Винорельбин 5 мл 50 мг концентрат

По 1 мл (10 мг) или 5 мл (50 мг) во флаконе; по 1 флакону в коробке

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Винорельбин является антинеопластическим лекарственным средством из семейства алкалоидов барвинка, однако, в отличие от других алкалоидов барвинка, катарантиновая составляющая молекулы винорельбина структурно модифицирована. На молекулярном уровне винорельбин влияет на динамическое равновесие тубулина в микротрубочковом аппарате клетки. Винорельбин ингибирует полимеризацию тубулина и связывается преимущественно с митотическими микротрубочками, влияние на аксональные микротрубочки наблюдается только при высоких концентрациях препарата. Индукция спирализации тубулина под действием винорельбина выражена слабее, чем при применении винкристина.

Препарат блокирует митоз на стадиях G2-M, приводя к гибели клеток во время интерфазы или при дальнейшем митозе.

Распределение . Равновесный объем распределения винорельбина велик и в среднем составляет 21,2 л/кг (диапазон 7,5–39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении в тканях организма. Связывание с белками плазмы крови низкое (13,5%). Однако винорельбин хорошо связывается с клеточными элементами крови, особенно тромбоцитами (78%). В значительной степени поглощается легкими, где по данным хирургических биопсии достигает концентраций до 300 раз выше, чем в сыворотке крови. Винорельбин не выявляется в тканях центральной нервной системы. Фармакокинетика введенного внутривенно винорельбина до дозы 45 мг/м ² оказалась линейной.

Биотрансформация . Все метаболиты винорельбина образуются с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, кроме 4-О-деацетилвинорельбина, который формируется с участием карбоксилестераз. 4-О-деацетилвинорельбин является единственным активным метаболитом и главным метаболитом, проявляющимся в крови. Сульфатные и глюкуронидные конъюгаты не обнаружены. Вывод . Средний период полувыведения в терминальной фазе составляет около 40 часов. Клиренс винорельбина высок, он приближается к скорости печеночного кровотока и составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (диапазон 0,32-1,26 л/час/кг). Менее 20% внутривенной дозы выводится почками, преимущественно в неизмененном виде. Большая часть препарата выводится с желчью в виде неизмененного винорельбина и его метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек и печени.

Фармакокинетика винорельбина у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась, однако снижение доз в таких случаях не требуется, учитывая низкую почечную экскрецию винорельбина.

Результаты исследования фармакокинетики винорельбина у пациенток с раком молочной железы с метастазами в печень показали, что изменение среднего клиренса винорельбина наблюдалось только при поражении более 75% печени.

Во время фармакокинетического исследования с подбором доз в рамках I фазы у 6 онкологических пациентов с умеренными нарушениями функции печени (уровнем билирубина не более чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ВМН) и уровнями трансаминаз не более чем в 5 раз выше) ВМН), получавших винорельбин в дозах до 25 мг/м ² поверхности тела, а также у 8 онкологических пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (уровнем билирубина свыше 2 раз выше ВМН и уровнями трансаминаз свыше 5 раз выше ВМН), которые получали винорельбин в дозах до 20 мг/м ²поверхности тела, средний общий клиренс винорельбина был сравним с клиренсом у пациентов с нормальной функцией печени. То есть фармакокинетика винорельбина не изменяется у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Однако в качестве меры предосторожности рекомендуется уменьшать дозу до 20 мг/м ² поверхности тела и систематически контролировать гематологические показатели у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пожилые пациенты

Исследование на пожилых (старше 70 лет) больных немелкоклеточным раком легких показало, что фармакокинетика винорельбина у пациентов старшего возраста не меняется. Однако поскольку пожилые пациенты ослаблены, при увеличении доз винорельбина необходима осторожность.

Фармакокинетические/фармакодинамические зависимости

Была продемонстрирована сильная зависимость между системной экспозицией винорельбина и снижением количества лейкоцитов или полиморфноядерных клеток. 

Антинеопластические средства. Алкалоиды барвинка и их аналоги.

