

Поскольку метотрексат может быть генотоксическим, всем женщинам, желающим иметь ребенка, если это возможно, до начала терапии следует проконсультироваться в генетическом центре риска воздействия на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала лечения.

Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременеет, необходимо проконсультироваться со специалистами по поводу риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.

Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, представляющих риск для ребенка, поэтому кормление грудью следует прервать до начала и во время лечения.

Таким образом, метотрексат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Препарат применять детям, больным острой лимфобластной лейкемией, нейролейкозом и неходжкинскими лимфомами только в составе комбинированной терапии. Рекомендуется периодически выполнять специфические когнитивные тесты для выявления когнитивных расстройств на ранней стадии. Очень осторожно необходимо применять грудным детям, поскольку у них снижены функции печени и почек.

Трофобластические опухоли (хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острая лимфобластная лейкемия, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, запущенный рак головы и шеи, рак молочной железы, рак молочной железы, рак молочной железы, рак молочной железы.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, неудовлетворительное состояние питания, тяжелые расстройства печени или почек, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, алкогольная зависимость, легочная токсичность, вызванная действием метотрексата. Острые активные или хронические формы инфекций, таких как туберкулез и ВИЧ, язвы слизистой оболочки полости рта и известные острые желудочно-кишечные язвенные заболевания; сопутствующая вакцинация живой вакциной; синдром иммунодефицита.

Дозы и длительность лечения устанавливать индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата. Раствор для инъекций не содержит каких-либо антимикробных консервантов и поэтому не может быть использован из того же флакона для применения следующих доз.

Трофобластические опухоли.  Для пациентов, у которых нет метастазов или трофобластические опухоли с метастазами не представляют риска, ежедневная доза составляет 15-30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы при необходимости повторять 3-5 раз с перерывом в 1 и более недель.

Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто назначать комбинированную терапию, включающую 300 мг/м2 метотрексата, а затем – фолиевую кислоту.

Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионического гонадотропина в сыворотке крови.

Острая лимфобластная лейкемия.  Метотрексат применять в составе комплексной терапии при острой лимфобластной лейкемии в дозировке 15-30 мг/м2 внутримышечно или внутривенно раз в неделю. Острую лимфобластную лейкемию у детей лечить путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регулирующего органа страны.

Нейролейкоз.  Препарат вводить интратекально с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальном введении составляет 1 мг/мл. Можно разводить раствором 0,9% хлорида натрия. Дозировка препарата при интратекальном введении зависит от возраста пациента: в возрасте до 1 года – 6 мг, 1 год – 8 мг, 2 года – 10 мг, от 3 лет – 12 мг.

Для взрослых доза не должна превышать 15 мг. Лечение продолжать до нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, а затем переходить на профилактические дозы, по величине совпадающие с лечебными, а по интервалам – строго индивидуальные.

Остеосаркома.  При лечении остеосаркомы препарат применять в высоких дозах (8-12 г/м2) в комбинации с другими цитостатическими препаратами с последующей терапией с применением фолиевой кислоты (см. Высокие дозы метотрексата).

Лимфомы (в т.ч. лимфома Беркитта).  На I-II стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при применении внутрь. На III стадии метотрексат применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом в 7-10 дней. Доза метотрексата в составе комплексной терапии составляет 0,625-2,5 мг/кг в день. Детям с неходжкинской лимфомой препарат следует применять по схеме лечения острой лимфобластной лейкемии.

Рак головы и шеи.  При монотерапии вводить 40 мг/м2 1 раз в неделю до наступления терапевтического эффекта. Фолиевая кислота при этом не применяется.

Рак молочной железы.  Метотрексат вводится внутривенно в дозе 10-60 мг/м2, при распространенных формах рака, как правило, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применяют для адъювантной терапии после мастэктомии и/или лучевой терапии.

Грибовидный микоз.  Метотрексат назначать внутримышечно в дозировке 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю.

В половине случаев терапия с применением метотрексата приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз . Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексата следует ввести пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкратических реакций у пациентки.

Для взрослых схема дозировки такова: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу повышать постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта приступать к снижению дозы до самой низкой эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов наступает через 2-3 месяца, а улучшение – через 4 недели лечения. Прекращение применения препарата приводит к рецидиву симптомов в период от 2 недель до 6 месяцев.

Ревматоидный артрит.  При применении метотрексата в/в или внутримышечно начальная доза для взрослых пациентов составляет 10 мг в неделю. В случае необходимости эта дозировка метотрексата может постепенно увеличиваться на 2,5 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы 25 мг. При последующем увеличении дозы следует соблюдать один режим интервалов – примерно 6 недель. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкразии у пациентов.

У большинства пациентов улучшение наблюдается через 4-6 недель. Через 6 месяцев достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозировку для поддержания оптимального клинического результата.

После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.