Код ATX L01C A04.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

При онкологических заболеваниях возрастает риск развития тромбозов, пациентам часто назначают антикоагулянты. Учитывая высокую внутрисубъектную вариабельность коагуляционного статуса у онкобольных, а также потенциально возможное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевыми препаратами необходимо чаще контролировать МЧС (международное нормализованное соотношение).

Противопоказаны комбинации.

Вакцина против желтой лихорадки: риск развития летальной генерализованной инфекции.

Нежелательные композиции.

Живые аттенуированные вакцины: риск развития генерализованной инфекции с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммунодефицитом вследствие имеющегося заболевания. Рекомендуется применять инактивированные вакцины, если они существуют (например, против полиомиелита).

Фенитоин: риск усиления судорог, поскольку противоопухолевые препараты снижают абсорбцию фенитоина в пищеварительном тракте, а также риск усиления токсических эффектов или снижения эффективности цитотоксических препаратов вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином.

Комбинации, требующие внимания.

Циклоспорин и такролимус: возможна чрезмерная иммуносупрессия с риском развития лимфопролиферации.

Взаимодействия, характерные для алкалоидов барвинка.

Нежелательные композиции.

Итраконазол: усиление нейротоксичности алкалоидов барвинка в результате снижения их печеночного метаболизма.

Комбинации, требующие особых мер предосторожности.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: возможно усиление токсичности антимитотических препаратов вследствие снижения печеночного метаболизма, вызванного ингибиторами протеазы. В таких случаях необходим регулярный клинический контроль состояния больного и при необходимости коррекция доз антимитотических препаратов.

Комбинации, требующие внимания.

Митомицин С: риск усиления легочной токсичности митомицина С и алкалоидов барвинка. При одновременном применении данной комбинации существует риск возникновения бронхоспазмов и диспноэ, в редких случаях – интерстициального пневмонита.

Поскольку алкалоиды барвинка являются субстратами Р-гликопротеина, необходима осторожность при сопутствующем применении сильных ингибиторов или индукторов этого транспортного белка.

Взаимодействия, характерные для винорельбина.

При комбинированном применении винорельбина и других препаратов с миелосупрессивным действием может усиливаться угнетение функции костного мозга.

Поскольку изофермент CYP3A4 играет главную роль в метаболизме винорельбина, при сопутствующем применении сильных ингибиторов этого изофермента (таких как кетоконазол, итраконазол) концентрация винорельбина в крови может повышаться, а при сопутствующем применении сильных индукторов CYP3A

При полихимиотерапии винорельбином и цисплатином не наблюдается взаимного фармакокинетического взаимодействия в течение нескольких курсов лечения. Однако частота развития гранулоцитопении при такой комбинированной терапии выше, чем при монотерапии винорельбином.

В клинических исследованиях I фазы с внутривенным введением винорельбина в сочетании с лапатинибом было продемонстрировано увеличение случаев возникновения нейтропении 3-4 степени. В рамках этого исследования рекомендованная доза винорельбина для внутривенного введения по трехнедельному плану 1-х и 8-х суток составляла 22,5 мг/м ² в сочетании с ежедневной дозой в 1000 мг лапатиниба. Эту комбинацию следует назначать с осторожностью.

Несовместимость

действующее вещество: винорельбин;

1 мл концентрата содержит винорельбина 10 мг (в виде винорельбина тартрата 13,85 мг);

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Исследования по влиянию винорельбина на способность управлять автотранспортными средствами или механизмами не проводились, но ввиду фармакодинамического профиль винорельбина не ожидается подобного воздействия. Однако необходимо осторожничать при лечении винорельбином из-за возможного возникновения некоторых нежелательных эффектов, снижающих внимание и способность к реагированию (например, тошнота, повышение температуры или боль).

Беременность. Данных по применению винорельбина беременным женщинам недостаточно. В репродуктивных исследованиях у животных винорельбин был эмбрио- и фетолетальным и тератогенным. Винорельбин противопоказан в период беременности.

По жизненным показаниям винорельбин можно применять беременным только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Врач должен предупредить беременную о возможных негативных последствиях лечения и получить ее письменное согласие на введение винорельбина. Следует тщательно следить за развитием плода в период лечения беременной.