Высокие дозы метотрексата.  По крайней мере, за 24 часа до введения метотрексата необходимо назначить натрия гидрокарбонат перорально: 1 г каждые 4-6 часов. Введение продолжать также в течение

24 ч после введения последней дозы фолиевой кислоты. До начала терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7,5, клиренс креатинина должен превышать 60 мл/мин и содержание креатинина в сыворотке крови должно быть менее 120 μмоль/л. Диурез не должен превышать 2000 мл/м2/сут.

Дозировка метотрексата варьируется от 200 мг/м2 до 12000 мг/м2. Такая дозировка может быть назначена внутривенно в концентрации от 2,5 до 25 мг/мл, в 0,9% растворе натрия хлорида от 100 мл до 1 л соответственно. Продолжительность инфузии – от 30 минут до 6 часов соответственно. В течение

24 ч после проведения такой терапии следует начать терапию с применением фолиевой кислоты для защиты нормальных клеток от токсического воздействия метотрексата.

Дозировка фолиевой кислоты зависит от дозировки метотрексата. Стандартная терапия включает 15 мг фолиевой кислоты внутривенно каждые 3 часа в течение первых 24 часов, а затем - 15 мг фолиевой кислоты перорально каждые 6 часов в течение следующих 24 часов. Если концентрация метотрексата в плазме крови менее 107 моль/л, терапию фолиевой кислотой можно прекращать. При высоком содержании креатинина в сыворотке крови или при низком клиренсе креатинина следует увеличить дозировку фолиевой кислоты. Альтернативная схема восстановительной терапии включает назначение фолиевой кислоты в дозировке 5% от общей дозы метотрексата, назначенной пациенту (максимальная доза фолиевой кислоты составляет 500 мг) в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 2 часов, терапия фолиевой кислотой должна начаться через 24 ч после начала введения метотрексата. После этого назначать 15 мг фолиевой кислоты перорально.

6 часов в течение 3 дней.

Изменение дозировки.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозировка метотрексата при стандартной терапии с дозировкой 40 мг/м2, нужно изменить в соответствии с нижеследующей схемой в расчете на самый низкий показатель.

Если количество лейкоцитов составляет 2500-3500 на мм3 и/или тромбоцитов составляет 75000-125000 на 1 мм3, следует прекратить лечение в неделю. Если показатели крови нормализуются, лечение можно продолжить. Если показатели крови не нормализуются, следует снизить дозировку препарата.

Метотрексат не следует назначать пациентам, у которых клиренс креатинина – менее 60 мл/мин. В случае токсического воздействия на печень лечение следует прекратить.

Особенности применения

Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, имеющих опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Пациент следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не каждый день. Также прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением функций костного мозга.

При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом должно быть приостановлено, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу жизни пациента.

Во время терапии метотрексатом необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов нужно подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах предосторожности.

Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В ходе УФ-облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза.

При лечении псориаза применение метотрексата необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения неэффективны, но только когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога.

Рекомендуемый медицинский надзор и меры безопасности

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва следует проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки крови и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

В период лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводить следующие исследования:

1.  Обследование полости рта и горла  для выявления изменений слизистых оболочек.

2.  Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов . Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно приводить к угнетению системы кроветворения. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномид) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

3.  Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать при любых отклонениях результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение 2-х недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, учитывая современные научные рекомендации. При такой оценке необходимо дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойко повышенным уровнем активности печеночных ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, пациентов с избыточным весом, а также ранее принимавших гепатотоксические препараты или контактировавших с гепатотоксическими химическими веществами). Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз сверх верхней границы нормы) у 13-20% пациентов. При устойчивом повышении активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также следует избегать или значительно ограничить потребление алкоголя.

4.  Функциональные почечные пробы и исследования мочи . Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывают неблагоприятное действие на почки (в том числе нестероидные противовоспалительные препараты) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата.

5.  Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции лёгких и при необходимости назначать исследование функции лёгких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В этих случаях метотрексат следует отменить и тщательно обследовать больного. Хотя клиническая картина может варьировать, у пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, обычно наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные болезни.

Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за 1 неделю до хирургических вмешательств и продолжать терапию через 1 или 2 недели после операции.

При повышении температуры тела (> 38 ° C) элиминация метотрексата значительно замедляется.

Метотрексат может повышать риск развития новообразований (преимущественно лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат следует отменить. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, следует назначать терапию цитотоксическими препаратами.

До начала лечения метотрексатом следует исключить беременность. Метотрексат оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может вызвать аборт. В период лечения метотрексатом нарушается сперматогенез и овогенез, что может привести к нарушению фертильности. Эти эффекты обратимы после прекращения терапии препаратом. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Врач должен информировать пациентов репродуктивного возраста и их партнеров о возможном неблагоприятном влиянии метотрексата на плод.

При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за больным для выявления первых признаков токсичных реакций.

Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует следить за рН мочи: в день введения и в последующие 2-3 суток реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается внутривенным капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4,2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия накануне, в день лечения и в последующие 2-3 суток.

Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах следует сочетать с усиленной гидратацией до 2 л жидкости в сутки.

Введение метотрексата дозой 2 г/м2 и выше осуществляют под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 ч после введения в 2 раза по сравнению с начальным уровнем. Повышение уровня креатинина на 50% от содержания и/или повышения уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Для выявления токсического действия в процессе лечения метотрексатом необходимо проводить анализ крови

1 раз в неделю для определения количества лейкоцитов и тромбоцитов и биохимических характеристик функций почек и печени.

Врачебное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе.

Наиболее значимые побочные реакции представляют собой угнетение кровообращения и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Со стороны пищеварительного тракта:  стоматит, расстройства пищеварения, тошнота, потеря аппетита, язвы в полости рта, диарея, фарингит, энтерит, рвота, язвы в желудочно-кишечном тракте, мальабсорбция, возможна рвота кровью, гематорея, токсический мега.

Со стороны кожи и подкожных тканей:  экзантема, эритема, зуд, светочувствительность, алопеция, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница, повышенная пигментация кожи, акне, мультиформная эритема, , токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), некроз кожи, эксфолиативный дерматит, увеличение пигментационных ногтей, острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии.

Местные реакции:  аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, оппортунистические инфекции, цитомегаловирусная инфекция, лихорадка, конъюнктивит, инфекция, сепсис, криптококкоз, нокардиоз, гистоплазмоз, нарушение заживления мелких ранений, гипогамиа в месте введения после внутримышечной или подкожной инъекции.

Метаболические нарушения:  развитие сахарного диабета.

Со стороны нервной системы:  головная боль, утомляемость, сонливость, головокружение, дезориентация, депрессия, боль, ослабление мышц или онемение конечностей, изменение ощущения вкуса (привкус металла), судороги, псевдоменингит, паралич.

Со стороны органов зрения:  нарушение зрения, ретинопатия.

Со стороны гепатобилиарной системы:  повышение трансаминаз (АЛТ, щелочной фосфатазы), цирроз печени, атрофия печени, фиброз и жировое перерождение печени, уменьшение уровня альбуминов сыворотки крови, острый гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:  перикардит, перикардиальная тампонада, артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную эмболию).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:  интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией. Симптомы, указывающие на возможное серьезное повреждение легких (интерстициальная пневмония): сухой кашель без отхаркивания, одышка и лихорадка, фиброз легких, пневмония, вызванная  Pneumocystis carinii , одышка, бронхиальная астма, плевральный выпот.

Со стороны кровообращения и лимфатической системы:  лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, агранулоцитоз, тяжелая форма угнетения функции костного мозга.

Со стороны мочевыводящей системы:  воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания, почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:  воспаление и образование язв влагалища, потеря либидо, импотенция, олигоспермия, нарушение сперматогенеза, бесплодие, нарушение менструального цикла, выделение из влагалища, гинекомастия, аменорея, самопроизвольный аборт, внутриутробная гибель.

Со стороны мышечно-скелетной системы и мягких тканей:  артралгия, миалгия, остеопороз.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы):  сообщалось об отдельных случаях развития лимфомы, которые регрессировали в большинстве случаев при прекращении лечения метотрексатом. Позже не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту лимфом.

Развитие и степень выраженности побочных эффектов зависят от дозы и частоты введения метотрексата. Однако, поскольку тяжелые побочные эффекты могут развиваться даже при применении низких доз, по состоянию пациентов, принимающих препарат, требуется регулярный медицинский контроль.

При внутримышечном введении метотрексата обычно могут наблюдаться побочные эффекты (ощущение жжения, образование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани) в месте инъекции. Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, исчезавшие в процессе лечения.

Симптомы передозировки проявляются в усилении одного или более побочных явлений. С продолжением лечения токсические эффекты становятся более выраженными. В случае передозировки следует как можно скорее ввести фолиевую кислоту, по крайней мере 15 мг каждые 3 часа, внутривенно. Дозировка фолиевой кислоты и периодичность введения зависят от количества введенного метотрексата и концентрации метотрексата в плазме крови. Интратекальная передозировка лечится немедленной люмбальной пункцией с последующей вертикулолюмбарной перфузией и систематической терапией с применением фолиевой кислоты. При необходимости можно провести общие поддерживающие мероприятия и провести переливание крови.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Метотрексат несовместим с сильными оксидантами и кислотами. При смешивании с хлорпромазином гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамидом гидрохлоридом, раствором гепарина, преднизолоном натрия фосфатом и прометазином гидрохлоридом возможно образование осадка или помутнение раствора.

Визтрексат - противоопухолевое лекарство, антагонист фолиевой кислоты. Применяется для лечения онкологических заболеваний.