При применении винорельбина фертильные женщины должны использовать эффективные методы контрацепции и сообщать врачу о наступлении беременности. Если беременность наступила во время лечения, пациентку следует проинформировать о риске для нерожденного ребенка и установить за ним тщательное наблюдение. Следует также рассмотреть вероятность генетической консультации.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли винорельбин в грудное молоко. Выделение винорельбина в молоко в исследованиях у животных не изучалось. Перед началом лечения винорельбином кормление грудью следует прекратить.

фертильность. Винорельбин может иметь генотоксические эффекты. Поэтому мужчинам, которых лечат винорельбином, советуют не становиться родителями во время и в течение периода до 6 месяцев (минимум 3 месяца) после прекращения лечения. Женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными методами контрацепции во время лечения до 3 месяцев после лечения. Из-за вероятности необратимого бесплодия из-за применения винорельбина следует проконсультироваться со специалистом по консервации спермы.

Не допускается интратекальное введение препарата.

• Повышенная чувствительность к винорельбину или другим алкалоидам барвинка, или к любому из вспомогательных веществ.
• Количество нейтрофилов <1500/мм ³ (1,5×10 ⁹ /л) или тяжелые текущие или недавно перенесенные инфекционные заболевания (за последние 2 недели).
• Количество тромбоцитов меньше 100000/мм ³ (100×10 ⁹ /л).
• Применение в сочетании с вакциной от желтой лихорадки.
• Применение фертильных женщин, не использующих эффективные методы контрацепции.
• Период кормления грудью.

Строго внутривенное применение после надлежащего разведения.

Интратекальное применение винорельбина не допускается (может быть летальным).

Винорельбин следует применять под наблюдением врача, имеющего значительный опыт лечения цитостатиками.

Перед введением раствора винорельбина необходимо убедиться, что игла находится в вене.

При монотерапии обычная доза для внутривенного введения составляет 25–30 мг/м ² поверхности тела 1 раз в неделю.

При комбинированной терапии дозировка и частота введения зависят от схемы лечения.

Инструкции по применению и манипуляциям.

Применение.

• Винорельбин можно применять в виде медленной болюсной инъекции (в течение 5–10 минут) после разведения в 20–50 мл 0,9% раствора хлорида натрия или раствора глюкозы 50 мг/мл (5%).
• После применения препарата следует проводить инфузию по крайней мере 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида (для промывания вены).

Немелкоклеточный рак легких: при монотерапии обычная доза составляет 25–30 мг/м ² поверхности тела 1 раз в неделю. В сочетании с другими противоопухолевыми средствами схема введения зависит от протокола лечения. Обычно препарат следует вводить в той же дозе (25–30 мг/м ² ), но через меньшие промежутки времени, например, 1-й и 5-й дни или 1-й и 8-й дни с курса каждую 3 неделю согласно схеме.

Метастатический рак молочной железы : обычная доза составляет 25–30 мг/м ² 1 раз в неделю.

Максимально допустимая доза для одного введения составляет 35,4 мг/м ² площади поверхности тела. Максимально допустимая общая доза для одного введения – 60 мг.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (возраст более 70 лет).

Клинические исследования не выявили какой-либо разницы у пациентов пожилого возраста относительно скорости ответной реакции на лечение, хотя нельзя исключить более выраженную чувствительность у некоторых из этих пациентов. Фармакокинетика винорельбина с возрастом не изменяется.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика винорельбина не изменяется у пациентов с умеренной или серьезной печеночной недостаточностью. Однако у пациентов с серьезной печеночной недостаточностью в качестве предосторожности рекомендуется сниженная доза до 20 мг/м ² и внимательный мониторинг гематологических параметров.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Учитывая незначительную почечную экскрецию винодельбина, нет фармакокинетических оснований для снижения доз винорельбина для пациентов с нарушениями функции почек.

Инструкции по персоналу.

Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься квалифицированный персонал в специально отведенной зоне, где запрещается курить, есть и пить.

При работе с винорельбином необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими препаратами и обязательно пользоваться халатами с длинными рукавами, защитными масками, шапочками, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, листами для защиты рабочих поверхностей и контейнерами или мешками для токсичных отходов.

Беременных медицинских работников следует предупреждать, что препарат является цитотоксическим и что они должны избегать работы с ним.

Перед введением раствора для инфузий следует проверить визуально. Разрешается вводить только прозрачные бесцветные или светло-желтого цвета растворы без механических включений.

Шприцы и инфузионные системы следует тщательно соединять во избежание утечек (рекомендуется применение систем Luer-Lock). Экскреты и рвотные массы следует осторожно ликвидировать.

Брызги и утечки жидкости следует вытирать.

Следует тщательнейшим образом избегать контакта с глазами. После каждого случая попадание в глаза их следует немедленно промыть физраствором (9 мг/мл, 0,9%).

После приготовления раствора следует тщательно очистить все поверхности возможного контакта, а руки и лицо следует вымыть.

Была продемонстрирована совместимость препарата со стеклянными флаконами, инфузионными мешками из поливинилхлорида или винилацетата, а также инфузионными системами с ПВХ трубками.

Винорельбин можно вводить медленно в форме внутривенной болюсной инъекции (в течение 5–10 минут) после разбавления в 20–50 мл физраствора (0,9%) или 50 мг/мл (5%) раствора глюкозы. После введения препарата всегда следует промывать вену с применением по меньшей мере 250 мл физраствора.

Поскольку Винорельбин необходимо применять исключительно внутривенно, перед введением препарата следует убедиться, что игла находится в вене. При попадании препарата в окружающую ткань возможно значительное раздражение. Если это произошло, следует немедленно прекратить введение, промыть вену 0,9% раствором хлорида натрия и выполнить аспирацию препарата. Остаток раствора для инфузии вводят в другую вену. Умеренно горячие компрессы способствуют диффузии попавшего вне вена препарата и, вероятно, снижают риск развития целлюлита. В случае экстравазации немедленное введение кортикостероидов позволяет снизить риск развития флебита.

Необходимо с осторожностью убирать экскреты и рвоту у пациентов.

С любыми разбитыми контейнерами следует обращаться как с опасными отходами и принимать соответствующие меры предосторожности.

Токсичные отходы следует уничтожать согласно требованиям путем сожжения в специально маркированных жестких контейнерах.

Особые меры безопасности

Ниже приведены нежелательные реакции, о которых сообщалось чаще, чем об отдельных случаях, по системам органов и частоте. Категории частоты определены согласно MedDRA: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), редкие (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), единичные (от ≥ 1 /10 000 до < 1/1 000), редкие (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить частоту из имеющихся данных).

Также дополнительные побочные реакции, полученные в процессе постмаркетингового применения, указаны в категории "неизвестно" согласно MedDRA.

Указанные ниже нежелательные реакции также описаны по классификации ВОЗ, учитывая критерий токсичности (G).

Чаще сообщалось о таких нежелательных реакциях на препарат, как угнетение костного мозга с нейтропенией, анемия, неврологические расстройства, желудочно-кишечная токсичность с тошнотой, рвотой, стоматитом и запором, временные повышения показателей печеночной функции, алопеция и местный флебит.

Инфекции и инвазии. Часто: инфекция бактериальная, вирусная или грибковая с различной локализацией (дыхательные пути, мочевыводящие пути, пищеварительный тракт), слабо выраженная или умеренная, обычно обратимая при надлежащем лечении. Нечасто: серьезный сепсис с недостаточностью других внутренних органов, септицемия. Редкие: осложненная и иногда летальная септицемия. Неизвестно: нейтропенический сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: угнетение костного мозга, как следствие – преимущественно нейтропения (G3: 24.3%; G4: 27.8%), обратима в течение 5–7 дней и не кумулятивная со временем анемия (G3-4: 7.4%). Часто: может возникать тромбоцитопения (G3-4: 2.5%), она редко бывает серьезной. Неизвестно: фебрильная нейтропения, панцитопения, лейкопения (G(1-4)).

Со стороны иммунной системы. Неизвестно: системные аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

Эндокринные расстройства. Неизвестно: недостаточная секреция антидиуретического гормона (НСАДГ).

Метаболические нарушения . Единичные: серьезная гипонатриемия. Неизвестно: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: неврологические расстройства, включая потерю глубокого сухожильного рефлекса; после продолжительной химиотерапии сообщалось о слабости нижних конечностей. Нечасто: серьезные парестезии с сенсорными и моторными симптомами. Неизвестно: головная боль, головокружение. Эти реакции являются в целом обратимыми.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, покраснение кожи, ощущение холода на периферийных участках тела, приливы и холод в конечностях. Единичные: ишемическое заболевание сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, иногда с летальным исходом), транзиторные изменения ЭКГ, серьезная артериальная гипотензия, коллапс. Редкие: тахикардия, пальпитация и нарушения сердечного ритма. Неизвестно: сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: одышка и бронхоспазм, как и в случае с другими алкалоидами барвинка. Эти реакции могут возникать как через несколько минут после введения препарата, так и через несколько часов. Единичные: интерстициальная пневмопатия, в частности у пациентов, леченных винорельбином в комбинации с митомицином.

Со стороны пищеварительного тракта. Очень часто: стоматит (G1-4: 15% при применении винорельбина как единственного средства); тошнота и рвота (G 1-2: 30,4% и G 3-4: 2,2%), эзофагит, парез кишечника. Антиэметическая терапия может снизить их частоту; основным симптомом является запор (G 3-4: 2,7%), редко прогрессирующий до паралитической кишечной непроходимости при применении винорельбина в качестве монотерапии и (G3-4: 4,1%) при комбинации винорельбина и других химиотерапевтических средств. Часто: может возникать диарея, от слабой до умеренной. Одиночные: паралитическая кишечная непроходимость, лечение можно возобновить после возобновления нормальной мотыльности кишечника, сообщалось о панкреатите. Неизвестно: боли в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: отклонения от нормы результатов печеночных тестов (G 1-2) (транзиторное повышение уровней общего билирубина, щелочной фосфатазы, АЛТ (23%), АСТ (27,6%) без клинических симптомов).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень часты: алопеция обычно слабо выражена (G3-4: 4,1% при применении винорельбина в качестве монотерапии). Одиночные: генерализованные изменения кожи, кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница, эритема ладоней и подошв).

Со стороны костно-мышечной системы. Частые: артралгия, включая боли в челюстях и миалгии.

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: повышение уровня креатинина.

Общие нарушения и местные реакции. Очень частые: реакции в месте введения, включая эритему, жгучую боль, обесцвечивание вены и локальный флебит (G 3-4: 3,7% при применении винорельбина в качестве монотерапии). Частые: пациенты, получавшие терапию с применением винорельбина, жаловались на астению, повышенную утомляемость, лихорадку, боль в разных местах, в частности в груди, боль в месте опухоли, лихорадку. Одиночные: наблюдался локальный некроз, целлюлит. Правильное расположение внутривенной иглы или катетера и болюсная инъекция с последующей достаточной промывкой вены могут ограничить эти эффекты.

Симптомы: передозировка препарата может вызвать гипоплазию костного мозга, которая иногда сопровождается развитием инфекций, лихорадки и паралитической непроходимости кишечника.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия, а также переливание гранулоцитарной массы, введение препаратов, стимулирующих гранулоцитопоэз, и антибиотикотерапия широкого спектра действия по решению врача.

Специфический антидот неизвестен.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре 2-8°С.

Несовместимость

Разводить винорельбин можно только стерильными растворами, указанными в разделе «Способ применения и дозы».

Не допускается разведение препарата щелочными растворами, поскольку в щелочной среде может образовываться осадок.

Винорельбин не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе или шприце.

Винорельбин 5 мл 50 мг концентрат - пpeпapaт pacтитeльнoгo пpoиcxoждeния. Cpeдcтвo пpимeняeтcя пpи лeчeнии paкoвыx oпуxoлeй. Bинopeлбин являeтcя ocнoвным дeйcтвующим вeщecтвoм пpeпapaтa. Koмпoнeнт блoкиpуeт митoз пoвpeждeнныx клeтoк нa cтaдии мeтaфaзы, пpивoдя к иx гибeли в пepиoд интepфaзы.